Veleszületett neutropeniák

A neutropénia a perifériás vérben keringő neutrofilek számának 1500/mcl alá csökkenését jelenti (2 hetes és 1 éves kor közötti gyermekeknél a norma alsó határa 1000/mcl). A neutrofilek számának 1000/mcl alá csökkenését enyhe neutropéniának, 500-1000/mcl-t közepesnek, 500 alatti értéket súlyos neutropéniának (agranulocitózisnak) tekintik.

Megkülönböztetünk veleszületett és szerzett neutropéniát.

A veleszületett neutropenia fő formái közé tartozik két ritka betegség, amelyek a neutrofil termelés elsődleges hibájával járnak: a súlyos veleszületett neutropenia (SCN) és a ciklikus neutropenia (CN). Az elmúlt évtized molekuláris genetikai vizsgálatainak eredményei egy közös genetikai hibára utalnak mindkét betegség mögött.

Súlyos veleszületett neutropénia

Patogenezis

A súlyos veleszületett neutropénia egy genetikailag heterogén szindróma, autoszomális domináns öröklődési mintázattal. Mindkét nem képviselői azonos gyakorisággal érintettek. A súlyos veleszületett neutropéniában (SCN) szenvedő betegeknél a leggyakoribb genetikai defektus az ELA2 gén mutációja (a 19. kromoszómán, a p13.3-ban lokalizálódik), amely a neutrofil elasztáz ELA-2-t kódolja. A gén mutációit ciklikus neutropéniában is kimutatják. SCN-ben a mutációk a BLA2 gén teljes hosszában előfordulnak. Az ELA2 gén molekuláris szűrése betegekben körülbelül 30 különböző mutációt tárt fel. A neutrofil elasztáz, egy xerin proteáz, a neutrofilek primer granulumaiban található, és a promielocita stádiumban szintetizálódik. Ennek az enzimnek a pontos szerepe továbbra sem tisztázott, de feltételezhető, hogy a mutáns neutrofil elasztázzal rendelkező promielociták felgyorsult apoptózison mennek keresztül a csontvelőben.

Ezenkívül ritka SCN esetekben mutációkat észlelnek a G-CSF receptort kódoló GFII (neutrofil elasztáz aktiváló faktor) és 6-CSFR génekben. Kostmann-szindróma

A Kostmann-szindróma az SCN egy autoszomális recesszív módon öröklődő változata.

1956-ban R. Kostmann volt az elsők között, akik leírtak egy veleszületett agranulocitózis esetét hat, vérrokon házasságból származó gyermeknél egy svéd családban, ahol a betegség autoszomális recesszív öröklődésű volt. Minden betegnél a neutropénia a promielocita stádiumban a mielopoézis blokkolásával járt. 1975-ben további 10 svédországi eset leírását publikálták. A mai napig a "Kostmann családnak" csak egyetlen túlélő képviselője ismert, amelyben további 5 gyermek született 1975 után.

X-hez kötött neutropenia (XLN)

Az irodalomban számos X-kromoszómához kötött neutropéniás esetet írtak le. Ezen betegek közül kettőnél mutáció volt megfigyelhető a WASP génben, amely a Wiskott-Aldrich szindrómában szenvedő betegeknél érintett gén. Érdekes módon, az ugyanazon génben bekövetkező mutációk ellenére az XLN-ben szenvedő betegeknél nem jelentkezik trombocitopénia vagy a Wiskott-Aldrich szindróma egyéb jellemzői. Feltételezik, hogy az XLIM mutációja a WASP fehérje tartós aktiválódásához vezet. Maga a neutropenia patogenezise azonban ismeretlen.

X-hez kötött neutropenia tünetei

A súlyos veleszületett neutropenia első jelei az élet első hónapjaiban jelentkeznek. Az újszülött korban motiválatlan láz epizódjai, a bőr, a bőr alatti szövetek lokális bakteriális fertőzésének gócai, a köldökzsinór sebének elhúzódó gyógyulása és gennyes omphalitis figyelhető meg. Nyirokcsomó-gyulladás és hepatosplenomegalia is megfigyelhető. A betegség tipikus megnyilvánulása a visszatérő súlyos fekélyes szájgyulladás és ínygyulladás. A betegek gennyes középfülgyulladásban, súlyos légúti fertőzésekben, visszatérő tüdőgyulladásban, tüdőtályogokban, húgyúti fertőzésekben és gyomor-bél traktus fertőzésekben szenvednek. Megfelelő terápia nélkül súlyos szeptikus folyamatok, szepszis, májtályogok és hashártyagyulladás alakul ki. Tipikus kórokozók közé tartoznak a Staphylococcus, a Pseudomonas, az E. coli és a Clostridia különböző törzsei. A fertőző tünetek mellett növekedési retardáció és fizikai fejlődés is előfordulhat.

