A tüdőgyulladás patogenezise

A közösségben szerzett vagy kórházban szerzett tüdőgyulladás kialakulása számos patogenetikai mechanizmus végrehajtásának eredményeként következik be, amelyek közül a legfontosabbak a következők:

• a légzőszervek komplex, többlépcsős védelmi rendszerének megzavarása a mikroorganizmusok tüdő légzőszervi szakaszaiba való behatolásától;
• a tüdőszövet helyi gyulladásának kialakulásának mechanizmusai;
• a betegség szisztémás megnyilvánulásainak kialakulása;
• szövődmények kialakulása.

Minden egyes esetben a tüdőgyulladás patogenezisének és klinikai lefolyásának jellemzőit a kórokozó tulajdonságai és a gyulladásban részt vevő makroorganizmus különböző rendszereinek állapota határozza meg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

A mikroorganizmusok bejutásának útjai a tüdő légzőszerveibe

A mikroorganizmusok három fő módon juthatnak be a tüdő légzőrendszerébe:

A bronchogén út a tüdőszövet fertőzésének leggyakoribb útja. A mikroorganizmusok bronchogén terjedése a legtöbb esetben a szájgarat tartalmának mikroaspirációja következtében következik be. Ismert, hogy egészséges emberben a szájgarat mikroflóráját nagyszámú aerob és anaerob baktérium képviseli. Itt találhatók pneumococcusok, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, anaerob baktériumok, sőt még Gram-negatív Escherichia coli, Friedlander-bacillus és Proteus is.

Ismert, hogy az oropharyngealis tartalom mikroaspirációja egészséges embereknél is előfordulhat, például alvás közben. Normális esetben azonban a hangszálaktól disztálisan elhelyezkedő légutak (gége) mindig sterilek maradnak, vagy kis mennyiségű bakteriális flórát tartalmaznak. Ez a védekező rendszer (mukociliáris clearance, köhögési reflex, humorális és sejtközvetített védekező rendszerek) normális működésének eredményeként alakul ki.

Ezen mechanizmusok hatására a garatnyálkahártya-váladék hatékonyan eltávolításra kerül, és az alsó légutak mikroorganizmusokkal való kolonizációja nem következik be.

Az alsó légutakba történő nagyobb mértékű aspiráció az öntisztító mechanizmusok zavara esetén fordul elő. Ez gyakrabban fordul elő idős betegeknél, tudatzavarban szenvedőknél, beleértve az alkoholmérgezésben lévőket is, altatók vagy gyógyszerek túladagolása esetén, metabolikus diszcirkulációs encephalopathia, görcsös szindróma stb. esetén. Ezekben az esetekben gyakran megfigyelhető a köhögési reflex és a hangrés reflexgörcsét okozó reflex elnyomása (J. V. Hirschman).

A dysphagia és az oropharyngealis tartalom aspirációjának valószínűsége jelentősen megnő gyomor-bélrendszeri betegségekben szenvedő betegeknél - a nyelőcső achalasiája, gastrooesophagealis reflux, rekeszizom-sérv, a nyelőcső és a gyomor csökkent tónusa hipo- és achlorhydriával.

A nyelési zavar és az aspiráció nagy valószínűsége szisztémás kötőszöveti betegségekben szenvedő betegeknél is megfigyelhető: polimiozitisz, szisztémás szkleroderma, vegyes kötőszöveti betegség (Sharp-szindróma) stb.

A kórházi eredetű tüdőgyulladás kialakulásának egyik legfontosabb mechanizmusa az endotracheális tubus alkalmazása mesterséges tüdőlélegeztetésen (ALV) lévő betegeknél. Maga az intubáció pillanata jellemzi az aspiráció legnagyobb kockázatát, és ez a kórházban szerzett aspirációs tüdőgyulladás kialakulásának fő patogenetikai mechanizmusa az ALV első 48 órájában. Maga az endotracheális tubus azonban, megakadályozva a hangrés záródását, hozzájárul a mikroaspiráció kialakulásához. A fej és a test forgatásakor az endotracheális tubus mozgásai elkerülhetetlenül bekövetkeznek, hozzájárulva a váladék behatolásához a légutak disztális részeibe és a tüdőszövet bejutásához (RG Wunderink).

A légutak mikroorganizmusok általi kolonizációjának fontos mechanizmusa a mukociliáris transzport megzavarása, amely dohányzás, alkohol, vírusos légúti fertőzések, hideg vagy forró levegőnek való kitettség, valamint krónikus hörghurutban szenvedő betegek és idősek hatására jelentkezik.

Nem szabad elfelejteni, hogy a légutak disztális szakaszait kolonizáló pneumococcusok, Haemophilus influenzae és más mikroorganizmusok a hámsejtek felszínéhez való tapadás után maguk is képesek olyan tényezőket termelni, amelyek károsítják a csillós hámot, és még jobban lelassítják azok mozgását. Krónikus hörghurutban szenvedő betegeknél a légcső és a hörgők nyálkahártyája mindig mikroorganizmusokkal, elsősorban pneumococcusokkal és Haemophilus influenzae-val kolonizált.

A tüdő légzőszervi szakaszainak kolonizációjában fontos tényező a limfociták, makrofágok és neutrofilek diszfunkciója, valamint a humorális védekező kapcsolat, különösen az IgA termelésének zavara. Ezeket a rendellenességeket súlyosbíthatja a hipotermia, a dohányzás, a vírusos légúti fertőzés, a hipoxia, a vérszegénység, az éhezés és a különféle krónikus betegségek, amelyek a sejtes és humorális immunitás elnyomásához vezetnek.

