A vese károsodásának okai és patogenezise Wegener granulomatosisban

A Wegener-granulomatózis pontos okát még nem állapították meg. Feltételezik, hogy összefüggés van a Wegener-granulomatózis kialakulása és a fertőzés között, amit közvetve megerősít a betegség gyakori megjelenése és súlyosbodása a téli-tavaszi időszakban, főként légúti fertőzések után, ami egy antigén (valószínűleg vírusos vagy bakteriális eredetű) légúti bejutásával jár. A betegség súlyosbodásának gyakoribb gyakorisága a Staphylococcus aureus hordozóinál is ismert.

Az utóbbi években a Wegener-granulomatózis patogenezisében kulcsszerepet tulajdonítottak az anti-neutrofil citoplazmatikus antitesteknek (ANCA). 1985-ben FJ Van der Woude és munkatársai elsőként mutatták ki, hogy az ANCA-t magas gyakorisággal észlelik Wegener-granulomatózisban szenvedő betegeknél, és felvetették diagnosztikai jelentőségüket a szisztémás vaszkulitisz ezen formájában. Később az ANCA-t a kisér-vaszkulitisz más formáiban is kimutatták (mikroszkopikus poliangiitisz és Churg-Strauss-szindróma), ezért kezdték ezt a betegségcsoportot ANCA-asszociált vaszkulitisznek nevezni. A felsorolt betegségek mellett ebbe a csoportba tartozik a holdsarlókkal jelentkező extrakapilláris glomerulonefritisz is, amely extrarenális manifesztációk nélkül jelentkezik, és amelyet ma a vese ereinek lokális vaszkulitiszének tekintenek. Megkülönböztető jellemzőjük az immunlerakódások hiánya vagy szűkössége az érfalban, ami az "alacsony immunitású vaszkulitisz" kifejezés megjelenéséhez vezetett.

Az ANCA egy heterogén antitestpopuláció, amely reagál a neutrofilek primer granulátumainak és a monociták lizoszómáinak tartalmával: proteináz-3, mieloperoxidáz és ritkábban más enzimek (laktoferrin, katepszin, elasztáz). Az ANCA-nak két típusa van, amelyeket az etanollal fixált neutrofilek indirekt immunfluoreszcenciája során bekövetkező lumineszcencia típusa alapján különböztetnek meg: citoplazmatikus (c-ANCA) és perinukleáris (p-ANCA).

A citoplazmatikus ANCA-k túlnyomórészt a proteináz-3 ellen irányulnak, és gyakrabban fordulnak elő Wegener-granulomatózisban szenvedő betegeknél, bár nem tekinthetők specifikusnak erre a betegségre. A perinukleáris ANCA-k az esetek 90%-ában a mieloperoxidáz ellen irányulnak, és főként mikroszkopikus poliangiitiszben észlelhetők, bár Wegener-granulomatózisban is kimutathatók.

A különböző típusú ANCA kimutatásának gyakorisága Wegener-granulomatózisban és mikroszkópos polyangiitisben szenvedő betegek vesekárosodásában.

Kutatási eredmény	Wegener-granulomatózis, %	Mikroszkopikus poliangiitisz, %
C-ANCA (ANCA proteináz-3-ra) pozitív	65-70	35-45
Pozitív p-ANCA (ANCA mieloperoxidázzal szemben)	15-25	45-55
Negatív ANCA	10-20	10-20

A mai napig felhalmozódott adatok arra utalnak, hogy az ANCA nemcsak a Wegener-granulomatózis és a mikroszkopikus polyangiitis szerológiai markereként szolgál, hanem fontos patogenetikai szerepet is játszik.

• Megállapították, hogy az ANCA aktiválja a neutrofileket, indukálva azok tapadását az érfal endotéliumához, degranulációt proteolitikus enzimek felszabadulásával, valamint nagy aktivitású oxigén metabolitok képződését, ami az érfal károsodásához vezet.
• Kimutatták, hogy az ANCA képes felgyorsítani a neutrofil apoptózist, ami a fagociták általi hibás clearance-szel kombinálva nekrotikus változások progressziójához vezethet az érfalban.
• Felmerült, hogy az ANCA kölcsönhatásba léphet célpontjaival (proteináz-3 és mieloperoxidáz) az endothel felszínén, ami szintén hozzájárul a károsodásához. Ez a kölcsönhatás vagy az ANCA antigének citokin-aktivált neutrofilekből az endothelsejt membránjába történő transzlokációja, vagy a proteináz-3 endothelsejtek általi szintézise révén lehetséges proinflammatorikus citokinekkel történő stimuláció után. Az utolsó két mechanizmus gyakorlatilag az ANCA-ból és antigénjeikből álló immunkomplexek kialakulásához vezet az érfalban in situ, ami első pillantásra ellentmond a folyamat "alacsony immunitású" jellegének elképzelésének. Valószínű, hogy ezeknek az immunkomplexeknek a szintje olyan alacsony, hogy standard immunhisztokémiai módszerekkel nem mutathatók ki, de elegendőek az érfal károsodásához. Most bizonyítékok is megerősítést nyertek ezt a feltételezést.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