Az élet első hónapjaitól kezdődő vérvizsgálatok súlyos neutronépiát mutatnak, a legtöbb esetben a neutrofilszám nem haladja meg a 200/ml-t, még súlyos fertőzés esetén sem. Általában monocitózis, megnövekedett vérlemezkeszám és enyhe vérszegénység figyelhető meg. A teljes leukocitózisszám gyakran normális a monocitózis miatt. A proteinogram hipergammaglobulinémiát mutat, a komplementszint a legtöbb esetben normális. Antineutrofil antitesteket nem mutatnak ki. A neutrofilek fagocita funkciójának vizsgálatakor a szuperoxid-anyagcsere indexei közel normálisak, az abszorpciós és emésztőképesség nem károsodott. Az egészséges donorokkal ellentétben a betegek neutrofiljei CD64+ (FcyR1 receptor) expressziót mutatnak, a CD16+ FcyIII receptor expressziója csökken. Az IL-8-ra adott válasz is csökken.

A csontvelő mieloid hiperplázia hátterében történő vizsgálatakor megnövekedett mieloblasztszámot, a promielociták szintjén érési zavart észlelnek, gyakran előfordul az eozinofília. A citogenetikai vizsgálat a csontvelősejtek normális kariotípusát mutatja.

Minden súlyos veleszületett neutropéniában (SCN) szenvedő betegnél nagy a kockázata a mielodiszpláziás szindróma és az akut mieloid leukémia kialakulásának, de ezen szövődmények és a G-CSF-terápia közötti összefüggés továbbra sem tisztázott. A francia nyilvántartás szerint, amely több mint 350 veleszületett súlyos neutropéniában szenvedő beteget tartalmaz, az akut mieloid leukémiává való átalakulás aránya körülbelül 2% évente. Ebben a betegcsoportban nem figyeltek meg összefüggést a betegség rosszindulatú átalakulása és az életkor, a nem, a kezelés időtartama vagy a G-CSF dózisa között.

Ezek az adatok a betegek folyamatos monitorozásának szükségességét jelzik, beleértve a rendszeres klinikai vizsgálatot, a laboratóriumi paraméterek ellenőrzését és a mielográfiás vizsgálatokat legalább évente egyszer.

X-hez kötött neutropenia kezelése

A glükokortikoszteroidokkal, androgénekkel, lítiumkészítményekkel és intravénás immunglobulinnal végzett klinikai vizsgálatok eredményei hatástalanságukat mutatták. A 80-as évek vége óta alkalmazott granulocita-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) készítmények a legtöbb betegnél jelentősen javították a betegség lefolyását. A kezdeti napi adag általában 3-5 mcg/kg, majd kiválasztják a gyógyszer hatékony dózisát és adagolásának gyakoriságát. Bizonyos esetekben az adag jelentős növelése szükséges, elérve a napi 100 mcg/kg-ot vagy többet. A G-CSF terápiában részesülő betegek hosszú távú megfigyelései azt mutatják, hogy nem tapasztalnak a kezelés hatékonyságának csökkenését, amely antitestképződéssel, csontvelő-kimerüléssel járna. A mellékhatások közül a leggyakoribb az influenzaszerű szindróma, a betegek körülbelül 5%-ánál enyhe vagy közepes thrombocytopenia alakul ki. Bizonyos esetekben azonban a G-CSF terápia hatástalan. Az ilyen esetek csontvelő- és perifériás őssejt-transzplantáció indikációját jelentik.

A betegkezelés fontos eleme a megfelelő antibakteriális terápia, amelyet többek között profilaktikusan is felírnak.

Előrejelzés

A betegség lefolyása súlyos; megfelelő terápia nélkül a legtöbb beteg fiatal korban meghal, a halálozási arány eléri a 70%-ot.

Ciklikus neutropenia

A ciklikus neutropenia szintén ritka betegség, amelyet a perifériás vérben a neutrofilek számának jelentős (kevesebb, mint 200/ml) csökkenése jellemez, amely körülbelül 3 hetes periodicitással jelentkezik. A populációban a gyakoriság körülbelül 1-2 eset 1 millió lakosra vetítve. Mindkét nem képviselői azonos gyakorisággal érintettek.

