Igazi policitémia: okok, tünetek, diagnózis, kezelés

A valódi policitémia (primer policitémia) egy idiopátiás krónikus mieloproliferatív betegség, amelyet a vörösvértestek számának növekedése (eritrocitózis), a hematokrit és a vér viszkozitásának növekedése jellemez, ami trombózis kialakulásához vezethet. Ennél a betegségnél hepatoszplenomegalia is kialakulhat. A diagnózis felállításához meg kell határozni a vörösvértestek számát, és ki kell zárni az eritrocitózis egyéb okait. A kezelés időszakos vérvételből áll, egyes esetekben mieloszuppresszív gyógyszereket alkalmaznak.

Járványtan

A polycythemia vera (PV) a leggyakoribb mieloproliferatív rendellenesség; előfordulása 1 000 000 emberre vetítve 5 eset, és a férfiak gyakrabban érintettek (körülbelül 1,4:1 arány). A betegek átlagéletkora a diagnózis felállításakor 60 év (tartomány: 15–90 év, gyermekeknél ritka); a betegek 5%-a 40 év alatti a betegség kezdetekor.

[ 1 ], [ 2 ]

Okoz valódi policitémia

Típus	Ok
Elsődleges	Polycythemia vera
Másodlagos	Csökkent szöveti oxigénellátás: tüdőbetegség, nagy tengerszint feletti magasság, intracardialis shuntök, hipoventilációs szindrómák, hemoglobinopátiák, karboxihemoglobinémia dohányosoknál. Rendellenes eritropoetin termelés: daganatok, ciszták
Rokon (hamis vagy Gaisbeck-szindróma)	Hemokoncentráció: vízhajtók, égési sérülések, hasmenés, stressz

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Pathogenezis

A polycythemia verát az összes sejtvonal fokozott proliferációja jellemzi, beleértve az eritrocita-, leukocita- és vérlemezke-sejtvonalakat is. Az eritrocita-proliferáció izolált fokozódását primer eritrocitózisnak nevezik. Polycythemia vera esetén a fokozott vörösvvérsejt-termelés az eritropoetintől (EPO) függetlenül következik be. Extramedulláris vérképzés a lépben, a májban és más, vérképző potenciállal rendelkező helyeken történik. A perifériás vérsejtek életciklusa lerövidül. A betegség késői stádiumában a betegek körülbelül 25%-ánál csökken a vörösvvérsejtek túlélése és nem megfelelő a vérképzés. Vérszegénység, trombocitopénia és mielofibrózis alakulhat ki; vörösvvérsejt- és leukocita-prekurzorok kerülhetnek a szisztémás keringésbe. A kezeléstől függően a betegség akut leukémiává történő átalakulásának előfordulása 1,5-10% között változik.

Valódi policitémiában a vér térfogata és viszkozitása megnő, ami hajlamosít a trombózisra. Mivel a vérlemezkék működése károsodik, a vérzés kockázata nő. Az anyagcsere hirtelen fokozódása lehetséges. A sejtek életciklusának csökkenése hiperurikémiához vezet.

[ 6 ], [ 7 ]

Tünetek valódi policitémia

Az igazi policitémia gyakran tünetmentes. A megnövekedett vérmennyiség és viszkozitás néha gyengeséggel, fejfájással, szédüléssel, látászavarokkal, fáradtsággal és légszomjjal jár. Gyakori a viszketés, különösen forró zuhany/fürdő után. Arcbőség és retinavéna-pletch megfigyelhető. Az alsó végtagok véresek lehetnek, tapintásra forróak és fájdalmasak, néha az ujjak ischaemiája (eritromelalgia) is előfordulhat. Jellemző a májmegnagyobbodás, és a betegek 75%-ánál splenomegalia is fennáll, ami nagyon kifejezett lehet.

Trombózis különböző erekben fordulhat elő, ami stroke-ot, átmeneti ischaemiás rohamokat, mélyvénás trombózist, miokardiális infarktust, retina artéria vagy véna elzáródását, lépinfarktust vagy Budd-Chiari szindrómát okozhat.

Vérzés (általában a gyomor-bél traktusban) a betegek 10-20%-ánál fordul elő.

