Adrenosztimulánsok és adrenomimetikumok

Minden adrenostimuláns szerkezeti hasonlóságot mutat a természetes adrenalinnal. Némelyikük kifejezett pozitív inotrop tulajdonságokkal rendelkezhet (kardiotonikus szerek), mások érszűkítő vagy túlnyomórészt érszűkítő hatásúak (fenilefrin, noradrenalin, metoxamin és efedrin), és ezeket vazopresszoroknak nevezik.

[ 1 ]

Adrenerg stimulánsok és adrenomimetikumok: helye a terápiában

Az aneszteziológiai és intenzív terápiás gyakorlatban a kardiotonikus és vazopresszor szerek beadásának domináns módja az intravénás adagolás. Ezenkívül az adrenomimetikumok beadhatók bólusban és infúzióban is alkalmazhatók. A klinikai aneszteziológiában a túlnyomórészt pozitív inotrop és kronotrop hatású adrenomimetikumokat főként a következő szindrómák esetén alkalmazzák:

• bal vagy jobb kamrai (LV vagy RV) elégtelenség által okozott alacsony CO-szindróma (adrenalin, dopamin, dobutamin, izoproterenol);
• hipotenzív szindróma (fenilefrin, norepinefrin, metoxamin);
• bradycardia, vezetési zavarokkal (izoproterenol, adrenalin, dobutamin);
• bronchospasztikus szindróma (adrenalin, efedrin, izoproterenol);
• anafilaktoid reakció, amelyet hemodinamikai rendellenességek kísérnek (adrenalin);
• csökkent diurézissel járó állapotok (dopamin, dopexamin, fenoldopám).

A vazopresszorok alkalmazásának klinikai esetei a következők:

• értágítók túladagolása vagy endotoxémia (endotoxikus sokk) okozta csökkent TPS;
• foszfodiészteráz-gátlók alkalmazása a szükséges perfúziós nyomás fenntartása érdekében;
• artériás hipotenzióval összefüggő jobb kamrai elégtelenség kezelése;
• anafilaxiás sokk;
• intracardialis jobbról balra irányuló shunt;
• a hemodinamika sürgősségi korrekciója a hipovolémia hátterében;
• a szükséges perfúziós nyomás fenntartása inotrop és volumenterápiára rezisztens miokardiális diszfunkcióban szenvedő betegek kezelésében.

Számos protokoll szabályozza a kardiotonikus vagy vazopresszoros szerek alkalmazását egy adott klinikai helyzetben.

Az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek alkalmazásának leggyakoribb javallatai fentebb felsoroltak, de hangsúlyozni kell, hogy minden gyógyszernek megvannak a saját, egyedi javallatai. Így az adrenalin a választott gyógyszer akut szívmegállás esetén - ebben az esetben az intravénás infúzió mellett a gyógyszert intracardiálisan is beadják. Az adrenalin nélkülözhetetlen anafilaxiás sokk, a gége allergiás ödémája, a hörgőasztma akut rohamainak enyhítése, valamint a gyógyszerek szedése során kialakuló allergiás reakciók esetén. De a fő javallata mégis az akut szívelégtelenség. Az adrenerg agonisták különböző mértékben hatnak minden adrenoreceptorra. Az adrenerg agonistákat gyakran alkalmazzák szívműtét után CPB-vel a reperfúzió és a posztiszkémiás szindróma okozta miokardiális diszfunkció korrigálására. Az adrenerg agonistákat alacsony perctérfogat szindróma esetén célszerű alkalmazni alacsony pulmonális ellenállás mellett. Az adrenalin a választott gyógyszer súlyos bal kamrai elégtelenség kezelésében. Hangsúlyozni kell, hogy ezekben az esetekben a 100 ng/kg/perc-et néha többszörösen meghaladó dózisokat kell alkalmazni. Ilyen klinikai helyzetben az adrenalin túlzott vazopresszor hatásának csökkentése érdekében értágítókkal (pl. nitroglicerin 25-100 ng/kg/perc) kell kombinálni. 10-40 ng/kg/perc dózisban az adrenalin ugyanolyan hemodinamikai hatást fejt ki, mint a dopamin 2,5-5 mcg/kg/perc dózisban, de kevesebb tachycardiát okoz. Az aritmia, a tachycardia és a miokardiális ischaemia - a nagy dózisok alkalmazásakor kialakuló hatások - elkerülése érdekében az adrenalin kombinálható béta-blokkolókkal (pl. esmolol 20-50 mg dózisban).