Így a hörgők vízelvezető funkciójának csökkenése és a légutak öntisztító rendszerében leírt egyéb zavarok, valamint az oropharynx tartalmának mikroaspirációja feltételeket teremt a tüdő légzőszakaszának patogén és opportunista mikroorganizmusokkal való bronchogén vetéséhez.

Nem szabad elfelejteni, hogy bizonyos endogén és exogén tényezők hatására a szájgarat mikroflóra összetétele jelentősen megváltozhat. Például cukorbetegségben, alkoholizmusban és más társbetegségekben szenvedő betegeknél jelentősen megnő a Gram-negatív mikroorganizmusok, különösen az E. coli és a Proteus aránya. A beteg hosszú kórházi tartózkodása, különösen az intenzív osztályon, szintén ilyen hatással bír.

A kórokozó mikroorganizmusok tüdő légzőszervi szakaszaiba történő bronchogén penetrációját elősegítő legfontosabb tényezők a következők:

1. Az oropharyngealis tartalom mikroaspirációja, beleértve endotracheális tubus használatát gépi lélegeztetés alatt álló betegeknél.
2. A légutak elvezetési funkciójának zavarai a hörgők krónikus gyulladásos folyamatainak következtében krónikus hörghurutban, ismételt vírusos légúti fertőzésekben, dohányzás, alkoholfogyasztás, súlyos hipotermia, hideg vagy forró levegőnek való kitettség, kémiai irritáló anyagok hatása alatt, valamint idős és szenilis egyéneknél.
3. Nem specifikus védekező mechanizmusok károsodása (beleértve a helyi sejtes és humorális immunitást).
4. A felső légúti mikroflóra összetételének változásai.

A tüdő légzőszerveinek levegőben történő fertőzése a kórokozók belélegzett levegővel történő terjedésével jár. A mikroorganizmusok tüdőszövetbe jutásának ez az útja sok közös vonást mutat a fertőzés bronchogén útjával, mivel nagymértékben függ a bronchopulmonális védekező rendszer állapotától. Az alapvető különbség az, hogy nem a szájüreg belélegzett váladékában található opportunista mikroflóra (pneumococcusok, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptococcusok, anaerobok stb.) jut be a tüdőbe levegőben lévő cseppekkel, hanem olyan kórokozók, amelyek általában nem találhatók meg a szájüregben (Legionella, mycoplasma, chlamydia, vírusok stb.).

A mikroorganizmusok tüdőszövetbe jutásának hematogén útja távoli szeptikus gócok és bakterémia jelenlétében válik fontossá. Ez a fertőzési út szepszisben, fertőző endocarditisben, a medencei vénák szeptikus thrombophlebitisében stb. figyelhető meg.

A tüdőszövet fertőzésének fertőző útja a kórokozók közvetlen terjedésével jár a tüdőhöz közeli fertőzött szervekből, például mediastinitis, májtályog, a mellkasba behatoló seb következtében stb.

A közösségben szerzett tüdőgyulladás kialakulásában a mikroflóra bronchogén és levegőben történő penetrációjának útjai a legfontosabbak, és szinte mindig a légutak barrierfunkciójának súlyos károsodásával kombinálódnak. A hematogén és fertőző utak sokkal ritkábbak, és a tüdőfertőzés és a túlnyomórészt kórházi (nozokomiális) tüdőgyulladás kialakulásának további útjainak tekintendők.

A tüdőszövet lokális gyulladásának kialakulásának mechanizmusai

A gyulladás a szervezet univerzális reakciója minden olyan hatásra, amely megzavarja a homeosztázist, és amelynek célja a károsító tényező (jelen esetben egy mikroorganizmus) semlegesítése vagy/és a sérült szövetterület elválasztása a szomszédos területektől és az egész testtől.

A gyulladás kialakulásának folyamata, mint ismert, 3 szakaszból áll:

1. elváltozás (szövetkárosodás);
2. mikrocirkulációs zavarok vérsejtek kiválásával és kivándorlásával;
3. elszaporodás.

Módosítás

A gyulladás első és legfontosabb összetevője a tüdőszövet megváltozása (károsodása). Az elsődleges megváltozás a mikroorganizmusoknak a légutak alveolocitáira vagy hámsejtjeire gyakorolt hatásával függ össze, és elsősorban magának a kórokozónak a biológiai tulajdonságai határozzák meg. A II. típusú alveolociták felületéhez tapadó baktériumok endotoxinokat, proteázokat (hialuronidáz, metalloproteináz), hidrogén-peroxidot és más, a tüdőszövetet károsító anyagokat választanak ki.

A tüdőszövet masszív bakteriális szennyeződése és károsodása (elsődleges elváltozás) nagyszámú neutrofilt, monocitát, limfocitát és más sejtes elemet vonz a gyulladásos zónába, amelyek célja a kórokozó semlegesítése és a sejt károsodásának vagy halálának kiküszöbölése.

Ebben a folyamatban a vezető szerepet a neutrofilek játsszák, amelyek biztosítják a baktériumok fagocitózisát és elpusztítását a hidrolázok aktiválódása és a lipidperoxidáció révén. A baktériumok fagocitózisa során a neutrofilekben az összes anyagcsere-folyamat sebessége és a légzés intenzitása jelentősen megnő, és az oxigént főként peroxidvegyületek - hidrogén-peroxid (H2O2), hidroxidion (HO+), szingulett oxigén (O2) és mások - képződéséhez fogyasztják, amelyek kifejezett baktericid hatással rendelkeznek. Ezenkívül a gyulladás helyére vándorolt neutrofilek magas ionkoncentrációt hoznak létre (acidózis), ami kedvező feltételeket teremt az elhalt mikrobiális testeket elpusztító hidrolázok működéséhez.