Komplikációk és következmények

A hiperurikémia szövődményei (pl. köszvény, vesekő) általában a polycythemia vera későbbi stádiumaiban jelentkeznek. A hipermetabolizmus hőemelkedést és fogyást okozhat.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostics valódi policitémia

A PV-t ki kell zárni a jellegzetes tünetekkel rendelkező betegeknél (különösen Budd-Chiari-szindróma jelenlétében), de a betegség első gyanúja gyakran akkor merül fel, amikor rendellenességeket észlelnek az általános vérvizsgálatban (például, ha a Ht > 54% férfiaknál és > 49% nőknél). A neutrofilek és a vérlemezkék száma megnőhet, míg ezen sejtek morfológiai szerkezete károsodhat. Mivel a PV panmyelosis, a diagnózis egyértelmű mindhárom perifériás vérvonal proliferációja esetén, lépmegnagyobbodással kombinálva, másodlagos eritrocitózist kiváltó okok hiányában. A fenti változások azonban nem mindig vannak jelen. Mielofibrózis jelenlétében vérszegénység és trombocitopénia, valamint masszív lépmegnagyobbodás alakulhat ki. A perifériás vérben leukociták és eritrociták prekurzorai találhatók, kifejezett anizocitózis és poikilocitózis figyelhető meg, mikrociták, elliptociták és könnycsepp alakú sejtek vannak jelen. Általában csontvelővizsgálatot végeznek, amely panmyelosist, megnagyobbodott és aggregált megakariocitákat, valamint (néha) retikulinrostokat mutat ki. A csontvelő citogenetikai elemzése néha a mieloproliferatív szindrómára jellemző kóros klónt mutatja ki.

Mivel a Ht a vörösvértestek arányát tükrözi a teljes vér térfogategységére vetítve, a Ht-szint növekedését a plazma térfogatának csökkenése is okozhatja (relatív vagy ál-eritrocitózis, más néven stressz-policitémia vagy Gaisbeck-szindróma). Az egyik első tesztként, amely segít megkülönböztetni a valódi policitémát a hipovolémia miatt megnövekedett hematokrittól, javasolták a vörösvértestek számának meghatározását. Figyelembe kell venni, hogy valódi policitémiában a plazma térfogata is megnőhet, különösen splenomegalia jelenlétében, ami a Ht-t ál-normálisnak tekinti az eritrocitózis jelenléte ellenére. Így a vörösvértestek tömegének növekedése szükséges a valódi eritrocitózis diagnosztizálásához. Radioaktív krómmal ( ^51Cr ) jelölt eritrociták felhasználásával végzett eritrocita-tömeg meghatározása esetén férfiaknál a 36 ml/kg-nál nagyobb eritrocita-tömeg (normál érték 28,3 ± 2,8 ml/kg), nőknél pedig a 32 ml/kg-nál nagyobb tömeg (normál érték 25,4 + 2,6 ml/kg) tekinthető kórosnak. Sajnos sok laboratórium nem végez vérmennyiség-vizsgálatokat.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

A polycythemia vera diagnosztikai kritériumai

Eritrocitózis, másodlagos policitémia hiánya és jellegzetes változások a csontvelőben (panmyelosis, megnagyobbodott megakaryocyták aggregátumok jelenlétével) a következő tényezők bármelyikével kombinálva:

• Lépmegnagyobbodás.
• A plazma eritropoetin szintje < 4 mIU/ml.
• Vérlemezkeszám > 400 000/µl.
• Pozitív endogén telepek.
• Neutrofilszám > 10 000/µl fertőzés hiányában.
• Klonális citogenetikai rendellenességek a csontvelőben

Szükséges átgondolni az eritrocitózis okait (amelyekből számos van). A leggyakoribbak a hipoxia (az artériás vér HbO2-koncentrációja < 92%) okozta másodlagos eritrocitózis _, a megemelkedett karboxihemoglobinszint okozta dohányosi policitémia, valamint az eritropoetint és eritropoetinszerű anyagokat termelő tumorok. Meg kell határozni az artériás oxigénszaturációt, a szérum EPO-szintjét és a P-t (az O2 parciális nyomása, amelyen a hemoglobin-szaturáció eléri az 50%-ot). Az AP-vizsgálat lehetővé teszi a hemoglobin O2-hez való affinitásának meghatározását, és kizárja a megnövekedett hemoglobin-affinitás (örökletes rendellenesség) jelenlétét az eritrocitózis okaként. Alternatív diagnosztikai megközelítés is alkalmazható - az eritrocitózis okának keresése a vörösvértest-tömeg meghatározása előtt: ha a Ht férfiaknál nagyobb, mint 53%, nőknél nagyobb, másodlagos eritrocitózis okának hiányában pedig 46%, a valódi policitémia valószínűsége nagyobb, mint 99%; azonban jelenleg nincs konszenzus e megközelítés igazolásáról.