A ciklikus neutropenia patogenezise

A betegség sporadikusan fordul elő, vagy autoszomális domináns öröklődési mintázattal rendelkezik. Amint fentebb említettük, az ELA2 gén mutációján alapul. A ciklikus neutropenia sporadikus eseteiben a mutációk általában a gén 4. intronjában lokalizálódnak. A neutrofil prekurzorok felgyorsult apoptózisa, amely SCN-ben kifejezettebb, ezeknek a betegségeknek a gyakori jellemzője.

Ezen betegségek patofiziológiájának számos aspektusa továbbra sem tisztázott, különösen a neutropenia ciklikusságára nincs pontos magyarázat. Lehetséges, hogy ciklikusság figyelhető meg az apoptózis mérsékelt gyorsulása esetén, amelyben nem következik be jelentős számú prekurzor elvesztése, ahogyan az a súlyos neutropenia esetén megfigyelhető. Így a betegségek különböző fenotípusai specifikus mutációktól függhetnek, amelyek meghatározzák a mieloid prekurzorok apoptózisának sebességét.

Nem teljesen világos, hogy miért csak súlyos veleszületett neutropénia esetén következik be az AML-vé történő átalakulás. Talán a súlyos veleszületett neutropéniában szenvedő betegek csontvelőjében a mielociták jelentős pusztulására válaszul intenzívebb őssejtek szabadulnak fel, amelyek fogékonyabbak a leukémiás transzformációra.

Ciklikus neutropenia tünetei

A súlyos veleszületett neutropéniához képest a ciklikus neutropenia kedvezőbb lefolyású. A betegség első jelei az élet első évében jelentkeznek. A klinikai képet különböző lokalizációjú, visszatérő bakteriális fertőzések jellemzik, bizonyos periodicitással. A periodicitás 14-36 nap, a betegek 70%-ánál - 21 nap. A neutropenia epizódjai általában 3-10 napig tartanak, ezt követően a neutrofilek száma visszatér a normális vagy szubnormális értékre. Neutropénia során a monociták száma megnő. Lázas betegeknél a bőr, a mélyszövet fertőző és gyulladásos elváltozásai, nyirokcsomó-gyulladás, paraproktitisz fordul elő. A fogágy súlyos fekélyes elváltozásai, aftás szájgyulladás, glossitis, ínygyulladás alakul ki. A légutak különböző részei is érintettek, a középfülgyulladás kiújul. Az etiológiailag jelentősek közé tartoznak: gennyes flóra, opportunista fertőzések kórokozói, gombák. Az életre legnagyobb veszélyt a Clostridium spp. által okozott anaerob bakterémia jelenti, amely a destruktív enterokolitisz és a peritonitisz okozója.

Ciklikus neutropenia kezelése

A ciklikus neutropenia eseteinek többsége reagál a G-CSF terápiára, amelyet napi 2-3 mcg/kg dózisban, naponta vagy minden második napon (egyes betegeknél hetente kétszer) adnak be. A G-CSF adagolása nem befolyásolja a betegség ciklikusságát, de csökkentheti a neutralizáló epizódok időtartamát és a neutropenia súlyosságát.

A súlyos veleszületett neutropéniában szenvedő betegekkel ellentétben a betegség AML-vé történő átalakulását nem figyelték meg.

A veleszületett súlyos neutropenia leírt formái mellett számos veleszületett szindróma létezik, amelyek egyik megnyilvánulása a neutropenia.

Kiválasztott neutropeniával összefüggő veleszületett szindrómák

Szindróma	Az öröklés típusa	Gén	Klinikai kép
Giler IgM szindróma (HIGM1)	HS	39. csoport	Kombinált immunhiány, változó súlyosságú neutropenia (ciklikus formák ismertek)
Retikuláris DNS-genezis		Ismeretlen	Kombinált immunhiány, neutropenia, vérszegénység
WHIM-szindróma	AR	CXCR4	Hypogammaglobupinémia, neutropenia, szemölcsök, visszatérő bakteriális fertőzések
Chediak-Higashi-szindróma	AR	LYST	Neutropénia, albinizmus, óriás citoplazmatikus granulumok, limfohisztocitás infiltráció, trombocitopégia, NK-sejt diszfunkció
Shwachman-Damond szindróma (Schwachmann - Gyémánt)	AR		Neutropénia, aplasztikus anémia, csontvázrendszeri rendellenességek, növekedési retardáció, hasnyálmirigy-elégtelenség
Barth-szindróma	HS	IAT	Neutropénia, gyakran ciklikus, kardiomiopátia, ammónia-aciduria
Cohen-szindróma diszmorfiája	AR	COH1	Neutropénia, mentális retardáció,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]