A dopamin a választott gyógyszer, ha inotróp és érszűkítő hatás kombinációjára van szükség. A dopamin nagy dózisainak alkalmazásakor a tachycardia, a tachyarrhythmia és a megnövekedett szívizom oxigénigénye a leggyakoribb. A dopamint gyakran értágítókkal (nátrium-nitroprusszid vagy nitroglicerin) kombinálva alkalmazzák, különösen nagy dózisok alkalmazása esetén. A dopamin a választott gyógyszer, ha bal kamrai elégtelenség és csökkent diurézis kombinációja áll fenn.

A dobutamint monoterápiaként vagy nitroglicerinnel kombinálva alkalmazzák pulmonális hipertónia esetén, mivel legfeljebb 5 mcg/kg/perc dózisban a dobutamin csökkenti a pulmonális érrendszeri ellenállást. A dobutaminnak ezt a tulajdonságát a jobb kamrai utóterhelés csökkentésére használják a jobb kamrai elégtelenség kezelésében.

Az izoproterenol a választott gyógyszer a bradycardiával és a magas érrendszeri ellenállással összefüggő miokardiális diszfunkció kezelésében. Ezenkívül ezt a gyógyszert alacsony CO-szindróma kezelésére is alkalmazni kell obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél, különösen hörgőasztmában szenvedő betegeknél. Az izoproterenol negatív tulajdonsága a koszorúér-véráramlás csökkentésére való képessége, ezért a gyógyszer alkalmazását korlátozni kell koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Az izoproterenolt pulmonális hipertónia esetén alkalmazzák, mivel ez egyike azon kevés szereknek, amelyek a kis vérkeringési kör ereinek értágulatát okozzák. E tekintetben széles körben alkalmazzák a pulmonális hipertónia okozta jobb kamrai elégtelenség kezelésében. Az izoproterenol növeli a szívizom automatizmusát és vezetőképességét, aminek köszönhetően bradyarrhythmiákban, sinuscsomó-gyengeségben és AV-blokkban alkalmazzák. Az izoproterenol pozitív kronotróp és bathmotrop hatásai, valamint a pulmonális keringés ereinek tágítására való képessége miatt a választott gyógyszer a ritmus helyreállítására és a jobb kamra működéséhez legkedvezőbb feltételek megteremtésére szívátültetés után.

A dopaminhoz és a dobutaminhoz képest a dopexamin kevésbé kifejezett inotrop tulajdonságokkal rendelkezik. Ezzel szemben a dopexamin kifejezettebb diuretikus tulajdonságokkal rendelkezik, ezért gyakran használják a diurézis serkentésére szeptikus sokk esetén. Ezenkívül ebben a helyzetben a dopexamint az endotoxémia csökkentésére is alkalmazzák.

A fenilefrin a leggyakrabban használt vazopresszor. Összeomlás és csökkent érrendszeri tónussal járó hipotenzió esetén alkalmazzák. Ezenkívül kardiotonikus szerekkel kombinálva az alacsony CO-szindróma kezelésében is alkalmazzák a szükséges perfúziós nyomás biztosítására. Ugyanebből a célból anafilaxiás sokk esetén adrenalinnal és volumenterheléssel kombinálva alkalmazzák. Jellemzője a gyors hatáskezdet (1-2 perc), a hatás időtartama a bolus beadása után 5 perc, a terápiát általában 50-100 mcg dózissal kezdik, majd 0,1-0,5 mcg/kg/perc dózisú infúzióra váltanak. Anafilaxiás és szeptikus sokk esetén az érrendszeri elégtelenség korrekciójára szolgáló fenilefrin dózisok elérhetik a 1,5-3 mcg/kg/perc értéket.