A szérum EPO-szintje általában alacsony vagy normális a polycythemia verában szenvedő betegeknél, emelkedett a hipoxiához társuló eritrocitózisban, és normális vagy emelkedett a tumorhoz társuló eritrocitózisban. Az emelkedett EPO-szinttel vagy mikrohematuriával rendelkező betegeket CT-vizsgálattal kell vizsgálni a vesebetegség vagy más, EPO-t kiválasztó daganatok kimutatására, amelyek másodlagos eritrocitózishoz vezetnek. Az egészséges egyének csontvelőjével ellentétben a polycythemia verában szenvedő betegek csontvelő-tenyészete EPO hozzáadása nélkül is képes eritrocita-telepeket képezni (azaz pozitív endogén telepeket).

Bár más laboratóriumi vizsgálatok is kórosak lehetnek polycythemia vera esetén, a legtöbbjük felesleges: a B12-vitamin szintje és a B12-kötő kapacitás gyakran emelkedett, de ezek a vizsgálatok nem költséghatékonyak. A csontvelő-biopszia általában szintén felesleges: jellemzően az összes vérsejtvonal hiperpláziáját, megakariocita-klasztereket, csökkent vasraktárakat (legjobban csontvelő-aspirátummal értékelhető) és emelkedett retikulinszintet mutat ki. Hiperurikémia és hiperuricosuria a betegek több mint 30%-ánál fordul elő. Új diagnosztikai teszteket javasoltak a közelmúltban: fokozott PRV-1 génexpresszió leukocitákban és csökkent C-Mpl (thrombopoietin receptor) expresszió megakariocitákon és vérlemezkéken.

[ 16 ], [ 17 ]

Kezelés valódi policitémia

Mivel a polycythemia vera az egyetlen olyan eritrocitózisforma, amely mieloszuppresszív terápiát igényelhet, nagyon fontos a pontos diagnózis felállítása. A terápiát egyénre kell szabni, figyelembe véve a beteg életkorát, nemét, általános állapotát, a betegség klinikai tüneteit és a hematológiai paramétereket.

Phlebotomia. A phlebotomia csökkenti a trombózis kockázatát, javítja a tüneteket, és lehet az egyetlen terápiás módszer. A vérvétel a választott terápia fogamzóképes korú nőknél és 40 év alatti betegeknél, mivel nincs mutagén hatása. A phlebotomia indikációja általában a férfiaknál 45% feletti, nőknél pedig 42% feletti Ht-szint. A terápia kezdetén minden második nap 300-500 ml vért adnak le. Idősebb betegeknél, valamint egyidejűleg szív- és agyi érrendszeri patológiában szenvedő betegeknél kisebb térfogatú vérvételt (hetente kétszer 200-300 ml) végeznek. Miután a hematokrit értéket a küszöbérték alá csökkentették, havonta egyszer meg kell határozni, és további vérvétellel (szükség szerint) ezen a szinten kell tartani. A tervezett sebészeti beavatkozások előtt a vörösvértestek számát phlebotomiával kell csökkenteni. Szükség esetén az intravaszkuláris térfogat kristály- vagy kolloidoldatok infúziójával fenntartható.

Az aszpirin (napi egyszer 81–100 mg szájon át) csökkenti a trombotikus szövődmények előfordulását. A véralvadásgátló műtéten (phlebotomia) önmagában vagy véralvadásgátló műtéten (phlebotomia) és mieloszuppresszív terápia kombinációjában átesett betegeknek aszpirint kell szedniük, kivéve, ha ellenjavallt.

Mieloszuppresszív terápia. Mieloszuppresszív terápia javallt lehet olyan betegeknél, akiknél a vérlemezkeszám meghaladja az 1/μl-t, a megnagyobbodott zsigeri szervek miatti kellemetlenség, a 45%-nál alacsonyabb Ht ellenére trombózis, hipermetabolizmus vagy kontrollálhatatlan viszketés tünetei, valamint 60 év feletti betegeknél vagy szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, akik nem tolerálják a vérvételt.

A radioaktív foszfor ( ^32P ) az esetek 80-90%-ában hatékony. A remisszió időtartama 6 hónaptól több évig terjed. A P-t a beteg jól tolerálja, és ha a betegség stabil, a klinikára való beutalás száma csökkenthető. A P-terápia azonban a leukémiás transzformáció fokozott előfordulásával jár, és ha a foszforral történő kezelés után leukémia alakul ki, az gyakran rezisztens az indukciós kemoterápiára. Így a P-terápia gondos betegkiválasztást igényel (pl. csak olyan betegeknél végzik, akiknél nagy a valószínűsége a halálnak más betegségek miatt 5 éven belül).

