Trombotikus mikroangiopátia - Okok és patogenezis

A trombotikus mikroangiopátia okai változatosak. A hemolitikus-urémiás szindrómának vannak fertőző formái, és vannak olyanok is, amelyek nem fertőzéssel járnak, sporadikusak. A fertőző hemolitikus-urémiás szindróma eseteinek többségében (gyermekeknél 90%-ban és felnőtteknél körülbelül 50%-ban) intesztinális prodromális tünetekkel jár - tipikusan, hasmenéssel vagy hasmenés utáni hemolitikus-urémiás szindrómával társulva. A hemolitikus-urémiás szindróma ezen formájának leggyakoribb kórokozója az E. coli, amely verotoxint termel (más néven shiga-szerű toxin, mivel szerkezetileg és funkcionálisan hasonló a Shigella dysenteriae I. típusú toxinjához, amely szintén hemolitikus-urémiás szindrómát okoz). A gazdaságilag fejlett országokban a hasmenéses + hemolitikus urémiás szindrómában szenvedő betegek közel 90%-a az E. coli 0157:H szerotípusával fertőzött, de ennek a kórokozónak legalább 10 további szerotípusa ismert, amelyek összefüggésben állnak a trombotikus mikroangiopátia kialakulásával. A fejlődő országokban az E. coli mellett a kórokozó gyakran a Shigella dysenteriae I. típusú.

A hasmenés utáni hemolitikus urémiás szindróma a leggyakoribb oka az akut veseelégtelenségnek gyermekeknél. A hasmenés + hemolitikus urémiás szindróma előfordulása átlagosan 1,5-2,1 eset 100 000 gyermekre vetítve évente, a legmagasabb az 5 év alatti gyermekeknél (6/100 000/év). A 20-49 éves felnőtteknél az előfordulás 1/100 000-re csökken, az 50 év felettieknél pedig minimum 0,5/100 000 értéket ér el. A hasmenés utáni hemolitikus urémiás szindróma világszerte elterjedt, a járványkitörések néha járványszerű méretekben fordulnak elő, leggyakrabban gyermekintézményekben és idősek otthonában. Az előfordulást szezonális ingadozások jellemzik, a csúcspont a nyári hónapokban jelentkezik. Az állatállomány a hasmenés + hemolitikus urémiás szindróma kórokozóinak természetes rezervoárja. Az élelmiszerek, különösen a hús és a tejtermékek, valamint a víz bakteriális szennyeződése vérzéses vastagbélgyulladás kialakulásához vezethet, amelyet az esetek 5-10%-ában hemolitikus urémiás szindróma bonyolít. A 9 hónapos és 4 éves kor közötti gyermekeket leggyakrabban érinti, fiúk és lányok esetében egyenlő valószínűséggel.

A hemolitikus urémiás szindróma gyermekeknél 10%-a, felnőtteknél pedig több mint 50%-a hasmenéses prodrom nélkül jelentkezik (az úgynevezett atipikus, hasmenéssel nem összefüggő D-HUS). Bár egyes esetekben fertőző jellegű is lehet (vírusfertőzés, pneumococcus termelő neuraminidáz okozta fertőzés, AIDS után alakul ki), általában a hemolitikus urémiás szindróma ezen formája nem jár fertőzéssel. A D-HUS eseteinek többsége idiopátiás, néhányuk örökletes.

A trombotikus trombocitopéniás purpura sokkal ritkább, mint a hemolitikus urémiás szindróma (0,1-0,37 eset 100 000 lakosra vetítve), főként felnőtt nőknél. A csúcs előfordulási gyakoriság az élet 3-4. évtizedében jelentkezik. A trombotikus trombocitopéniás purpura kialakulhat de novo, korábbi tényezők (idiopátiás vagy klasszikus trombotikus trombocitopéniás purpura) nélkül, de létezik a betegségnek familiáris formája is. A betegek többségénél ebben a formában a betegség krónikussá válik és kiújul, gyakori exacerbációkkal.

A hemolitikus urémiás szindróma és a trombotikus trombocitopéniás purpura mellett a trombotikus mikroangiopátia másodlagos formáit is megkülönböztetik. A HUS/TTP-hez hasonló morfológiai és klinikai tünetekkel járó tünetegyüttes alakulhat ki nőknél terhesség alatt és szülés után, malignus artériás hipertónia és szisztémás betegségek - szisztémás lupus erythematosus és szisztémás scleroderma, AIDS - esetén. A 20. század végén előfordulása antifoszfolipid szindrómával is összefüggésbe hozható. A trombotikus mikroangiopátia kialakulása lehetséges malignus daganatos betegeknél (az esetek 50%-ában metasztatikus gyomor-adenokarcinómát, ritkábban vastagbélrákot, emlőrákot, kissejtes tüdőrákot észlelnek), csontvelő-, szív-, máj-, veseátültetésen átesett betegeknél. Az utóbbi időben a trombotikus mikroangiopátiát egyre gyakrabban írják le gyógyszerek alkalmazásával, amelyek listája folyamatosan bővül. A HUS/TTP kialakulásához vezető leggyakoribb szerek az orális fogamzásgátlók, a daganatellenes gyógyszerek (mitomicin, bleomicin, ciszplatin), a kalcineurin-gátlók (ciklosporin, takrolimusz), a tiklopidin, a klopidogrel, az alfa-interferon és a kinin.

