Veleszületett neutropenia

A neutropeniát a perifériás vér 1500 / μL alatt levő keringő neutrofil sejtszámának csökkenése (2 hetes és 1 éves gyermekek esetében, a normál alsó határ 1000 / μp). Csökkentett neutrofil kevesebb, mint 1000 / l minősül Enyhe neutropénia, 500-1, 000 / ml - átlagosan kevesebb, mint 500 - súlyos fokú neutropenia (agranulocitózis).

Hozzárendelje a veleszületett és szerzett neutropeniát.

A fő formája a veleszületett neutropenia két ritka betegség, összefüggő primer károsodásához neutrofil termelési - súlyos kongenitális neutropenia (súlyos kongenitális neutropenia - SCN) és ciklikus neutropénia (ciklikus neutropénia - CN). Az elmúlt évtized molekuláris genetikai vizsgálatainak eredményei egy közös genetikai hibát jeleznek mindkét betegség alapjául.

Súlyos veleszületett neutropenia

Patogenézisében

A súlyos veleszületett neutropenia genetikailag heterogén szindróma, amely autosomális domináns öröklődési mintázattal rendelkezik. Poloi képviselői megbetegednek ugyanolyan gyakorisággal. Az SCN-ben szenvedő betegeknél a leggyakoribb genetikai hiba az ELA2 gén mutációja (amely a 19-es kromoszóma p13.3-ban lokalizált), amely az ELA-2 neutrofil sejtek elasztázt kódolja. Ugyanazon gén mutációit ciklikus neutropéniával kimutatták. Amikor SCN mutációk fordulnak elő a BLA2 gén teljes hosszában. Az ELA2 gén molekuláris szkrínelése eredményeképpen kb. 30 különböző mutációt figyeltek meg a betegeknél. A xerin-proteázokkal kapcsolatos neutrofil elasztáz a neutrofil primer granulátumában található, és a promyelociták szintjén szintetizálódik. Ennek az enzimnek a pontos szerepe továbbra sem tisztázott, de feltételezhető, hogy a mutáns neutrofil elasztázzal rendelkező promyelociták a csontvelőben gyorsított apoptózist mutatnak.

Ezenkívül ritka SCN esetekben a GFII (neutrofil elasztázaktivációs faktor) és a 6-CSFR, a G-CSF-receptort kódoló mutációkat detektálják. Kostmann-szindróma (Kostmann-szindróma)

Costman-szindróma az SCN egyik típusa, amely autoszomális recesszív típusú öröklést mutat.

1956-ban R. Kostmann egyik első leírt esetben veleszületett agranulocitózis hat gyermek szorosan házasság, a svéd család egy lánctalpas autoszomális recesszív öröklődés betegség. Mindegyik betegben a promyelocyta szakaszban neutropenia kapcsolódott a myelopoiesis blokkhoz. 1975-ben Svédországban újabb 10 eset jelent meg. Mostanra csak a "Kostmann család" egyetlen túlélő képviselője ismeretes, amelyben 1975 után további öt gyermek született.

X-kapcsolt neutropénia (XLN)

A szakirodalomban többféle X-kapcsolt neutropéniát ismertetnek. E betegek közül kettőnél a WASP-gén mutációját találták Wiskott-Aldrich-szindrómában szenvedő betegeknél. Érdekes, hogy ugyanazon gén mutációi ellenére az XLN-ben szenvedő betegeknél nincs trombocitopénia és a Wiskott-Aldrich-szindróma egyéb jelei. Feltételezzük, hogy az XLIM-en végzett mutáció a WASP fehérje állandó aktiválódásához vezet. A neutropenia patogenezise azonban nem ismert.

Az X-hez kötődő neutropenia tünetei

A súlyos veleszületett neutropenia első jelei az élet első hónapjaiban jelennek meg. Az újszülött korban nemkívánatos lázzal járó epizódok, bakteriális bőrfertőzés lokalizációja, szubkután szövetek, köldökzsinór hosszabb gyógyulása, göbös omphalitis észlelhető. Lymphadenitis, hepato-splenomegalia. A betegség tipikus megnyilvánulása a visszatérő súlyos fekélyes szájgyulladás, az ínygyulladás. A betegek purulens otitisben, súlyos légúti fertőzésekben, ismételt tüdőgyulladásban, tüdőtályogokban, húgyúti fertőzésekben, gyomor-bél traktusban szenvednek. Megfelelő terápia nélkül súlyos szeptikus folyamatok alakulnak ki, szeptikémia, máj tályogok, peritonitis. A tipikus kórokozók közül számos Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia törzs. A fertőző megnyilvánulások mellett a növekedés késleltetése és a fizikai fejlődés is lehetséges.