A ribonukleozid-difoszfát-reduktáz enzim inhibitora, a hidroxiurea, régóta használatos mieloszuppresszió kezelésére; leukémiás potenciálját továbbra is vizsgálják. A Ht-t vérvétellel 45% alá csökkentik, ezt követően a betegek napi egyszer 20-30 mg/kg dózisban szájon át hidroxiureát kapnak. A betegeket hetente teljes vérképvizsgálattal ellenőrizik. Stabil állapot elérése után a kontroll vérvizsgálatok közötti időközt 2 hétre, majd 4 hétre meghosszabbítják. Amikor a leukocitaszám 4000/μl alá, vagy a vérlemezkeszám 100 000/μl alá csökken, a hidroxiurea szedését felfüggesztik; amikor az indikátorok normalizálódnak, 50%-kal csökkentett dózissal folytatják. Rosszul kontrollált, gyakori phlebotomiát igénylő vagy trombocitózisban (vérlemezkeszám > 600 000/μl) szenvedő betegeknél az adag havi 5 mg/kg-mal emelhető. Az akut toxicitás ritka, de előfordulhat kiütés, gyomor-bélrendszeri tünetek, láz, körömelváltozások és bőrfekély, amelyek szükségessé tehetik a hidroxiurea-kezelés abbahagyását.

Az interferon a2b-t akkor alkalmazták, amikor a hidroxiurea nem tudta szabályozni a vérsejtszámot, vagy ha a gyógyszert rosszul tolerálták. A szokásos kezdőadag 3 egység szubkután, hetente 3 alkalommal.

Az anagrelid egy új gyógyszer, amely más gyógyszerekhez képest specifikusabb hatással van a megakariocita proliferációra, és mieloproliferatív betegségekben szenvedő betegeknél a vérlemezkeszám csökkentésére alkalmazzák. A gyógyszer hosszú távú alkalmazásának biztonságosságát jelenleg vizsgálják, de a rendelkezésre álló adatok szerint nem járul hozzá a betegség akut leukémiává való átmenetéhez. A gyógyszer alkalmazása során fejfájással, szívdobogással és folyadékretencióval járó értágulat alakulhat ki. A jelzett mellékhatások minimalizálása érdekében a gyógyszert napi kétszer 0,5 mg-os kezdőadaggal kezdik, majd az adagot hetente 0,5 mg-mal emelik, amíg a vérlemezkeszám 450 000/mcL alá nem csökken, vagy amíg az adag el nem éri a napi kétszer 5 mg-ot. A gyógyszer átlagos adagja 2 mg/nap.

A legtöbb alkilezőszer és kisebb mértékben a radioaktív foszfor (amelyeket korábban mieloszuppresszióra használtak) leukémiás hatású, ezért kerülendő.

A policitémia vera szövődményeinek kezelése

Hiperurikémia esetén, ha tünetekkel jár, vagy ha a beteg mieloszuppresszív terápiában részesül, napi egyszer 300 mg allopurinol szájon át történő adása szükséges. A viszketés enyhíthető antihisztaminokkal, de ez nem mindig van így; a mieloszuppresszív terápia gyakran a leghatékonyabb kezelési mód erre a szövődményre. A viszketés enyhítésére kolesztiramin 4 g szájon át naponta háromszor, ciproheptadin 4 mg szájon át naponta 3-4 alkalommal, cimetidin 300 mg szájon át naponta 4 alkalommal, paroxetin 20-40 mg szájon át naponta egyszer is alkalmazható. Fürdés után a bőrt gyengéden meg kell szárítani. Az aszpirin enyhíti az eritromelalgia tüneteit. Polycythemia vera esetén a tervezett sebészeti beavatkozásokat csak akkor szabad elvégezni, ha a Ht-szint < 42%-ra csökkent, és a vérlemezkeszám kevesebb, mint 600 000/μl.

Előrejelzés

Kezelés nélkül a betegség tüneteit mutató betegek 50%-a a diagnózis felállítását követő 18 hónapon belül meghal. Kezelés mellett a medián túlélés meghaladja a 10 évet, és a fiatal betegek több évtizedig is élhetnek. A betegek leggyakoribb haláloka a trombózis, ezt követi a mieloid metaplázia szövődményei és a betegség leukémiába való átmenete.

[ 18 ]