A trombotikus mikroangiopátia patogenezise

A trombotikus mikroangiopátia számos betegségre jellemző állapot, eltérő patogenetikai mechanizmusokkal. Függetlenül attól, hogy a trombotikus mikroangiopátia elsődlegesen vagy másodlagosan alakul ki, a patogenezis központi láncszeme a célszervekben, főként a vesékben található vaszkuláris endotélium károsodása. Ugyanakkor az endothelsejtek aktiválódását kiváltó mechanizmusok is eltérőek: a hemolitikus urémiás szindróma tipikus formáiban bakteriális exo- és endotoxinok, szisztémás betegségekben antitestek vagy immunkomplexek hatása, gyógyszerek.

A hasmenés utáni hemolitikus-urémiás szindróma patogenezisét vizsgálták a legalaposabban. A betegség ezen formájában, amelynek kórokozója az Escherichia coli 0157:H7 szerotípusa, a legtöbb esetben a vese mikroéreinek endotéliumának károsodása verotoxint indukál. A verotoxin az A alegységből áll, amely citotoxikus hatású, és 5 B alegységből, amelyek a sejtmembrán specifikus glikolipid receptoraihoz kötődnek, lehetővé téve az A alegység behatolását a sejtbe. Az internalizáció után az A alegység gátolja a fehérjeszintézist, ami sejthalálhoz vezet. A verotoxin receptorai a mikroér endotéliumának membránjain, beleértve a glomeruláris kapillárisokat is, határozódnak meg, főként gyermekkorban. Az életkorral számuk csökken, ami magyarázza a hemolitikus-urémiás szindróma túlnyomó előfordulását gyermekeknél. Szennyezett élelmiszerrel vagy vízzel a szervezetbe jutva az E. coli verotoxint termelő törzsei a vastagbél nyálkahártyáján található specifikus receptorokhoz kötődnek, exo- és endotoxinokat termelnek, szaporodnak, és sejtek károsodását és pusztulását okozzák, ami gyakran vérzéses vastagbélgyulladás kialakulásához vezet. A szisztémás véráramba jutva a verotoxin károsítja a célszerveket, ami az esetek túlnyomó többségében hemolitikus urémiás szindróma klinikai tüneteiben, ritkábban trombotikus trombocitopéniás purpurában nyilvánul meg.

A bakteriális lipopoliszacharid (endotoxin) szinergikusan hathat a verotoxinnal, súlyosbítva az endothelsejtek károsodását azáltal, hogy gyulladáskeltő citokinek - tumor nekrózis faktor α (TNF-α), interleukin 1β (IL-1p) - helyi szintézisét indukálja. A TNF-α termelésének növekedése viszont hozzájárul az endothelsejtek károsodásának fokozásához azáltal, hogy serkenti a neutrofilek aktiválódását az ér sérült területén, ami az érfalra toxikus mediátorok felszabadulását eredményezi. A verotoxin és a bakteriális endotoxin szinergikus hatása a TNF-α szintézis lokális vesebeli fokozására, amelyet a kísérletben igazoltak, részben magyarázza a vesekárosodás súlyosságát tipikus hemolitikus urémiás szindrómában.

A trombotikus trombocitopéniás purpura patogenezisének kulcsfontosságú láncszeme jelenleg a von Willebrand-faktor (v. W.) szupernagy multimerjeinek jelenléte a vérben, amelyeknek az endothelsejtekből történő tömeges felszabadulása trombotikus mikroangiopátia során a fokozott vérlemezke-aggregáció fontos mechanizmusának tekinthető, mivel ezek a szupernagy multimerek hatékonyabban kötődnek a vérlemezke membránján lévő receptorokhoz, mint a normálak, ami gyors trombusképződéshez vezet a mikrokeringési ágyban. A szupernagy v. W. multimereket trombotikus trombocitopéniás purpurában szenvedő betegek véráramában észlelik, és a gyógyulás után eltűnnek, valószínűleg annak köszönhető, hogy a betegség akut időszakában feleslegük meghaladja a proteolízis képességét. A szupernagy v. W. multimerek fennmaradása a trombotikus trombocitopéniás purpurában a lebontó proteáz hiányával jár. A betegség familiáris eseteiben ez a hiba örökletes és állandó; a trombotikus trombocitopéniás purpura szerzett formáiban átmeneti, amelyet gátló antitestek jelenléte okoz.