Magával a hipotenzióval járó helyzeteken kívül a norepinefrint olyan miokardiális diszfunkcióban szenvedő betegeknek írják fel, akik rezisztensek az inotrop és volumenterápiára, hogy fenntartsák a szükséges perfúziós nyomást. A norepinefrint széles körben alkalmazzák a vérnyomás fenntartására, amikor foszfodiészteráz-gátlókat alkalmaznak a jobb kamra elégtelensége által okozott miokardiális diszfunkció korrigálására. Ezenkívül adrenerg agonistákat alkalmaznak anafilaktoid reakciókban, amikor a szisztémás ellenállás hirtelen csökken. Az összes vazopresszor közül a norepinefrin kezd a leggyorsabban hatni - a hatás 30 másodperc után jelentkezik, a hatás időtartama a bolus beadása után 2 perc, a terápiát általában a gyógyszer infúziójával kezdik 0,05-0,15 mcg/kg/perc dózisban.

Az efedrin alkalmazható olyan klinikai helyzetekben, ahol obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél csökken a szisztémás rezisztencia, mivel a béta2 receptorok stimulálásával az efedrin hörgőtágulatot okoz. Ezenkívül az aneszteziológiai gyakorlatban az efedrint a vérnyomás növelésére használják, különösen spinális érzéstelenítés során. Az efedrin széles körben alkalmazható myasthenia, narkolepszia, gyógyszermérgezés és altatók esetén. A gyógyszer hatása 1 perc elteltével jelentkezik, és a bólus beadása után 5-10 percig tart. A terápia általában 2,5-5 mg-os dózissal kezdődik.

A metoxamint olyan helyzetekben alkalmazzák, ahol a hipotenzió gyors megszüntetésére van szükség, mivel rendkívül erős érszűkítő hatású. Jellemzője a gyors hatáskezdet (1-2 perc), a hatás időtartama a bolus beadása után 5-8 perc, a terápiát általában 0,2-0,5 mg-os dózissal kezdik.

Az érrendszeri alfa-receptorok hiperstimulációja éles magas vérnyomáshoz vezethet, ami vérzéses stroke-hoz vezethet. A tachycardia és a magas vérnyomás kombinációja különösen veszélyes, mivel anginás rohamokat válthat ki koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél, valamint nehézlégzést és tüdőödémát a szívizom csökkent funkcionális tartalékaival rendelkező betegeknél.

Az alfa-receptorok stimulálásával az adrenerg agonisták növelik a szemnyomást, ezért nem alkalmazhatók glaukóma esetén.

Az alfa1-stimuláló gyógyszerek nagy dózisainak hosszú távú alkalmazása, valamint ezen gyógyszerek alacsony dózisainak alkalmazása perifériás érbetegségben szenvedő betegeknél érszűkületet és perifériás keringési zavarokat okozhat. A túlzott érszűkület első megnyilvánulása a piloerection („libabőr”) lehet.

Adrenergikus szerek alkalmazása esetén a béta2 receptorok stimulációja gátolja az inzulin felszabadulását a hasnyálmirigy sejtjeiből, ami hiperglikémiához vezethet. Az alfa receptorok stimulációját a húgyhólyag záróizmának tónusának növekedése és vizeletretenció kísérheti.

Az adrenerg szerek extravaszkuláris alkalmazása bőrnekrózist és hámlást okozhat.

