X-kapcsolt 1-es típusú hiper-IgM szindróma (HIGM1)

Az X-kromoszómához kötött hiper-IgM szindróma 1-es típusa (HIGM1) a betegség leggyakoribb formája, a hiper-IgM szindrómás esetek körülbelül 70%-át teszi ki.

Több mint 10 évvel ezelőtt felfedeztek egy gént, amelynek mutációi a betegség HIGM1 formájának kialakulásához vezettek. 1993-ban öt független kutatócsoport munkájának eredményeit tették közzé, amelyek kimutatták, hogy a CD40 ligand gén (CD40L) mutációi molekuláris defektusok, amelyek az X-kromoszómához kötött hiper-IgM szindróma alapjául szolgálnak. A gp39 (CD154) - CD40L fehérjét kódoló gén az X kromoszóma hosszú karján (Xq26-27) lokalizálódik. A CD40 ligand az aktivált T-limfociták felszínén expresszálódik.

A mai napig több mint 100 egyedi mutációt fedeztek fel a CD40L génben. A mutációk a gén egészében előfordulnak. Egyes mutációk kis mennyiségű CD40L-t expresszálhatnak, ami a betegség enyhébb klinikai fenotípusát okozza. Az XHIGM-ben szenvedő betegeknél a fertőző manifesztációk széles skáláját a kombinált immunhiány magyarázza. Az antitestképződés hibája a CD40-CD40L receptorpár károsodott kölcsönhatásának közvetlen következménye, ami a CD40 B-limfocitákon és az IgG szintézisen keresztüli jelátvitel zavarához vezet. A sejtdefektust, amely miatt a sejten belüli kórokozókkal szembeni antiinfektív rezisztencia károsodik, opportunista fertőzések alakulnak ki, és a T-limfociták érése károsodik, a T-limfociták és az antigénprezentáló sejtek (APC-k) károsodott kölcsönhatása okozza. Valószínű, hogy a betegek IgM-szintje az életkorral növekszik, különösen a helyettesítő terápia késői megkezdése esetén, ami krónikus antigén stimulációt tükröz, nem pedig egy molekuláris defektus közvetlen következménye.

Az X-kromoszómához kötött hiper-IgM szindróma 1-es típusának (HIGM1) tünetei

A HIGM1 első klinikai tünetei közé tartozhatnak a különböző lokalizációjú fertőzések.

Mint az antitesttermelés egyéb rendellenességeinél, a HIGMI klinikai képét is az ismétlődő bakteriális fertőzések uralják. A leggyakoribb a bronchopulmonális rendszer és a fül-orr-gégészeti szervek érintettsége. Az ismétlődő tüdőgyulladásokat az elhúzódó lefolyásra való hajlam, a standard antibakteriális terápiára adott elégtelen válasz jellemzi.

Ezenkívül a fertőző spektrum magában foglalja a Toxoplasma gondii P.carinii-t, a Cryptosporidia-t és a Mycobacterium-ot, azaz a sejtdefektusokra jellemző opportunista fertőzéseket. Vírusos és gombás fertőzések is előfordulnak. A hiper-IgM betegek körülbelül egyharmadánál immunhiányt diagnosztizálnak, amikor a betegnél 1 éves korban pneumocystis tüdőgyulladás alakul ki.

Az XHIGM szindrómára jellemző a gyomor-bél traktus érintettsége a fertőző folyamatban, különböző szakaszainak fekélyes elváltozásaival. A betegek 50%-ánál kialakuló hasmenés lehet akut és krónikus is, és gyakran kriptosporidiózis fertőzés okozza. A szklerotizáló epeúti gyulladás magas előfordulása is összefüggésben áll ezzel a fertőzéssel, amely az X-kromoszómához kötött ginep-IgM szindróma súlyos és gyakran halálos szövődménye. Az XHIGM-es betegekre jellemző a máj- és epeúti daganatok magas előfordulása is. Normális esetben a CD40 nem expresszálódik az epeúti hámban, expressziója gyulladás és fertőzés során történik. Az epeúti hámsejtek CD40-hez való kötődésének hiánya a CD40 ligandhoz azok kontrollálatlan proliferációjához vezet. A májkárosodás ebben a betegcsoportban a betegség lefolyását és prognózisát meghatározó egyik legsúlyosabb szövődményként azonosítható.

A hiper-IgM szindrómában szenvedő betegek központi idegrendszeri fertőzései közül az enterovírusok és a toxoplazma okozta meningoencephalitis figyelhető meg.

A betegség leggyakoribb nem fertőző megnyilvánulása a neutropenia. Az X-kromoszómához kötött hiper-IgM szindróma eseteinek 50%-ában fordul elő neutropénia, visszatérő szájgyulladással. Egyes betegeknél a neutropenia lefolyása súlyos, gyakori relapszusokkal, míg másoknál intermittáló. Az XH1GM-ben a neutropenia keletkezése nem teljesen világos, a neutrofilek elleni autoantitesteket nem észlelik, és nincs egyértelmű összefüggés a CD40 ligand gén mutációs variánsa és a neutropenia kialakulása között. Neutropéniát észlelnek a B19 parvovírus fertőzéssel fertőzött betegeknél is. A B-limfociták, a tímusz hámsejtjei és esetleg mások (csontvelő mikrokörnyezetének sejtjei) granulocita-kolónia-stimuláló faktort választanak ki a CD40 receptor stimulációjára válaszul, de ez nem magyarázza a neutropenia hiányát a fennmaradó CD40 ligand hiányos betegeknél.