Az endothelkárosodás következménye, függetlenül az októl, a természetes tromborrezisztencia elvesztése, amelyet számos, az ép endothelsejtek által termelt biológiailag aktív anyag (trombomodulin, szöveti plazminogén aktivátor, prosztaciklin, nitrogén-monoxid) tart fenn. Hatásuk megakadályozza a vérlemezke-aggregációt és a fibrinrögök képződését. Az aktivált endothelium ezzel szemben olyan mediátorokat termel, amelyek kifejezett prokoaguláns és proaggregáns hatással rendelkeznek: von Willebrand faktor, plazminogén aktivátor inhibitor, szöveti faktor. A trombotikus mikroangiopátia során az érrendszeri endothelium károsodására válaszul a f.V. túlzott felszabadulása mellett csökken a prosztaciklin és a nitrogén-monoxid termelése, amelyek erős antiaggregánsok, ami szintén hozzájárul a trombusképződéshez. A vérlemezke-funkció fokozódása mellett a trombotikus mikroangiopátia patogenezisét nagymértékben befolyásolja a koaguláció és a fibrinolízis plazmakapcsolatának zavara. Ezt a szöveti faktor fokozott expressziója okozza az endothelsejtek felszínén, majd a koaguláció lokális aktiválódása az endothelkárosodás területein, a fibrin fokozott képződésével és lerakódásával. A fibrinképződési folyamatokat a szöveti faktor inhibitor, egy endogén antikoaguláns fehérje, a szerin proteáz családba tartozó csökkent termelése is elősegíti. Ezenkívül a trombotikus mikroangiopátiát a fibrinolízis lokális elnyomása jellemzi a mikrovaszkuláris károsodás területein a plazminogén aktivátor inhibitor fokozott termelése miatt. Így a trombotikus mikroangiopátia során az ér endotéliumának károsodása az anti- és prokoaguláns mechanizmusok közötti kifejezett egyensúlyhiányhoz vezet, az utóbbi dominanciájával, ami fokozott trombusképződést eredményez különböző szervek, de főként a vesék és a központi idegrendszer mikrokeringési hálózatában.

A D-HUS patogenezise kevésbé ismert. Az esetek többsége gyógyszerek vagy más, az endotéliumot károsító vagy a mikrovaszkuláris trombózist fokozó tényezők hatásával jár. A betegség familiáris formáiban a komplement C3 komponensének alacsony szintje található a vérplazmában, ami a H faktor, a komplement aktiváció alternatív útját szabályozó fehérje hiányának következménye. Ezt a hibát a H faktor gén többszörös mutációi okozzák. A H faktor szabályozó befolyásának elvesztése következtében a komplement állandó aktiválódása következik be, ami endotélkárosodáshoz és mikrotrombózishoz vezet.

A HUS/TTP fő tünetei: trombocitopénia, hemolitikus anémia, veseelégtelenség - közvetlenül összefüggenek az intravaszkuláris trombusképződéssel. A trombocitopénia a vérlemezkék aktiválódásának és későbbi felhasználásának következménye a sérült vaszkuláris endotélium területein. A hemolitikus anémia az eritrociták károsodása a mikrokeringési ágyat kitöltő trombusokkal való érintkezéskor. A károsodott vesefunkció az ischaemiás károsodásukkal jár, amelyet a perfúzió csökkenése okoz a vese intrarenális ereinek trombotikus elzáródása miatt.

A trombotikus mikroangiopátia patomorfológiája

Függetlenül az októl és a fő patogenetikai mechanizmusoktól, a morfológiai kép a trombotikus mikroangiopátia minden formájánál azonos. A trombotikus mikroangiopátiára jellemző vaszkuláris vesepatológia az endotélium károsodásával és a kis kaliberű erek trombózisával, az arteriolák túlnyomórészt történő károsodásával és a glomeruláris ischaemiával jellemezhető. A trombotikus mikroangiopátia fő morfológiai jelei az endothelsejtek ödémája, amelyek leválnak az alaphártyáról, a szubendoteliális tér kitágulása az újonnan képződött membránszerű anyag felhalmozódásával benne. A trombotikus mikroangiopátia az érrendszeri károsodás egy speciális típusa, amelyben a veseartériák és arteriolák trombózisát és nekrózisát nem kíséri az érfal sejtes beszűrődése.