A monociták képesek gyorsan felhalmozódni a gyulladás középpontjában, endocitózist végezve pinocitózis formájában, és különböző, 0,1-10 µm méretű részecskéket, beleértve a mikroorganizmusokat és a vírusokat is, fokozatosan makrofágokká alakulva.

A limfociták és a limfoid sejtek IgA és IgG immunglobulinokat termelnek, amelyek hatása a baktériumok agglutinációjára és toxinjaik semlegesítésére irányul.

Így a neutrofilek és más sejtes elemek látják el a legfontosabb védőfunkciót, amelynek elsődleges célja a mikroorganizmusok és toxinjaik eltávolítása. Ugyanakkor a leukociták antimikrobiális agressziójának összes leírt tényezője, beleértve a felszabaduló lizoszomális enzimeket, proteázokat, aktív oxigén metabolitokat, kifejezett káros citotoxikus hatást gyakorol az alveolocitákra, a légutak hámjára, a mikroerekre és a kötőszöveti elemekre. A tüdőszövet ilyen károsodása, amelyet a saját sejtes és humorális védekező faktorai okoznak, és amelyet "másodlagos elváltozásnak" neveznek, a szervezet természetes reakciója a kórokozó tüdőparenchymába történő bejuttatására. Célja a fertőző ágensek és az általuk károsított tüdőszövet korlátozása (lokalizálása) az egész szervezetben. A másodlagos elváltozás ezért minden gyulladásos folyamat szerves részét képezi.

A gyulladásos gócban kialakult, a neutrofilek és más sejtes elemek gyulladásos gócba migrációja által okozott másodlagos elváltozás a tüdőszövetben már nem függ a fertőző ágenstől, és kialakulásához nincs szükség a mikroorganizmus további jelenlétére a gyulladásos gócban. Más szóval, a másodlagos elváltozás és a gyulladás következő fázisai a saját törvényeik szerint alakulnak ki, függetlenül attól, hogy a tüdőgyulladás kórokozója továbbra is jelen van-e a tüdőszövetben, vagy már semlegesítették.

Természetesen a tüdőszövet primer és szekunder elváltozásának morfológiai és funkcionális megnyilvánulásai egészében véve mind a tüdőgyulladás kórokozójának biológiai tulajdonságaitól, mind a makroorganizmus sejtes és humorális immunitásának elemeinek fertőzéssel szembeni ellenálló képességétől függenek. Ezek a változások széles skálán mozognak: a tüdőszövet kisebb szerkezeti és funkcionális rendellenességeitől a pusztulásáig (nekrobiózis) és a haláláig (nekrózis). Ebben a folyamatban a legfontosabb szerepet a gyulladás mediátor kapcsolatának állapota játssza.

A gyulladásos gócban a tüdőszövet primer és szekunder megváltozása következtében az anyagcsere-folyamatok sebessége hirtelen megnő, ami a szövetek bomlásával együtt 1) savas termékek felhalmozódásához vezet a gyulladásos gócban (acidózis), 2) az ozmotikus nyomás növekedéséhez ott (hiperozmia), 3) a kolloid-ozmotikus nyomás növekedéséhez a fehérjék és aminosavak lebomlása miatt. Ezek a változások hasonló okokból hozzájárulnak a folyadék mozgásához az érrendszerből a gyulladásos gócba (exudáció) és a tüdőszövet gyulladásos ödémájának kialakulásához.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Gyulladásos mediátorok

Az elsődleges és másodlagos elváltozás folyamata során nagy mennyiségű humorális és sejtes gyulladásmediátor szabadul fel, amelyek lényegében meghatározzák a gyulladásos gócban bekövetkező összes későbbi eseményt. A humorális mediátorok folyékony közegben (plazmában és szövetnedvben) képződnek, a sejtes mediátorok a gyulladásban részt vevő sejtes elemek struktúráinak pusztulása során szabadulnak fel, vagy a gyulladásos folyamat során újra képződnek a sejtekben.

A gyulladás humorális mediátorai közé tartoznak bizonyos komplementszármazékok (C5a, C3a, C3b és a C5-C9 komplex), valamint kininek (bradykinin, kallidin).

A komplementrendszer körülbelül 25 fehérjéből (komplement komponensből) áll, amelyek a plazmában és a szövetnedvben találhatók. Ezen komponensek némelyike szerepet játszik a tüdőszövet idegen mikroorganizmusokkal szembeni védelmében. Elpusztítják a baktériumsejteket, valamint a szervezet saját, vírusokkal fertőzött sejtjeit. A C3b fragmentum részt vesz a baktériumok opszopizációjában, ami elősegíti a makrofágok általi fagocitózisukat.

A komplement kulcsfragmense a C3 komponens, amely két úton aktiválódik – klasszikus és alternatív úton. A komplement aktiváció klasszikus útját az IgG és IgM immunkomplexek „indítják”, az alternatív utat pedig közvetlenül a bakteriális poliszacharidok és az IgG, IgA és IgE aggregátumok.

