Toxoplazmózis - Okok és patogenezis

A toxoplazmózis okai

A toxoplazmózis okozója a Toxoplasma gondii (alkirályság Protozoa, Apicomplecxa típus, Coccidia rend, Eimeriina alrend, Eimeriidae család).

Az emberi és állati szervezetben a T. gondii több fejlődési szakaszon megy keresztül: trofozoita (endozoita, tachyzoita), ciszták (cisztozoita, bradyzoita) és oociszták. A trofozoiták 4-7x2-4 µm méretűek és félhold alakúak. A cisztákat sűrű hártya borítja, méretük akár 100 µm is lehet. Az oociszták ovális alakúak, 10-12 µm átmérőjűek.

A genotípus-adatok szerint a toxoplazma törzsek három csoportját különböztetik meg. Az első csoport képviselői állatokban veleszületett toxoplazmózist okoznak. A második és harmadik toxoplazma csoport törzsei emberekben is kimutathatók, az utolsó csoport képviselői pedig gyakrabban fordulnak elő HIV-fertőzött betegekben. Meghatározták a toxoplazma fejlődésének különböző szakaszaiban található antigénszerkezetet, és megállapították, hogy a trofozoiták és a ciszták mindegyikükhöz közös és specifikus antigénekkel is rendelkeznek.

A T. gondii egy obligát intracelluláris parazita, amely behatol a bél hámsejtjeibe, és endodyogenezis útján szaporodik bennük. Ezután a trofozoiták (tachyzoiták) a vér- és nyirokkeringéssel más szervekbe és szövetekbe (nyirokcsomók, máj, tüdő stb.) jutnak be, ahol aktívan behatolnak a sejtekbe. Az érintett sejtekben egy generációs endozoiták csoportjai jelennek meg, amelyeket parazitofor vakuólum membránja vesz körül (az úgynevezett pszeudociszták). A gazdaszervezet immunválaszának eredményeként a paraziták eltűnnek a vérből, és a fertőzött célsejtekben sűrű membránnal borított ciszták képződnek. A betegség krónikus eseteiben a T. gondii intracelluláris ciszták formájában korlátlanul életképes marad. A ciszták főként az agyban, a szív- és vázizmokban, a méhben és a szemben találhatók.

A T. gondii fő gazdaszervezetei a Felidae család (macskák) képviselői, és egyidejűleg köztes gazdaszervezetek is lehetnek, mivel testükben a toxoplazmák képesek a bélből a különböző szervek sejtjeibe jutni. Merozoiták segítségével a parazita a bél hámsejtjeiben szaporodik; ennek eredményeként merozoiták képződnek. Némelyikükből hím és női ivarsejtek - gamontok - fejlődnek. Az enterocitákból való kilépés után a hím gamontok ismételten osztódnak, mikrogamétákat („spermiumok”) képezve; a nőstény gamontokból makrogaméták („peték”) alakulnak ki. A megtermékenyítés után éretlen oociszta alakul ki, amely a széklettel ürül a környezetbe. Kedvező körülmények között az oociszták (sporogóniumok) érése 2 naptól 3 hétig tart. Az érett ciszták ellenállnak a káros környezeti tényezőknek, és akár egy évig vagy tovább is életképesek maradhatnak.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

A toxoplazmózis patogenezise

A bejuttatás helyéről (leggyakrabban az emésztőrendszer üreges szervei) a toxoplazma a nyirokkeringéssel együtt a regionális nyirokcsomókba jut, ahol szaporodnak és nyirokcsomó-gyulladás kialakulását okozzák. Ezután a paraziták nagy mennyiségben bejutnak a véráramba, és az egész testben elszaporodnak, aminek következtében elváltozások keletkeznek az idegrendszerben, a májban, a lépben, a nyirokcsomókban, a vázizmokban, a szívizomban és a szemben. A trofozoiták szaporodása miatt a fertőzött sejtek elpusztulnak. A nekrózis és a toxoplazma felhalmozódásának gócai körül specifikus granulómák képződnek. A szervezet normális immunválasza esetén a trofozoiták eltűnnek a szövetekből, és megkezdődik a cisztaképződés folyamata (a körülöttük lévő gyulladásos reakció gyenge). A toxoplazmózis az akut fázisból krónikus, sőt még gyakrabban krónikus hordozásba megy át, a ciszták a szervek szöveteiben maradnak meg. A szervezet számára kedvezőtlen körülmények között (akut betegségek és immunszuppresszív hatású stresszes helyzetek) a cisztamembránok elpusztulnak; a felszabaduló paraziták, szaporodva, az ép sejteket érintik és a véráramba jutnak, ami klinikailag a krónikus toxoplazmózis súlyosbodásában nyilvánul meg. Gyulladásos infiltrátumok és nekrózis található a vázizmokban, a szívizomban, a tüdőben és más szervekben. Az agyban gyulladásos gócok jelennek meg, később nekrózissal, ami néha megkövesedésekhez vezet. Produktív nekrotikus gyulladás fordul elő a retinában és a choroideában. A toxoplazmózis rosszindulatú lefolyást vesz fel az AIDS részletes képének hátterében, míg a betegség generalizált formája alakul ki, egyes esetekben a betegek halálát okozva.