A hemolitikus urémiás szindróma szövettani képe a formájától és a betegek életkorától függ. Két fő patológiai típus létezik, amelyek átfedhetik egymást. A 2 év alatti gyermekeknél a D+HUS-t elsősorban a glomeruláris károsodás jellemzi. A betegség korai fázisában a glomeruláris kapillárisokban lévő trombusok dominálnak, az arteriolák károsodása nélkül vagy minimális mértékben. Néhány hónap elteltével a változások a legtöbb glomerulusban gyakorlatilag eltűnnek, de egyes glomerulusok szklerotikussá válnak. A klinikailag legsúlyosabb esetekben fokális kortikális nekrózis figyelhető meg. Az 1955-ben S. Gasser által leírt diffúz kortikális nekrózis jelenleg rendkívül ritka.

Idősebb gyermekeknél, felnőtteknél és atípusos hemolitikus urémiás szindrómában túlnyomórészt arterioláris típusú károsodás alakul ki, a mikroangiopátiás folyamat leggyakrabban az afferens arteriolákban lokalizálódik. Az arteriolák akut károsodása esetén a miointimális sejtek ödémája és proliferációja figyelhető meg, ami az ér lumenének szűküléséhez vagy elzáródásához vezet. Lehetséges az érfal szegmentális nekrózisa vagy az arteriolák trombózisa, fibrin lerakódásával a károsodás helyén. A folyamat krónikus lefolyását a kollagénrostok felhalmozódása jellemzi az érfalban, a miointimális sejtek megnyúlása és hiperpláziája, ami egy sajátos koncentrikus elrendeződéshez vezet, amely "hagymahéjra" hasonlít, és az ér lumenének rostos elzáródását okozza. Ezek a változások másodlagos glomeruláris ischaemiához vezetnek glomeruláris összeomlással, ami a kapilláris hurkok visszahúzódásában, a kapilláris fal megvastagodásában és gyűrődésében nyilvánul meg. Az arteriolák lumenének teljes elzáródása esetén glomeruláris nekrózis alakul ki. A glomerulusok súlyos ischaemiás károsodása fokális kortikális nekrózishoz vezethet. A glomeruláris ischaemia morfológiai jelei általában atipikus hemolitikus urémiás szindrómában szenvedő betegeknél kombinálódnak a glomeruláris kapillárisok trombózisával. Arterioláris típusú károsodás esetén az íves és interlobaris artériákban is változások alakulnak ki.

A trombotikus trombocitopéniás purpurát nemcsak a vesék, hanem az agy, a szív, a hasnyálmirigy és a mellékvesék mikrokeringési rendszerének károsodása jellemzi. A trombotikus trombocitopéniás purpura esetén a vesék morfológiai változásai hasonlóak a hemolitikus urémiás szindróma arterioláris típusú károsodásához.

A trombotikus mikroangiopátia minden formájában a glomeruláris elváltozások fokálisak, és általában csak az egyes glomeruláris szegmensek érintettek. A trombotikus mikroangiopátia fontos jelei a glomeruláris bazális membránok megvastagodása és kettős kontúrja, ami utánozhatja a mezangiokapilláris glomerulonefritisz képét. Néhány trombotikus mikroangiopátiában szenvedő betegnél a vese biopsziájában a glomeruláris kapillárisok és arteriolák mezangiolízisét és aneurizmás tágulatát figyelték meg. Az immunhisztokémiai vizsgálat minden típusú trombotikus mikroangiopátiában fibrinlerakódásokat mutat ki a glomeruláris kapillárisokban és arteriolákban; trombotikus trombocitopéniás purpurában IgG, hemolitikus urémiás szindrómában pedig IgM és C3 lerakódások mutathatók ki a kapilláris fal mentén. Akut trombotikus mikroangiopátia után fokális szegmentális glomeruloszklerózis alakulhat ki, amelyet általában hosszú távú artériás hipertóniában szenvedő betegeknél észlelnek.

Trombotikus mikroangiopátiák osztályozása

I. Elsődleges formák:

• Hemolitikus urémiás szindróma
  • Tipikus
  • Atipikus
  • Örökletes
• Trombotikus trombocitopéniás purpura
  • Akut
  • Krónikus visszaeső
  • Örökletes

II. A terhességgel és szüléssel összefüggő másodlagos formák (preeclampsia-eclampsia, HELLP szindróma)

• rosszindulatú artériás magas vérnyomás
• szisztémás betegségek (szisztémás lupus erythematosus, szisztémás scleroderma)
• antifoszfolipid szindróma
• rosszindulatú daganatok
• szervek és szövetek átültetése
• HIV-fertőzés
• gyógyszeres terápia
• egyéb betegségek és állapotok (hasnyálmirigy-gyulladás, glomerulonefritisz,
• koszorúér-bypass műtét, műbillentyűk)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]