Az élet első hónapjaiban végzett vérvizsgálatokban mély neutronopia jelentkezik, legtöbb esetben a neutrofilek mennyisége nem haladja meg a 200 / ml-ot, még súlyos fertőzés esetén sem. Általában monocytosis, a vérlemezkék számának növekedése, enyhe vérszegénység. A leukociták száma általában monocitózis miatt normális. A proteinogramban hypergammaglobulinémia van, a komplement szintje a legtöbb esetben normális. Antineutrophil antitesteket nem mutatnak ki. A neutrofilok fagocitikus funkciójának vizsgálatakor a szuperoxid anyagcsere paraméterei közel vannak a normálhoz, az abszorbeáló és emésztőképességet nem sértik. Az egészséges donorokkal ellentétben a betegek neutrofiljei expresszálják a CD64 + -t (FcyR1 receptor), csökkentik a CD16 + FcyIII receptor expresszióját. Az IL-8-ra adott válasz is csökken.

A csontvelőnek a myeloid hiperplázia hátterében történő tanulmányozása során megnövekszik a myeloblastok száma, a promyelocyták szintjén a ripening szakadása, gyakran előfordul az eozinofília. A citogenetikai vizsgálat a csontvelő-sejtek normális karyotípusát tárja fel.

Mind az SCN-ben szenvedő betegeknél nagy a kockázata a myelodysplasiás szindróma és az akut myeloblast leukémia kialakulásának, de ezeknek a szövődményeknek a kapcsolatát a G-CSF-kezeléssel kapcsolatban még mindig nem tisztázott. A több mint 350 veleszületett súlyos neutropéniában szenvedő francia nyilvántartás szerint az akut myelogenous leukémia szintjének alakulása évente körülbelül 2%. Ebben a betegcsoportban a betegség rosszindulatú átalakulása nem volt összefüggésben a korral, nemmel, a kezelés időtartamával, a G-CSF adagolásával.

Ezek az adatok jelzik a betegek folyamatos monitorozásának szükségességét, beleértve a rendszeres klinikai vizsgálatot, a laboratóriumi mutatók ellenőrzését, a myelogrammokat legalább évente egyszer.

Az X-hez kötődő neutropenia kezelése

Klinikai vizsgálatok eredményei segítségével kortikoszteroidok, androgén gyógyszerek lítium, intravénás immunglobulin-készítmények megmutatta nekik hatástalan granulocita kolónia stimuláló faktor (G-CSF) alkalmaznak, mivel a késő 80-es években, és nagyon sokat javult a során a betegség a legtöbb betegnél. A kezdeti napi dózis általában 3-5 μg / kg, majd kiválasztják a hatóanyag hatásos dózisát és gyakoriságát. Bizonyos esetekben jelentős dózisnövelés szükséges, napi vagy annál nagyobb 100 μg / kg-ig. Hosszú távú monitorozása kezelt betegeknél a G-CSF, arra utal, hogy ezek nem megfigyelt csökkenése a kezelés hatékonyságát, kapcsolódó antitestek képződését, és csontvelő depléció. Mellékhatások között fordulnak elő leggyakrabban influenza-szerű szindróma, mintegy 5% -ánál a thrombocytopenia enyhe vagy mérsékelt. Bizonyos esetekben azonban a G-CSF terápia hatástalan. Az ilyen esetek jelzik a csontvelő-átültetést, a perifériás őssejteket.

A betegek kezelésének fontos összetevője a megfelelő antibiotikum-terápia, amely többek között profilaktikusan előírja.

Kilátás

A betegség súlyos, megfelelő terápia nélkül a legtöbb beteg fiatalon hal meg, a halálozási arány elérte a 70% -ot.

Ciklusos neutropenia

A ciklikus neutropenia ritka betegségeket is jelent, és a perifériás vér neutrofilek számának jelentős (kevesebb mint 200 / ml) csökkenése jellemzi, körülbelül 3 hét gyakorisággal. A populáció gyakorisága körülbelül 1-2 esetre 1 millióra, a két nem képviselője ugyanolyan gyakorisággal megbetegszik.