A toxoplazma antigénekre válaszul specifikus antitestek termelődnek, és a DTH-hoz hasonló immunreakció alakul ki.

Veleszületett toxoplazmózis esetén a parazitémia következtében a kórokozó bejut a méhlepénybe, elsődleges gócot képez, és onnan a vérárammal a magzatba kerül. A magzat a terhes nő klinikai tüneteinek jelenlététől függetlenül megfertőződik, de a kimenetel attól függ, hogy a terhesség melyik szakaszában történt a fertőzés. Az embriogenezis korai szakaszában bekövetkező fertőzés spontán vetéléssel, halvaszületéssel végződik, súlyos, gyakran az élettel összeegyeztethetetlen fejlődési rendellenességeket okoz (anencefália, anophtalmia stb.), vagy generalizált toxoplazmózis kialakulásához vezet. A terhesség harmadik trimeszterében történő fertőzés esetén a lefolyás tünetmentes formái dominálnak, amelyek késői klinikai tünetei hónapokkal, évekkel később jelentkeznek.

A toxoplazma életciklusa

A toxoplazmózis kórokozója egy obligát intracelluláris parazita; a toxoplazma intranukleáris parazitizmusának lehetősége bizonyított. A kórokozót 1908-ban egymástól függetlenül fedezték fel a franciák, Nicoll és Manso Tunéziában gondi rágcsálókban, valamint az olasz Splendore Brazíliában nyulakban. A toxoplazma genetikus megnevezése a parazita ivartalan stádiumának félhold alakját tükrözi ("taxon" - ív, "plazma" - forma), a fajmegnevezés pedig a rágcsálók nevét (gondi).

Általános biológiai szempontból a T. gondii-t olyan tulajdonságok jellemzik, amelyek lehetővé teszik, hogy nagyon mélyrehatóan alkalmazkodó parazitának tekintsük. Minden kontinensen és minden földrajzi szélességi körön megtalálható, több száz emlős- és madárfajban képes parazitálni és szaporodni, és képes a gazdaszervezet számos szövetét és sejtjét megtámadni.

1965-ben Hutchison elsőként bizonyította kísérletileg, hogy a macskák részt vesznek a T. gondii terjesztésében. 1970-ben angol, dán és amerikai tudósok szinte egyszerre és egymástól függetlenül fedeztek fel toxoplazmózissal fertőzött macskák székletében oocisztákat, amelyek nagyon hasonlóak voltak a kokcidiákéhoz. Ez bebizonyította, hogy a toxoplazma a kokcidiákhoz tartozik, és hamarosan teljesen megfejtették a parazita életciklusát, amely két fázisból állt: bél- és extraintesztinális, vagyis nem szöveti.

A Toxoplasma életciklusának bélfázisa a végleges gazda, azaz a házimacska és más macskafélék (vadmacska, hiúz, bengáli tigris, ocelot, hópárduc, jaguarundi, eir) bélnyálkahártyájának sejtjeiben való fejlődést foglalja magában.

A T. gondii teljes fejlődési ciklusa (oocisztától oocisztáig) csak a macskafélék családjába tartozó képviselők testében hajtható végre. A toxoplazma életciklusa 4 fő fejlődési szakaszt foglal magában: schizogónia, endodyogenia (belső sarjadás), gametogónia, sporogónia. Ezek a szakaszok különböző ökológiai környezetekben fordulnak elő: a skizogónia, a gametogónia és a sporogónia kezdete csak a macskafélék családjába tartozó képviselők (a toxoplazma végső gazdái) beleiben fordul elő, a sporogónia a külső környezetben fejeződik be, az endodyogenia pedig a köztes gazda (beleértve az embert is) szöveteinek sejtjeiben és a fő gazda - a macska - sejtjeiben fordul elő.