A Wegener-granulomatózis patomorfológiája

A Wegener-granulomatózist a mikrokeringési rendszer és az izomartériák kiterjedt nekrotizáló panvaszkulitisze jellemzi. A folyamat akut fázisában az érfal szegmentális fibrinoid nekrózisa és neutrofilek beszűrődése figyelhető meg. Gyakran megfigyelhető a karyorrhexis jelensége. Az akut gyulladás enyhülésével a neutrofileket mononukleáris sejtek, a nekrózist pedig fibrózis váltja fel. A Wegener-granulomatózis jellemző vonása a nekrotizáló granulómák kialakulása, főként a külső környezettel összeköttetésben álló szervekben - a felső légutakban és a tüdőben. A granulómák sejtösszetétele polimorf: a friss granulómákban neutrofilek, limfociták, epithelioid hisztiociták, a Pirogov-Langhans sejtekre emlékeztető óriássejtek, az érő granulómákban pedig fibroblasztok dominálnak. A tüdőben lévő friss granulómák hajlamosak összeolvadni, majd szétesni.

A vesekárosodás a Wegener-granulomatózis harmadik fő tünete, amelyet a betegek 80-90%-ánál figyeltek meg. Ugyanakkor a betegség kezdetén a vesebetegség tünetei a betegek kevesebb mint 20%-ánál jelentkeznek. Az ANCA-asszociált vaszkulitiszben a vesefolyamat jellegét patomorfológiai jellemzőik határozzák meg: a vesében lévő kis erek nekrotizáló gyulladása nekrotizáló glomerulonephritis kialakulásában nyilvánul meg.

A betegség akut fázisában a vesék normál méretűek vagy enyhén megnagyobbodtak, felszínükön gyakran apró vérzések láthatók; a parenchyma sápadt és ödémás. Boncoláskor az esetek körülbelül 20%-ában papilláris nekrózist észlelnek, amelyet klinikailag nem diagnosztizáltak.

• A Wegener-granulomatózis akut stádiumát a fokális szegmentális nekrotizáló glomerulonephritis képe jellemzi holdsarlókkal. A legsúlyosabb esetekben szinte az összes glomerulus érintett, amelyekben általában szegmentális nekrózis észlelhető, amely az egyes kapilláris hurkokat lefedi, bár a glomeruláris kapillárisok teljes nekrózisa is lehetséges. A holdsarlókkal rendelkező glomerulusok száma a folyamat súlyosságától függően 10-100% között változik. A glomerulusban való elhelyezkedésük jellegétől függően a holdsarlók lehetnek szegmentálisak, a kapszula kerületének kevesebb mint 50%-át foglalják el, vagy kör alakúak. A vesekárosodásban szenvedő Wegener-granulomatózisban szenvedő betegek 15-50%-ánál, különböző szerzők szerint, a biopsziás mintákban számos epithelioid és óriássejtet tartalmazó granulomatózus holdsarlók találhatók. Egyes betegeknél a granulomatózus holdsarlók normál sejtes holdsarlókkal kombinálódnak. A kóros folyamat krónikus stádiumában szegmentális vagy diffúz glomeruloszklerózis és rostos holdsarlók figyelhetők meg. A morfológiai változások gyors fejlődése miatt a glomeruloszklerózis jelenségei együtt létezhetnek az aktív glomerulitisszel.
• A Wegener-granulomatózisban előforduló tubulointersticiális elváltozások kis számú betegnél tipikus intersticiális granulómák lehetnek. A boncolási vizsgálatok az esetek körülbelül 20%-ában a vasa recta felszálló ágának vaszkulitiszét mutatják ki papilláris nekrózis kialakulásával, amelyet perkután punkciós nephrobiopsziával szinte lehetetlen kimutatni, és amely látszólag gyakrabban alakul ki, mint amennyire diagnosztizálják. A folyamat krónikus stádiumát tubuláris atrófia és intersticiális fibrózis jellemzi. Az immunhisztokémiai vizsgálatok nem mutatnak ki immunglobulin-lerakódásokat a vesék ereiben és glomerulusaiban, ami a pauciimmun vaszkulitisz és az ANCA (R. Glassock, 1997 szerinti III. típus) jelenlétével összefüggő glomerulonephritis jellemzője.