Mindkét aktivációs útvonal a C3 komponens felhasadásához és a C3b fragmens kialakulásához vezet, amely számos funkciót lát el: aktiválja az összes többi komplement komponenst, opszonizálja a baktériumokat stb. A fő baktericid hatást az úgynevezett membrán támadási komplex végzi, amely több komplement komponensből (C5-C9) áll, és egy idegen sejt membránjához rögzül, beágyazódik a sejtmembránba, és megzavarja annak integritását. A keletkező csatornákon keresztül víz és elektrolitok áramlanak a sejtbe, ami a sejt pusztulásához vezet. Ugyanez a sors vár azonban a tüdőszövet sérült sejtjeire is, ha idegen anyagok tulajdonságait szerzik meg.

Más komplement komponensek (C3a, C5a) képesek növelni a posztkapillárisok és kapillárisok permeabilitását, hatnak a hízósejtekre, és ezáltal növelik a hisztamin felszabadulását, valamint „vonzzák” a neutrofileket a gyulladás helyére (C5a), ellátva a kemotaxis funkcióját.

A kininek nagy biológiai aktivitással rendelkező polipeptidek. A vérplazmában és a szövetekben jelen lévő inaktív prekurzorokból képződnek. A kallikrein-kinin rendszer aktiválódása bármilyen szövetkárosodás esetén bekövetkezik, például a kapilláris endotélium károsodása esetén. Az aktivált Chagemal-faktor (XII. véralvadási faktor) hatására a prekallikreinek kallikrein enzimmé alakulnak, amely viszont a kininogén fehérjére hatva a bradikinin képződéséhez vezet, amely a kallikrein-kinin rendszer fő effektora. Ugyanakkor a kininogénből kallidin-10 képződik, amely a bradikinintől abban különbözik, hogy a molekulában egy további lizinmaradék található.

A bradikinin fő biológiai hatása az arteriolák kifejezett tágulása és a mikroerek permeabilitásának növekedése. Ezenkívül a bradikinin:

• gátolja a neutrofilek kivándorlását a gyulladás helyére;
• serkentik a limfociták migrációját és egyes citokinek szekrécióját;
• fokozza a fibroblaszt proliferációt és a kollagénszintézist;
• csökkenti a fájdalomreceptorok érzékenységi küszöbét, ha azok a gyulladás helyén helyezkednek el, ezáltal hozzájárulva a fájdalom szindróma előfordulásához;
• hat a hízósejtekre, fokozva a hisztamin felszabadulását;
• fokozza a prosztaglandinok szintézisét különböző típusú sejtekben.

A szövetkárosodás során feleslegben termelődő bradikinin fő gyulladáskeltő hatásai a következők:

• értágulat;
• fokozott érpermeabilitás;
• a limfociták gyulladás helyére történő migrációjának felgyorsulása és bizonyos citokinek képződése;
• a fájdalomreceptorok fokozott érzékenysége;
• a fibroblaszt proliferáció és a kollagénszintézis folyamatainak fokozása.

A bradikinin hatását teljesen blokkolják a különböző szövetekben található kininázok. Nem szabad elfelejteni, hogy a bradikinin lebontásának képességével az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE), amelyet néha "kinináz-II"-nek is neveznek, szintén rendelkezik.

Számos sejtes gyulladásmediátort képviselnek a vazoaktív aminok, az arachidonsav metabolitjai, a lizoszomális enzimek, a citokinek, az aktív oxigén metabolitok, a neuropeptidek stb.

A hisztamin a gyulladás legfontosabb sejtes mediátora. L-hisztidinből képződik a hisztidin-dekarboxiláz enzim segítségével. A hisztamin fő forrásai a hízósejtek, kisebb mértékben a bazofilek és a trombociták. A hisztamin hatása két jelenleg ismert membránreceptor-típuson keresztül érvényesül: a H1-H2-n. A H1 receptorok stimulációja a hörgők simaizmainak összehúzódását, az érpermeabilitás növekedését és a venulák szűkületét okozza, míg a H2 receptorok stimulációja fokozza a hörgőmirigyek szekrécióját, növeli az érpermeabilitást és tágítja az arteriolákat.

A gyulladás kialakulásában a hisztamin érrendszeri hatásai a legjelentősebbek. Mivel hatásának csúcspontja a hízósejtekből való felszabadulás után 1-2 percen belül jelentkezik, és a hatás időtartama nem haladja meg a 10 percet, a hisztamint, valamint a szerotonin neurotranszmittert tekintik a gyulladásos gócpontban a kezdeti mikrokeringési zavarok és az érpermeabilitás gyors növekedésének fő mediátorainak. Érdekes módon a hisztamin az érfal receptoraira hatva az arteriolák tágulását, a H1 receptorokon keresztül pedig a venulák szűkülését okozza, amit az intrakapilláris nyomás növekedése és az érpermeabilitás növekedése kísér.

Ezenkívül a neutrofilek H2 receptoraira hatva a hisztamin bizonyos mértékig korlátozza azok funkcionális aktivitását (gyulladáscsökkentő hatás). Ezzel szemben a monociták H1 receptoraira hatva a hisztamin serkenti azok gyulladáskeltő aktivitását.

A hízósejt-granulátumokból aktiválódáskor felszabaduló hisztamin főbb hatásai a következők:

• hörgőszűkület;
• az arteriolák tágulata;
• fokozott érpermeabilitás;
• a hörgőmirigyek szekréciós aktivitásának stimulálása;
• a monociták funkcionális aktivitásának stimulálása gyulladás során és a neutrofilek funkciójának gátlása.