Mielőtt rátérnénk a toxoplazma életciklusának részletes vizsgálatára, szükséges kitérni a parazita stádiumainak terminológiájára. Tekintettel arra, hogy a toxoplazma fejlődési ciklusát csak 1970-ben fejtették meg, és sok részlet még mindig nem tisztázott, a toxoplazma terminológiájának kérdései tisztázás alatt állnak, és a különböző szerzők saját kifejezéseket kínálnak a parazita ugyanazon stádiumaira.

Így akut invázió esetén a szövet (a toxoplazmózis fejlődésének extraintesztinális fázisa, az ivartalan stádium - endodiogenia) megjelölésére a következő kifejezéseket használjuk: "proliferatív forma", "endodizoita", "endozoita", "trofozoita", "tachyozoita", az invázió krónikus lefolyására jellemző stádiumot pedig a "cisztás forma", "zoita", "cisztozoita" és "bradyzoita" kifejezések jelölik. A toxoplazma életciklusával kapcsolatos ismeretek jelenlegi szintjén a legtöbb hazai tanulmány szerint a legelfogadhatóbb kifejezések a következők: endozoita - a toxoplazma ivartalan szöveti stádiuma, általában gyorsan szaporodik, toxoplazmában vagy sejtvakuólumokban lokalizálódik, az akut fertőzésre jellemző; cisztozoita kialakulása - a cisztán belül lokalizálódó szöveti formák, amelyek a fertőzés krónikus lefolyására jellemzőek.

A Toxoplasma életciklusának szöveti szakaszainak jelölésére használt összes többi kifejezést az „endozoita” és a „cisztozoita” szinonimájának kell tekinteni.

A Toxoplasma fejlődési szakaszainak terminológiája a fő gazdaszervezet bélhámjában hasonló a tipikus kokcidiumokéhoz.

A toxoplazma fejlődésének bélfázisa

A toxoplazma fejlődésének bélfázisa a végső gazdaszervezet testében. A fejlődés bélfázisa a macskafélék - a parazita fő gazdaszervezeteinek - orális fertőzésével kezdődik, mind sporozoitákkal rendelkező oocisztákkal, mind vegetatív formákkal - endozoitákkal és cisztozoitákkal, amelyeket a köztigazdák szöveteivel lenyelnek. A cisztozoiták szöveti cisztákban jutnak be a bélbe, amelyek membránját a proteolitikus enzimek gyorsan elbontják. A membránból felszabaduló endozoiták és cisztozoiták behatolnak a bélnyálkahártya sejtjeibe, és intenzíven szaporodnak ivartalan szaporodással (endodiogenia és skizogónia).

Körülbelül 2 nap elteltével, az ivartalan szaporodás (skizogónia) ismétlődő ciklusainak eredményeként egy speciális típusú schizont alakul ki - merozoiták, amelyek a parazita fejlődésének következő szakaszához - gametogóniához - vezetnek.

Amikor az érett, membránjukból kiszabadult toxoplazma oociszták bejutnak a macska beleibe, a sporozoiták behatolnak a bél csillós hámjának sejtjeibe, és szintén skizogóniával szaporodni kezdenek. Az aszexuális szaporodás eredményeként egy schizontból 4-30 merozoit képződik. Szubmikroszkópos vizsgálatok kimutatták, hogy a schizontot egy pellicula veszi körül, amely belső és külső membránból áll. Egy vagy több mitokondrium, riboszóma, sejtmag, jól fejlett endoplazmatikus retikulum és az elülső végén konoid található. A szubpelliculáris tubulusok hiányoznak.

A kokcidiákkal ellentétben a Toxoplasma schizogónia során a merozoiták a sejtmag közelében képződnek, nem pedig a schizont perifériáján. A macskák belében a Toxoplasma több egymást követő schizogónián megy keresztül, amely után a merozoiták a parazita fejlődésének ivaros szakaszához (gametogónia) vezetnek. A gametociták (éretlen ivarsejtek) a fertőzés után körülbelül 3-15 nappal találhatók meg a vékonybélben, de leggyakrabban a macska vékonybélében. A gametogónia a mikrogametociták képződésével kezdődik, amely a vékonybél alsó részén és a fő gazda vastagbelében fordul elő. A mikrogametociták fejlődését a petesejt egymást követő osztódása kíséri. A makrogametocita perifériája mentén 12-32 mikrogaméta képződik a membránjának kiválásából. Erősen megnyúlt, éles végű félhold alakúak, és a flagellával együtt elérik a 3 µm hosszúságot, és 2 flagellával is rendelkeznek (a harmadik kezdetleges), amelyek segítségével a bél lumenében mozognak, és a makrogamete felé haladnak.