[ 2 ], [ 3 ]

Hatásmechanizmus és farmakológiai hatások

Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek legtöbb farmakológiai hatásának hatásmechanizmusa, ahogy a neve is sugallja, különféle adrenerg receptorok stimulációján alapul. Ezen gyógyszerek pozitív inotrop hatása a szív béta-adrenerg receptoraira gyakorolt hatásnak köszönhető, az érösszehúzódás az erek alfa1-adrenerg receptorainak stimulációjának eredménye, az értágulat pedig az alfa2- és béta2-adrenerg receptorok aktiválódásának köszönhető. Az ebbe a csoportba tartozó egyes adrenerg stimulánsok (dopamin és dopexamin) az adrenerg receptorok mellett a dopaminreceptorokat is stimulálják, ami további értágulathoz és a szív összehúzódási képességének enyhe növekedéséhez vezet. Az új gyógyszer, a fenoldopam egy szelektív DA1-receptor stimuláns. Erős szelektív hatással van a vese ereire, ami a PC növekedését okozza. A fenoldopam nagyon gyenge pozitív inotrop hatást mutat értágulattal kombinálva.

Az adrenomimetikumok kifejezett hatással vannak a belső szervek simaizmaira. A hörgők béta2-adrenoreceptorainak stimulálásával ellazítják a hörgők simaizmait és megszüntetik a hörgőgörcsöt. Az adrenomimetikumok hatására csökken a gyomor-bél traktus és a méh tónusa és motilitása (az alfa- és béta-adrenoreceptorok gerjesztése miatt), a záróizmok tónusba kerülnek (az alfa-adrenoreceptorok stimulálása). Az adrenomimetikumok jótékony hatással vannak a lumbális tágulatra (LUT), különösen izomfáradtság esetén, ami az ACh preszinaptikus végekből történő felszabadulásának növekedésével, valamint az adrenomimetikumok izomra gyakorolt közvetlen hatásával jár.

Az adrenomimetikumok jelentős hatással vannak az anyagcserére. Az adrenomimetikumok serkentik a glikogenolízist (hiperglikémia lép fel, a tejsav- és káliumion-tartalom megnő a vérben) és a lipolízist (a szabad zsírsavak tartalmának növekedése a vérplazmában). Az adrenomimetikumok glikogenolitikus hatása nyilvánvalóan összefügg az izomsejtek és a máj béta2 receptoraira gyakorolt stimuláló hatással, valamint az adenilát-cikláz membránenzim aktiválódásával. Ez utóbbi a cAMP felhalmozódásához vezet, amely katalizálja a glikogén glükóz-1-foszfáttá történő átalakulását. Az adrenomimetikumok, különösen az adrenalin ezen tulajdonságát hipoglikémiás kóma vagy inzulin-túladagolás kezelésében alkalmazzák.

Amikor az adrenomimetikumok a központi idegrendszerre hatnak, az ingerlő hatások dominálnak - szorongás, remegés, a hányásközpont stimulációja stb. előfordulhat. Általánosságban elmondható, hogy az adrenomimetikumok serkentik az anyagcserét, növelik az oxigénfogyasztást.

Az adrenerg stimulánsok hatásainak súlyosságát a következő tényezők határozzák meg:

• a gyógyszerek koncentrációja a plazmában;
• receptor érzékenysége és az agonistához való kötődési képessége;
• A kalciumionok sejtbe jutásának feltételei.

Egy adott gyógyszer affinitása egy bizonyos típusú receptorhoz különösen fontos. Ez utóbbi végső soron meghatározza a gyógyszer hatását.

Számos adrenerg stimuláns hatásának súlyossága és jellege nagymértékben függ az alkalmazott dózistól, mivel az adrenerg receptorok érzékenysége a különböző gyógyszerekre nem azonos.

Például kis dózisokban (30-60 ng/kg/perc) az adrenalin főként a béta-receptorokra hat, nagy dózisokban (90 ng/kg/perc és magasabb) az alfa-stimuláció dominál. 10-40 ng/kg/perc dózisban az adrenalin ugyanolyan hemodinamikai hatást fejt ki, mint a dopamin 2,5-5 mcg/kg/perc dózisban, miközben kevesebb tachycardiát okoz. Nagy dózisokban (60-240 ng/kg/perc) az adrenomimetikumok arrhythmiát, tachycardiát, megnövekedett szívizom oxigénigényt és ennek következtében szívizom ischaemiát okozhatnak.

