A leukocita adhézió hibái

A leukociták és az endotélium, más leukociták és baktériumok közötti adhézió szükséges a fő fagocita funkciók ellátásához - a fertőzés helyére való eljutáshoz, a sejtek közötti kommunikációhoz, a gyulladásos reakció kialakulásához. A fő adhéziós molekulák közé tartoznak a szelektinek és az integrinek. Maguk az adhéziós molekulákban vagy az adhéziós molekulákból származó jelátvitelben részt vevő fehérjékben bekövetkező hibák a fagociták fertőzésellenes válaszának kifejezett hibáihoz vezetnek. Az elmúlt években számos hasonló hibát írtak le, de az ebben a csoportban leírtak közül az első, és klinikai tüneteiben a legtipikusabb, a leukocita adhéziós defektus I.

A leukocita adhéziós hibák patogenezise

Az LAD I egy autoszomális recesszíven öröklődő rendellenesség, amelyet a béta-2 integrin család közös láncának - a CD18 - génjének mutációja okoz. A gén neve ITGB2, és a 21-es kromoszóma hosszú karján található. Az integrinek transzmembrán fehérjék, amelyek minden leukocita felszínén jelen vannak. Szükségesek a leukociták (elsősorban a neutrofilek) endotéliumhoz való szoros tapadásához és az azt követő transzendoteliális migrációjukhoz a fertőzés helyére. A CD18 integrinek béta láncának hibája a teljes receptor expressziójának hiányához vezet, ami a neutrofil migráció elégtelenségéhez vezet.

A leukocita adhéziós hibák tünetei

A mai napig több mint 600 esetet írtak le a betegségről. A fertőzések főként a bőrt és a nyálkahártyákat érintik. A betegeknél pararektális tályogok, pyoderma, középfülgyulladás, fekélyes szájgyulladás, ínygyulladás, fogágygyulladás alakul ki, ami fogvesztéshez vezet. A betegek légúti fertőzésekben, aszeptikus agyhártyagyulladásban és szepszisben is szenvednek. A betegség első megnyilvánulása gyakran a köldökzsinórcsonk késői elvesztése (több mint 21 nap) és omphalitis. A felületes fertőzések gyakran nekrózishoz vezetnek, a betegség jellemző jele a gennyképződés hiánya, a perifériás vérben kifejezett neutrofília jelenlétével. Gyakran kialakulnak krónikus, hosszú távú, nem gyógyuló fekélyes elváltozások. A fő kórokozók az S. aureus és a Gram-negatív baktériumok. Egyes betegeknél súlyos gombás fertőzések alakulnak ki. A vírusfertőzések gyakorisága nem növekszik.

A klinikai tünetek szignifikánsan enyhébbek azoknál a betegeknél, akiknél bizonyos misszensz mutációk fordulnak elő, és akik alacsony CD18 expressziót mutatnak (2,5-10%). Ezeket a betegeket általában később diagnosztizálják, és nem feltétlenül szenvednek életveszélyes fertőzésektől. Azonban még enyhe esetekben is megfigyelhető leukocitózis, lassú sebgyógyulás és súlyos fogágybetegség.

A mutációhordozók CD18 expressziója 50%, ami klinikailag nem nyilvánvaló.

Leukocita adhéziós hibák diagnosztikája

A betegség patognomonikus jele a leukocitózis (15-160 x 109 ^/ l), 50-90%-os neutrofil aránnyal. Funkcionális tesztek elvégzése során a neutrofil migráció zavarai (bőrablak), a granulociták műanyaghoz, üveghez, nejlonhoz stb. való tapadása, valamint a komplement-függő fagocitózis jelentős csökkenése észlelhető. A neutrofil funkciók egyéb vizsgálatai általában normálisak.

A neutrofilek áramlási citometriás vizsgálata a CD18 és a kapcsolódó CD11a, CD11b és CD11c molekulák expressziójának hiányát vagy jelentős csökkenését mutatja ki a neutrofileken és más leukocitákon. Számos olyan esetet írtak le azonban, amikor a CD18 normális expressziója megfigyelhető volt teljes diszfunkció esetén.

Leukocita adhéziós hibák kezelése

A HSCT a választott kezelés. Ezenkívül a LAD-szindrómában szenvedő betegek, legalábbis az I. típusúban, bizonyos mértékig ideális jelöltek a transzplantációra, mivel az adhéziós molekulák kulcsszerepet játszanak a graftkilökődésben. Ennek megfelelően ezeknek a molekuláknak a hibája bonyolítja a graftkilökődést és biztosítja annak beágyazódását. A LAD I lényegének megértése az 1990-es évek elején vezetett a kilökődés farmakológiai megelőzésének kidolgozásához LFA1 elleni monoklonális antitestek (MAb-k) alkalmazásával, amely módszer hatékonynak bizonyult a HSCT különböző indikációival rendelkező betegeknél. Így az LFAl-ellenes MAb-k bevezetése mesterséges adhéziós hibához vezet, azaz valójában "utánozza" a LAD-szindrómát a betegben, csökkentve a kilökődés valószínűségét. Ez a módszer különösen sikeres olyan betegcsoportban, ahol a priori magas a kilökődési potenciál, például hemofagocitás limfohisztiociózisokban. A HSCT mellett a LAD-szindrómás betegek kezelésének egyik megközelítése a korai és masszív antibakteriális terápiát igénylő fertőzések leküzdése. A preemptív antibakteriális terápia nem csökkenti jelentősen a fertőzések előfordulását.

A génterápia két betegnél sikertelen volt.

Előrejelzés

HSCT nélkül a súlyos LAD I-ben szenvedő gyermekek 75%-a nem éli meg az 5. életévét.

[ 1 ], [ 2 ]