A ciklikus neutropenia patogenezise

A betegség szórványosan következik be, vagy autoszomális domináns öröklési mintázata van. Az ELA2 gén mutációján alapul, ahogy fent említettük. A ciklikus neutropenia sporadikus eseteiben a mutációk általában a gén 4 intronjában lokalizálódnak. A neutrophil prekurzorok gyorsított apoptózisának, az SCN-vel kifejezettebb módon, ezen betegségek közös jellemzője.

A betegségek patofiziológiájának számos aspektusa még mindig nem tisztázott, különösen a neutropéniás ciklus pontos magyarázata. Feltételezhető, hogy ciklikusság figyelhető meg az apoptózis mérsékelt felgyorsulása esetén, amelynél nem tapasztalható jelentős számú prekurzor elvesztése, amint azt az SCN megfigyelte. Így a betegségek egy másik fenotípusa függhet olyan specifikus mutációktól, amelyek a mieloid progenitorok apoptózisát okozzák.

Nem teljesen világos, hogy az AML-be történő transzformáció csak súlyos veleszületett neutropenia esetén jelentkezik. Lehetséges, hogy az SCN-betegek csontvelőben a myelocyták jelentős veszteségére reagálva a leukémiás transzformációval szemben érzékenyebb őssejtek intenzívebb kilökődése következik be.

A ciklikus neutropenia tünetei

A súlyos veleszületett neutropeniához képest a ciklikus neutropenia kedvezőbb. A betegség első jelei az élet első évében jelennek meg. A klinikai képet a különböző lokalizációjú bakteriális fertőzések egy bizonyos gyakoriságával ismétlődő jelleg jellemzi. A gyakoriság 14-36 nap, a betegek 70% -a - 21 nap. A neutropenia epizódjai rendszerint 3-10 napig tartanak, ezután a neutrofilek száma normál vagy szubnormális paraméterekre tér vissza. A neutropenia során a monociták száma növekszik. Lázas lázban szenvedő betegeknél fertőző és gyulladásos bőrelváltozások, mélysejtes szövetek, lymphadenitis, paraproktitis jelentkeznek. Nehéz fekélyes periodontális elváltozások alakulnak ki, aphthous stomatitis, glossitis és ínygyulladás. Szintén részt vesznek a légzőrendszer különböző részlegei, az otitis recur. A fontos etiológiai talált: gennyes növények kórokozók opportunista fertőzések, gombák, a legnagyobb veszélyt az élet anaerob bacteremia által okozott Clostridium spp, ez az oka a pusztító enterocolitist, hashártyagyulladás ..

A ciklikus neutropenia kezelése

A ciklikus neutropenia eseteinek többsége a G-CSF terápiára reagál, 2-3 mg / ttkg naponta vagy minden második napon (néhány beteg hetente kétszer). A G-CSF alkalmazása nem befolyásolja a betegség ciklikusságát, de csökkentheti a semlegesítő epizódok időtartamát és a neutropenia súlyosságát.

A súlyos veleszületett neutropeniában szenvedő betegektől eltérően a betegség AML-be történő átalakulása nem volt megfigyelhető.

A veleszületett súlyos neutropenia ismertetett formái mellett nagyszámú veleszületett szindróma van, amelynek egyik megnyilvánulása a neutropenia.

Egyéni veleszületett szindrómák, amelyeket neutropénia kísér

Szindróma	Örököltség típusa	Gén	Klinikai kép
Giler IgM szindróma (HIGM1)	HS	Gр39	Kombinált immunhiány, különböző súlyosságú neutropenia (ciklikus formák oociszták)
Retikuláris dnaogenezis		Ismeretlen	Kombinált immunhiány, neutropenia, anaemia
WHIM szindróma	AP	CXCR4	Hypogammaglobulinemia, neutropenia, szemölcsök, ismételt bakteriális fertőzések
Chediak-Higashi-szindróma (Chiidiak-Higashi)	AP	LIGHT	Neutropenia, albinizmus, óriás citoplazmatikus granulák, lymphohistiocytic infiltráció, thrombocytopagia, abnormális NK-sejt-funkció
Schwamman-Damond szindróma (Weakman - Diamond)	AP		Neurotropénia, aplasztikus anémia, csontváz-anomáliák, növekedési retardáció, hasnyálmirigy-elégtelenség
Bart (Barlh) szindróma	HS	TAZ	Neutropenia, gyakran ciklikus, cardiomyopathia, amnociduria
Cohen-szindróma dysmorphic	AP	COH1	Neutropénia. Mentális retardáció,

[1], [2], [3], [4]