Az autoimmun betegségek a hiper-IgM szindróma jellegzetes megnyilvánulásai. Az autoimmun szövődmények közül magas a nem specifikus fekélyes vastagbélgyulladás és a szklerotizáló cholangitis gyakorisága. Immuncitopéniák, szeronegatív ízületi gyulladás, nephritis,

A HI-IgM szindróma X-kromoszómához kötött formáját nyirokcsomó-megnagyobbodás, egyes esetekben jelentős hepatosplenomegalia jellemzi. A CD40L-hiányban szenvedő betegek nyirokcsomóit strukturális rendellenességek, a germinális centrumok alulfejlettsége vagy hiánya jellemzi, amit az exgrafollikuláris zónákban a CD40-CD40L kölcsönhatás hatástalansága, és ennek következtében a terminális centrum progenitor sejtjeinek károsodott toborzása magyaráz.

X-kromoszómához kötött hiper-IgM szindróma 1-es típusa (HIGM1) diagnózisa

Immunológiailag a CD40L mutációval rendelkező betegeket a szérum IgG, IgA, IgE szintjének hirtelen csökkenése jellemzi, normál vagy magas IgM szint mellett.

A keringő B-limfociták és a fő limfocita alpopulációk száma normális, bár az IgDCD27+ memória B-limfociták populációja ezeknél a betegeknél jelentősen csökkent. A legtöbb esetben az anti-CD3 antitestekre és az FHA-ra adott proliferatív válasz nem károsodik, a bakteriális és gomba antigénekkel végzett bőrtesztek pozitívak. A B-limfociták CD40 receptorának funkciója az X-kromoszómához kötött hiper-IgM formában megmarad, amit in vitro a perifériás vér limfociták azon képessége igazol, hogy IgG-t és IgE-t termelnek, amikor anti-CD40 antitestekkel vagy oldható CD40L-lel inkubálják citokinek jelenlétében. Az X-kromoszómához kötött formában szenvedő betegeknél az aktivált CD4+ limfociták CD40L expressziója hiányzik vagy élesen csökken (ritkán), ami az X-kromoszómához kötött hiper-IgM forma diagnosztikai kritériuma.

X-kromoszómához kötött hiper-IgM szindróma 1-es típusának (HIGM1) kezelése

Ha a beteg 8 év alatti, súlyos fertőző tünetek hiányában, és optimális donor jelenlétében van, a csontvelő-őssejt-transzplantáció a választott kezelés. Az XHIGM konzervatív terápiája profilaktikus pótlásból áll intravénás immunglobulin (DIGI) készítményekkel, havi 400-600 mg/kg dózisban.

A betegek transzfúzió előtti IgG-szintjét 500 mg/dl értéken kell tartani. A fertőzés kontrollját a normál szérum IgG-szint fenntartásával és antibakteriális terápiával lehet elérni. A kisgyermekek különösen fogékonyak a Pneumocystis pneumóniára és a tüdőgyulladás kialakulására, ezért trimetprim/szulfametoxazol (Biseptol) profilaxist kell kapniuk. Neutropéniás betegeknek granulátumot tartalmazó kolónia-stimuláló faktor készítményeket (Granocyte, Neurogen) írnak fel. Súlyos autoimmun szövődmények esetén glükokortikoszteroidokat, immunszuppresszív gyógyszereket és nagy dózisú intravénás immunglobulin (1-5 g/kg) adnak be a terápiába. A máj- és epeúti károsodás kialakulásának megelőzése érdekében állapotuk gondos monitorozása szükséges, beleértve a rendszeres ultrahangvizsgálatot és szükség esetén májbiopsziát. Mivel ezeknél a betegeknél a krónikus cholangitis kialakulása kriptosporidiózissal jár, ki kell zárni a lehetséges fertőzési forrásokat, azaz forralt vagy szűrt vizet kell inni.

Az X-kromoszómához kötött hiper-IgM szindróma 1-es típusának (HIGM1) prognózisa

Az XHIGM hosszú távú prognózisa továbbra is rossz. Egy többközpontú európai vizsgálat kimutatta, hogy a betegeknek csak 20%-a éli meg a 25 éves kort. A halál okai közé tartoznak a korai fertőzések, a májbetegség és a tumoros folyamatok. Ezért ezeknek a betegeknek az optimális kezelése a csontvelő-átültetés HLA-egyező testvérből, azonos, nem rokon donorból vagy részben egyező köldökzsinórvérből. Bár a csontvelő-átültetésről szóló korai jelentések ezeknél a betegeknél nagyon biztatóak voltak, egy nemrégiben végzett, európai központokba átültetett XHIM-betegek csoportján végzett vizsgálat eredményei mindössze 68%-os túlélési arányt mutattak.