A makrogametocita fejlődése a sejtmag osztódása nélkül történik. Ebben az esetben a gametocita mérete megnő (5-7-ről 10-12 µm-re), a nukleolusszal rendelkező nagy sejtmag kompakttá válik, nagy mennyiségű glikogén halmozódik fel a citoplazmában, számos riboszóma, mitokondrium és endoplazmatikus retikulum található.

A megtermékenyítés, azaz a makro- és mikrogaméták egyesülése, egy hámsejtben történik, aminek eredményeként zigóta alakul ki, amely sűrű membránt képez, majd ookinétává, majd oocisztává alakul. Az oociszták alakja kerek-ovális, átmérője 9-11-10-14 μm. Az oociszták egy ideig a hámsejtekben maradnak, de aztán a bél lumenébe esnek, és a toxoplazma a fejlődés következő szakaszába lép - a sporogóniába, amely a székletben és a külső környezetben is folytatódik. Az érett oociszták sűrű, színtelen, kétrétegű membránnal rendelkeznek, aminek köszönhetően ellenállnak a különféle környezeti tényezőknek, beleértve számos vegyi anyagot is. Megfelelő páratartalom, hőmérséklet és oxigénhozzáférés esetén néhány nap múlva két sporociszta képződik az oociszta belsejében, mindegyikben négy banán alakú sporozoitával. A sporociszták viszont sűrű, kétrétegű membránnal rendelkeznek. Méretük átlagosan 6-7 x 4-5 és 8 x 6 µm között van. A sporozoiták szerkezetükben hasonlóak az endozooitákhoz és a cisztozoitákhoz - a toxoplazma szöveti stádiumaihoz. Az érett, sporozoitákkal rendelkező oociszták a parazita invazív stádiumait jelentik mind a végső gazda (macskák), mind a köztes gazdaszervezetek, köztük az ember számára. Párás körülmények között az oocisztákban lévő sporozoiták akár 2 évig is invazívak maradnak.

A toxoplazma fejlődésének extraintesztinális (szöveti) fázisa a köztigazdák testében

A köztes gazdaszervezetek, köztük az emberek különböző szöveteinek sejtjeiben az aszexuális szaporodás endodyogeniával történik, azaz két leánysejt képződik az anyasejten belül. 1969-1970-ben felfedezték a többszörös belső rügyezés módszerét, amelyre az endopoligenitás kifejezést javasolták. Az aszexuális szaporodás e két módszerét, a skizogóniával együtt, a parazita fő gazdaszervezetének - a macska - beleiben is felfedezték.

A toxoplazma fejlődésének szöveti fázisa akkor kezdődik, amikor vagy a parazita ivaros stádiumai – sporozoonokkal rendelkező oociszták –, vagy az inváziós állatok szöveteivel rendelkező aszexuális stádiumai (endozoiták és cisztozoiták) bejutnak az állatok és az emberek (köztes gazdaszervezetek) beleibe. A vékonybélben proteolitikus enzimek hatására az oocisztákból felszabaduló sporozoiták, vagy a cisztákból származó cisztozoiták vagy endozoiták behatolnak a bélnyálkahártya hámsejtjeibe, ahol megkezdődik az aszexuális szaporodás – endodiogenia és endopoligenia.

Az endozoiták a szaporodás eredményeként jelennek meg. A sporozoita (endozoita) sejtbe jutásától számított 2-10 órán belül 12-24-32 utód endozoita kel ki az elpusztult gazdasejtből. Az újonnan képződött endozoiták aktívan behatolnak a szomszédos sejtekbe. A gazdaszervezet vékonybelében lokális nekrotikus gócok alakulnak ki, ahonnan az endozoiták bejuthatnak a vér- és nyirokerekbe, majd a különböző szövetekbe. Az endozoitáknak a köztes gazdaszervezet testében való terjedését a retikuloendoteliális rendszer sejtjei általi parazita fagocitózisa is elősegíti. Ebben a szakaszban az endodyogenezis általi gyors aszexuális szaporodás ciklikusan ismétlődik. Az endozoiták a sejten kívül vannak a pusztult sejt elhagyása utáni és az új sejtbe való behatolás előtti időszakban. Csak élő sejtekben szaporodnak, ahol felhalmozódásuk cisztára hasonlít. De ezek az endozoitacsoportok közvetlenül a citoplazmában vagy a citoplazmatikus vakuólumban lokalizálódnak. Az ilyen parazitacsoportok körüli finom membránt a gazdasejt képezi a toxoplazma akut stádiumában. Ezeknek a klasztereknek nincs saját membránjuk, így a valóságban pszeudociszták. Ha az endozoiták citoplazmatikus vakuólumokban lokalizálódnak, akkor az ilyen vakuólumokat parazitoforoknak nevezzük.