Nem szabad elfelejteni a megemelkedett hisztaminszint szisztémás hatásait sem: hipotenzió, tachycardia, értágulat, arcpír, fejfájás, bőrviszketés stb.

Az eikozanoidok a gyulladásos reakció központi mediátorai. Az arohidonsav-anyagcsere folyamatában képződnek szinte minden típusú nukleáris sejtben (hízósejtek, monociták, bazofilek, neutrofilek, trombociták, eozinofilek, limfociták, hám- és endotélsejtek), stimulációjuk hatására.

Az arachidonsav a sejtmembránok foszfolipidjeiből képződik a foszfolipáz A2 hatására. Az arachidonsav további metabolizmusa kétféleképpen történik: ciklooxigenáz és lipoxigenáz útján. A ciklooxigenáz útvonal prosztaglandinok (PG) és tromboxán A2g (TXA2) képződéséhez, a lipoxigenáz útvonal pedig leukotriének (LT) képződéséhez vezet. A prosztaglandinok és leukotriének fő forrásai a gyulladás helyére vándorolt hízósejtek, monociták, neutrofilek és limfociták. A bazofilek csak a leukotriének képződésében vesznek részt.

A PGD2, PGE2 prosztaglandinok, valamint az LTC4, LTD4 és LTE4 leukotriének hatása alatt az arteriolák jelentősen kitágulnak, és megnő az érpermeabilitás, ami hozzájárul a gyulladásos hiperémia és ödéma kialakulásához. Ezenkívül a PGD2, PGE2, PGF2b, a tromboxán A2 és az LTQ, LTD4 és LTE4 leukotriének a hisztaminnal és az acetilkolinnal együtt a hörgők simaizmainak összehúzódását és hörgőgörcsöt okoznak, az LTC4, LTD4 és LTE4 leukotriének pedig a nyáktermelés fokozódását. A prosztaglandin PGE2 növeli a fájdalomreceptorok érzékenységét a bradikininnel és a hisztaminnal szemben.

A prosztaglandinok és leukotriének fő hatásai a gyulladásos gócban

Arachidonsav metabolitok	Fő hatások a gyulladásos gócban
Prosztaglandinok és tromboxán A2
2. osztályú	Hörgőgörcs Értágulat Megnövekedett érpermeabilitás A limfociták szekréciós és proliferatív aktivitásának elnyomása
2. oldal	Hörgőgörcs Értágulat Megnövekedett érpermeabilitás Megnövekedett testhőmérséklet A fájdalomreceptorok fokozott érzékenysége a bradikininre és a hisztaminra
PGF -2a	Hörgőgörcs A tüdőerek szűkülete
OFJ	A tüdőerek szűkülete A limfociták szekréciós és proliferatív aktivitásának elnyomása
Adó 2	Simaizmok összehúzódása, hörgőgörcs A tüdőerek szűkülete A leukociták kemotaxisa és adhéziója Fokozott vérlemezke-aggregáció és aktiváció
Leukotriének
LTB 4	A leukociták kemotaxisa és adhéziója A limfociták szekréciós és proliferatív aktivitásának elnyomása
LTC 4	Hörgőgörcs Értágulat Megnövekedett érpermeabilitás Fokozott nyálkakiválasztás a hörgőkben
Kft . 4	Hörgőgörcs Értágulat Megnövekedett érpermeabilitás Fokozott nyálkakiválasztás a hörgőkben
LTE4	Hörgőgörcs Értágulat Megnövekedett érpermeabilitás Fokozott nyálkakiválasztás a hörgőkben Bronchiális hiperaktivitás

Érdekes, hogy a PGF2a, PGI2 és a tromboxán A2 prosztaglandinok nem értágulatot, hanem azok összehúzódását okozzák, és ennek megfelelően megakadályozzák a gyulladásos ödéma kialakulását. Ez arra utal, hogy az eikozanoidok képesek modulálni a gyulladásra jellemző fő patofiziológiai folyamatokat. Például az arachidonsav egyes metabolitjai stimulálják a leukociták kemotaxisát, fokozva azok migrációját a gyulladás helyére (LTB4, TXA2, PGE2), míg mások éppen ellenkezőleg, gátolják a neutrofilek és limfociták aktivitását (PGF2b).

A legtöbb arachidonsav-metabolit (prosztaglandinok és leukotriének) fő patofiziológiai hatásai a gyulladás helyén a következők:

• értágulat;
• fokozott érpermeabilitás;
• fokozott nyálkahártya-kiválasztás;
• a hörgők simaizmainak összehúzódása;
• a fájdalomreceptorok fokozott érzékenysége;
• a leukociták fokozott migrációja a gyulladás helyére.

Néhány eikozanoid ellentétes hatású, ami a prosztaglandinok és leukotriének gyulladásos folyamatban betöltött fontos szabályozó szerepét bizonyítja.

A citokinek olyan polipeptidek csoportja, amelyek leukociták, endoteliális és más sejtek stimulációja során képződnek, és nemcsak a gyulladásos gócban bekövetkező számos lokális patofiziológiai változást határozzák meg, hanem a gyulladás számos általános (szisztémás) megnyilvánulását is. Jelenleg körülbelül 20 citokin ismert, amelyek közül a legfontosabbak az interleukinok 1-8 (IL 1-8), a tumor nekrózis faktor (TNFa) és az interferonok. A citokinek fő forrásai a makrofágok, a T-limfociták, a monociták és néhány más sejt.

A gyulladásos gócban a citokinek szabályozzák a makrofágok, neutrofilek, limfociták és más sejtes elemek kölcsönhatását, és más mediátorokkal együtt meghatározzák a gyulladásos reakció egészének jellegét. A citokinek növelik az érpermeabilitást, elősegítik a leukociták migrációját a gyulladásos gócba és azok adhézióját, fokozzák a mikroorganizmusok fagocitózisát, valamint a reparatív folyamatokat a károsodási gócban. A citokinek stimulálják a T- és B-limfociták proliferációját, valamint a különböző osztályú antitestek szintézisét.

A B-limfociták ilyen stimulációja a T-limfociták által felszabadított IL-4, IL-5, IL-6 interleukinok kötelező részvételével történik. Ennek eredményeként citokinek hatására a B-limfociták proliferációja következik be, termelődve. Ez utóbbiak a hízósejtek membránjain rögzülnek, amelyek az IL-3 interleukin hatására „felkészülnek” erre.

Amint az IgG-vel bevont hízósejt találkozik a megfelelő antigénnel, és az utóbbi kötődik a felszínén található antitesthez, megtörténik a hízósejt degranulációja, amelyből nagyszámú gyulladásos mediátor (hisztamin, prosztaglandinok, leukotriének, proteázok, citokinek, vérlemezke-aktiváló faktor stb.) szabadul fel, beindítva a gyulladásos folyamatot.

A gyulladás helyén közvetlenül megfigyelhető lokális hatások mellett a citokinek részt vesznek a gyulladás általános szisztémás manifesztációiban is. Serkentik a hepatocitákat a gyulladás akut fázisának fehérjéinek (IL-1, IL-6, IL-11, TNF stb.) termelésére, hatnak a csontvelőre, stimulálva az összes vérképző csírát (IL-3, IL-11), aktiválják a véralvadási rendszert (TNFa), részt vesznek a láz megjelenésében stb.

A gyulladásos fókuszban a citokinek növelik az érpermeabilitást, elősegítik a leukociták migrációját a gyulladásos fókuszba, fokozzák a mikroorganizmusok fagocitózisát, a károsodási fókuszban zajló reparatív folyamatokat, serkentik az antitestek szintézisét, és részt vesznek a gyulladás általános szisztémás megnyilvánulásaiban is.

A vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) hízósejtekben, neutrofilekben, monocitákban, makrofágokban, eozinofilekben és trombocitákban termelődik. Hatékonyan stimulálja a vérlemezke-aggregációt és a XII. véralvadási faktor (Hageman-faktor) ezt követő aktiválódását, ami viszont serkenti a kinin képződését. Ezenkívül a PAF kifejezett sejtes infiltrációt okoz a légzőszervi nyálkahártyában, valamint hörgőhiperaktivitást, amelyet hörgőgörcsre való hajlam kísér.

A neutrofilek specifikus granulátumaiból felszabaduló kationos fehérjék magas baktericid tulajdonságokkal rendelkeznek. Az elektrosztatikus kölcsönhatás következtében a baktériumsejt negatív töltésű membránjára adszorbeálódnak, megzavarva annak szerkezetét, ami a baktériumsejt pusztulásához vezet. Azonban nem szabad elfelejteni, hogy a kationos fehérjék a védő funkciójuk mellett képesek károsítani saját endothelsejtjeiket is, ami jelentősen növeli az érpermeabilitást.

A lizoszomális enzimek főként a bakteriális sejttörmelékek, valamint a tüdőszövet sérült és elhalt sejtjeinek pusztulásáért (líziséért) felelnek. A lizoszomális proteázok (elasztáz, katepszin G és kollagenázok) fő forrásai a neutrofilek, monociták és makrofágok. A gyulladás helyén a proteázok számos hatást fejtenek ki: károsítják az érfal alaphártyáját, növelik az érpermeabilitást és lebontják a sejttörmeléket.

Bizonyos esetekben a vaszkuláris endotélium kötőszöveti mátrixának proteázok általi károsodása az endothelsejt súlyos fragmentációjához vezet, ami vérzések és trombózisok kialakulásához vezethet. Ezenkívül a lizoszomális enzimek aktiválják a komplementrendszert, a kallikrein-kinin rendszert, a koagulációs rendszert és a fibrinolízist, és citokineket szabadítanak fel a sejtekből, ami fenntartja a gyulladást.

Aktív oxigén metabolitok

A gyulladás helyén az összes anyagcsere-folyamat intenzitásának növekedése, a fagociták „légzési robbanása” stimulációjuk során, az arachidonsav-anyagcsere aktiválódása és más enzimatikus folyamatok a sejtben a szabad gyökös oxigénformák túlzott képződésével járnak:

• szuperoxid anion (O');
• hidroxidgyök (HO');
• szingulett oxigén (O'3);.
• hidrogén-peroxid (H₂O₂) stb.

Mivel az aktív oxigén metabolitok külső atom- vagy molekulapályái egy vagy több párosítatlan elektront tartalmaznak, fokozott reaktivitást mutatnak más molekulákkal való kölcsönhatásra, ami a biomolekulák úgynevezett szabadgyökös (vagy peroxid) oxidációját okozza. Különösen fontos a lipidek, például a sejtmembránok részét képező foszfolipidek szabadgyökös oxidációja. A szabadgyökös oxidáció eredményeként a telítetlen lipidek gyorsan elpusztulnak, a sejtmembrán szerkezete és működése megzavarodik, és végül a sejt elpusztul.