Fokozatosan egy parazita membrán alakul ki az endozoitacsoportok körül, és a toxoplazma egy új stádiumba - egy valódi szöveti cisztába - kerül. Maguk a paraziták is részt vesznek egy komplex cisztamembrán kialakításában, és ez krónikus toxoplazmózis esetén fordul elő. Az ilyen membránok áthatolhatatlanok az antitestek számára, és biztosítják a parazita életképességét évekig, néha pedig életük végéig. A ciszták általában a sejten belül helyezkednek el, bár az extracelluláris lokalizációjuk is bizonyított. A ciszták átmérője 50-70 és 100-200 µm között van. A ciszta kialakulásával a benne lévő endozoiták egy új stádiumba - cisztozoitákba - alakulnak. Egy érett ciszta több ezer cisztozoitát is tartalmazhat.

A szöveti ciszták biológiai célja igen nagy. Először is, a ciszták biztosítják a parazita túlélését az immunorganizmusban, és ezáltal növelik a toxoplazmózissal való fertőzés esélyét mind a köztes gazda végső, mind az új egyedénél. A ciszta stádium kialakulása a toxoplazma életciklusának fontos szakasza, mivel a ciszta stádium - a cisztozoiták - sokkal ellenállóbbak a külső tényezőkkel szemben. Így, ha lenyelik őket, az endozooiták egy-két percen belül elpusztulnak a gyomornedv hatására, majd a cisztozoiták 2-3 órán át életképesek maradnak ebben a környezetben, bár a ciszta membránja a pepszin hatására szinte azonnal elpusztul. Kísérletileg bebizonyosodott, hogy a macska belében lévő cisztozoitákból nagyobb állandósággal és gyorsabban, azaz hamarabb fejeződik be a toxoplazma fejlődésének bélfázisa a végső gazda szervezetében.

Így a toxoplazma életciklusának leírásából következik, hogy a köztes gazdaszervezetek (vad- és haszonállatok, valamint az emberek) a parazita vegetatív (szöveti) stádiumainak hordozói, amelyek a cisztákban endozoiták. Velük kell foglalkozniuk az orvosoknak, állatorvosoknak és parazitológusoknak a toxoplazmózis diagnosztizálásakor.

Az endozooiták és cisztozoiták ultrastruktúrája megegyezik a kokcidia merozoitákéval. Egy parazitológus-epidemiológus és klinikus szempontjából nagyon fontos ismerni a Toxoplasma biológiájának számos jellemzőjét. A Toxollasma elsősorban a macskák parazitája, amelyek szervezetében képes mind a bél-, mind az extraintesztinális (szöveti) fejlődési fázist befejezni más gazdaszervezetek részvétele nélkül. Így a macskák egyszerre láthatják el a köztes és végleges gazda funkcióit, és biztosíthatják a Toxoplasma fázisfejlődését az oocisztától az oocisztáig. A Toxoplasma azonban nem monoxen parazita: a köztes gazdaszervezetek részt vesznek az életciklusában, bár részvételük opcionális; ezért a Toxoplasmát fakultatív heterogenitás jellemzi. Ezenkívül az endozoiták és cisztozoiták - a köztes gazdaszervezetekből származó stádiumok - nemcsak a végleges gazdaszervezeteket, hanem az új köztes gazdaszervezeteket (ragadozókat és embereket) is megfertőzhetik. Itt egyfajta tranzit vagy transzfer történik a végső gazdaszervezet részvétele és a toxoplazma külső környezetbe való kibocsátása nélkül.

Sok állatnál (egerek, patkányok, tengerimalacok, hörcsögök, nyulak, kutyák, juhok, sertések) és emberben is megfigyelték a toxoplazma transzplacentális átvitelét az endozoita stádiumban, ezáltal veleszületett toxoplazmózist okozva.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]