Egyértelmű, hogy a szabad gyökös oxigénmetabolitok magas destruktív potenciálja mind a bakteriális sejtekkel, mind a szervezet saját tüdőszövet-sejtjeivel és fagocitáival kapcsolatban megnyilvánul. Ez utóbbi körülmény a szabad gyökös oxidáció gyulladásos folyamatban való részvételét jelzi.

Azt is szem előtt kell tartani, hogy a lipidek, szénhidrátok és fehérjék szabadgyökös oxidációjának intenzitását normális esetben az antioxidáns védekező rendszer szabályozza, amely gátolja a szabad gyökök képződését vagy inaktiválja a peroxidációs termékeket. A legjelentősebb antioxidánsok közé tartoznak: a szuperoxid-diszmutáz; a glutation-peroxidáz; a tokoferolok (E-vitamin); az aszkorbinsav (C-vitamin).

Az antioxidáns védelem csökkenése, például a dohányzásban szenvedő betegeknél, vagy a tokoferol, aszkorbinsav és szelén elégtelen bevitele esetén, hozzájárul a további progresszióhoz és az elhúzódó gyulladáshoz.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Mikrocirkulációs zavarok leukociták váladékozásával és kiáramlásával

A fertőző ágensnek való kitettség következtében a gyulladásos gócban kialakuló különféle érrendszeri rendellenességek döntő fontosságúak a gyulladásos hiperémia, ödéma és váladékozás kialakulásában, és nagymértékben meghatározzák a betegség klinikai képét. Az érrendszeri gyulladásos reakciók a következők:

1. Rövid távú érgörcs, amely reflexszerűen jelentkezik közvetlenül a fertőző ágens tüdőszövetre gyakorolt káros hatása után.
2. Az artériás hiperémia számos gyulladásos mediátor arteriolák tónusára gyakorolt hatásával jár, és a gyulladás két jellegzetes jelét okozza: a bőrpírt és a szövetek hőmérsékletének lokális emelkedését.
3. Vénás hiperémia, amely a gyulladásos folyamat teljes lefolyását kíséri, és meghatározza a mikrocirkuláció fő kóros zavarait a gyulladás helyén.

A hiányos vagy valódi gyulladásos hiperémiát a tüdő gyulladt területének vérellátottságának jelentős növekedése, valamint egyidejűleg a megnövekedett vérviszkozitás, az eritrociták és vérlemezkék aggregációja, a trombózisra való hajlam, a véráramlás lassulása és a mikroerek egyes ágaiban a vérpangás miatt kifejezett mikrokeringési zavarok jellemzik. Ennek eredményeként az érfal endotéliumának duzzanata és adhéziós képességének növekedése következik be. Ez megteremti a feltételeket a neutrofilek, monociták és más sejtes elemek endotéliumhoz való tapadásához. Az endotélsejtek megduzzadnak és lekerekednek, amit az interendoteliális rések növekedése kísér, amelyeken keresztül váladékozás és a leukociták tömeges migrációja történik a gyulladt szövetbe.

Az exudáció a vér fehérjét tartalmazó folyékony részének (váladéknak) az érfalon keresztül a gyulladt szövetbe történő kiválása. A váladékozás folyamatát három fő mechanizmus határozza meg.

1. Az érfal (elsősorban a venulák és a kapillárisok) megnövekedett permeabilitása, amelyet elsősorban maga a tüdőgyulladás kórokozója, számos gyulladásos mediátor, valamint a mikrokeringési zavarok okoznak.
2. A gyulladás helyén található erekben a vérszűrési nyomás növekedése, ami a gyulladásos hiperémia közvetlen következménye.
3. A gyulladt szövetben megnövekedett ozmotikus és onkotikus nyomás, melyet a gyulladt szövet sejtes elemeinek pusztulása és a sejtből felszabaduló nagy molekulatömegű komponensek pusztulása okoz. Ez fokozza a víz beáramlását a gyulladás helyére és fokozza a szöveti ödémát.

Mindhárom mechanizmus biztosítja a vér folyékony részének kilépését az érből, és annak visszatartását a gyulladásos gócban. A váladékozás nemcsak a kitágult interendotheliális réseken keresztül történik, hanem maguk az endothelsejtek is aktívan. Ez utóbbiak befogják a plazma mikrobuborékokat, és azokat az alaphártya felé szállítják, majd a szövetbe dobják.

Nem szabad elfelejteni, hogy a gyulladásos váladék összetétele jelentősen eltér a nem gyulladásos eredetű transzudátumétól. Ez elsősorban annak köszönhető, hogy gyulladás során az érpermeabilitás zavarát számos leukocita faktor hatása okozza, amelyek károsítják az érfalat. Nem gyulladásos ödéma esetén (például hemodinamikai vagy toxikus tüdőödéma esetén) a leukocita faktoroknak gyakorlatilag nincs hatásuk az érfalra, és az érpermeabilitás zavara kisebb mértékben jelentkezik.

A gyulladás során az érpermeabilitás jelentős károsodását az magyarázza, hogy a váladékot elsősorban nagyon magas fehérjetartalma (>30 g/l) jellemzi. Ezenkívül kis mértékű permeabilitási károsodás esetén az albuminok dominálnak a váladékban, jelentősebb érfalkárosodás esetén pedig a globulinok és akár a fibrinogén is.

A váladék és a transzudátum közötti második különbség a kóros folyadékgyülem sejtes összetétele. A váladékot jelentős mennyiségű leukocita, főként neutrofil, monocita, makrofág, és elhúzódó gyulladás esetén T-limfociták jelenléte jellemzi. A transzudátumot nem jellemzi a sejtes elemek magas tartalma.

A fehérje- és sejtösszetételtől függően többféle váladékot különböztetnek meg:

1. savós;
2. fibrines;
3. gennyes;
4. rothasztó;
5. vérzéses;
6. vegyes.

A szerózus váladékot a főként finoman diszpergált fehérje (albumin) mérsékelt növekedése (30-50 g/l), a folyadék fajlagos sűrűségének enyhe növekedése (1,015-1,020-ig) és a sejtes elemek (polimorfonukleáris leukociták) viszonylag alacsony tartalma jellemzi.

A fibrinózus váladék a gyulladásos gócban az érpermeabilitás jelentős zavarát jelzi. Jellemzője a nagyon magas fibrinogéntartalom, amely a sérült szövetekkel érintkezve könnyen fibrinné alakul. A fibrinfonalak egyedi megjelenést kölcsönöznek a váladéknak, amely a légutak nyálkahártyáján vagy az alveolusok falán felületesen elhelyezkedő bolyhos filmre emlékeztet. A fibrinfilm könnyen leválasztható anélkül, hogy az alveolocyták nyálkahártyáját károsítaná. A fibrinózus váladék az úgynevezett kruppos gyulladás (beleértve a kruppos tüdőgyulladást is) jellegzetes jele.

A gennyes váladékot nagyon magas fehérje- és polimorfonukleáris leukocitatartalom jellemzi. Tipikus a gennyes tüdőbetegségekre (tályog, hörgőtágulat stb.), és gyakran streptococcusok okozta gyulladással jár. Ha patogén anaerobok csatlakoznak ehhez a bakteriális mikroflórához, a váladék rothadó jelleget ölt - piszkos zöld színű és nagyon kellemetlen, éles szagú lesz.

A vérzéses váladékot magas eritrociták tartalma jellemzi, ami rózsaszín vagy vörös színt ad a váladéknak. Az eritrociták megjelenése a váladékban az érfal jelentős károsodását és a permeabilitás károsodását jelzi.

Ha az akut gyulladást gennyes mikrobák okozzák, a neutrofilek dominálnak a váladékban. Krónikus gyulladás esetén a váladék főként monocitákat és limfocitákat tartalmaz, és a neutrofilek kis mennyiségben vannak jelen.

A gyulladás patogenezisének központi eseménye a leukociták felszabadulása a gyulladás helyén. Ezt a folyamatot különféle kemotaktikus ágensek indítják el, amelyeket mikroorganizmusok, fagociták és a tüdőszövet sérült sejtjei bocsátanak ki: bakteriális peptidek, egyes komplement fragmensek, arachidonsav metabolitok, citokinek, granulociták bomlástermékei stb.

A kemotaktikus szerek és a fagocita receptorok kölcsönhatásának eredményeként az utóbbiak aktiválódnak, és a fagocitákban zajló összes anyagcsere-folyamat felerősödik. Az úgynevezett "légzési robbanás" következik be, amelyet az oxigénfogyasztás ritka növekedése és aktív metabolitjainak képződése jellemez.

Ez hozzájárul a leukociták adhéziós képességének növekedéséhez és az endotéliumhoz való kötődésükhöz - kialakul a leukociták marginális állásának jelensége. A leukociták álpseudopodiumokat szabadítanak fel, amelyek behatolnak az interendoteliális résekbe. Az endotélium réteg és az alaphártya közötti térbe jutva a leukociták lizoszomális proteinázokat választanak ki, amelyek feloldják az alaphártyát. Ennek eredményeként a leukociták bejutnak a gyulladás helyére, és "amőbaszerűen" a középpontjába vándorolnak.

A gyulladás kezdetétől számított első 4-6 órában a neutrofilek az érrendszerből behatolnak a gyulladás helyére, 16-24 óra elteltével - monociták, amelyek itt makrofágokká, majd limfocitákká alakulnak.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Elterjedés

Gyulladásos proliferáció alatt a gyulladás következtében elvesztett szövetek specifikus sejtes elemeinek szaporodását értjük. A proliferatív folyamatok a gyulladás későbbi szakaszaiban kezdenek érvényesülni, amikor a gócban elegendő mértékű szöveti „tisztulás” valósul meg a tüdőgyulladást okozó mikroorganizmusoktól, valamint az elhalt leukocitáktól és a tüdőszövet megváltozásának termékeitől. A gyulladásos góc „tisztításának” feladatát neutrofilek, monociták és alveoláris makrofágok végzik a felszabaduló lizoszomális enzimek (proteinázok) és citokinek segítségével.

A tüdőszövet proliferációja a sztróma mezenchimális elemeinek és a tüdőparenchyma elemeinek köszönhető. Ebben a folyamatban fontos szerepet játszanak a fibroblasztok, amelyek kollagént és elasztint szintetizálnak, és a fő intercelluláris anyagot - a glükózaminoglikánokat - választják ki. Ezenkívül a makrofágok hatására az endothel- és simaizomsejtek proliferációja, valamint a mikroér neoplazmája következik be a gyulladásos gócban.

Jelentős szövetkárosodás esetén a hibáit proliferáló kötőszövet váltja fel. Ez a folyamat áll a pneumoszklerózis kialakulásának alapjául, mint a tüdőgyulladás egyik lehetséges kimenetelének.