A dopamin, az adrenalinhez hasonlóan, kardiotonikus hatású. Meg kell jegyezni, hogy a dopamin körülbelül kétszer kevésbé hatékony az alfa-receptorokra gyakorolt hatása, mint az adrenalin, de inotróp hatásuk összehasonlítható. Kis dózisokban (2,5 μg/kg/perc) a dopamin elsősorban a dopaminerg receptorokat stimulálja, 5 μg/kg/perc dózisban pedig a béta1 és az alfa receptorokat aktiválja, pozitív inotróp hatásai dominálnak. 7,5 μg/kg/perc és nagyobb dózisokban az alfa-stimuláció dominál, amelyet érszűkület kísér. Nagy dózisokban (10-5 μg/kg/percnél több) a dopamin meglehetősen kifejezett tachycardiát okoz, ami korlátozza alkalmazását, különösen koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Megállapították, hogy a dopamin kifejezettebb tachycardiát okoz az adrenalinhez képest az azonos inotróp hatást kiváltó dózisokban.

A dobutamin, ellentétben az adrenalinnal és az idopaminnal, inodilátor. 5 mcg/kg/perc dózisban főként inotrop és értágító hatású, stimulálja a béta1 és béta2-adrenoreceptorokat, és gyakorlatilag nincs hatása az α-adrenoreceptorokra. 5-7 mcg/kg/perc feletti dózisban a gyógyszer az α-receptorokra kezd hatni, és ezáltal növeli az utóterhelést. Az inotrop hatás tekintetében a dobutamin nem marad el az adrenalintől, és meghaladja a dopaminét. A dobutamin fő előnye a dopaminnal és az adrenalinnal szemben, hogy a dobutamin kisebb mértékben növeli a szívizom oxigénfogyasztását, és nagyobb mértékben a szívizom oxigénellátását. Ez különösen fontos koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazás esetén.

Az izoproterenolt pozitív inotrop hatása tekintetében az első helyen kell rangsorolni. A kizárólagos inotrop hatás eléréséhez az izoproterenolt 25-50 ng/kg/perc dózisban alkalmazzák. Nagy dózisokban a gyógyszer erős pozitív kronotrop hatást fejt ki, és ennek köszönhetően még jobban növeli a szív teljesítményét.

A dopexamin egy szintetikus katekolamin, szerkezetileg hasonló a dopaminhoz és a dobutaminhoz. Szerkezeti hasonlósága a fent említett gyógyszerekkel farmakológiai tulajdonságaiban is tükröződik - a dopamin és a dobutamin hatásainak kombinációja. A dopaminhoz és a dobutaminhoz képest a dopexamin kevésbé kifejezett inotróp tulajdonságokkal rendelkezik. A dopexamin optimális dózisa, amelynél klinikai hatásai maximálisan kifejeződnek, 1-4 mcg/kg/perc között van.

Az adrenomimetikumok, amelyek hatásspektrumukban béta-stimuláló hatással rendelkeznek, lerövidíthetik az atrioventrikuláris (AV) átvezetést, és így hozzájárulhatnak a tachyarrhythmia kialakulásához. Az alfa-adrenoreceptorokra túlnyomórészt ható adrenomimetikumok képesek növelni az érrendszer tónusát, és vazopresszorként alkalmazhatók.

Farmakokinetika

Az adrenomimetikumok biohasznosulása nagymértékben függ az alkalmazás módjától. Orális adagolás után a gyógyszerek nem hatékonyak, mivel gyorsan konjugálódnak és oxidálódnak a gyomor-bél nyálkahártyájában. Szubkután és intramuszkuláris adagolás esetén a gyógyszerek teljesebben felszívódnak, de felszívódásuk sebességét az érszűkítő hatás megléte vagy hiánya határozza meg, ami késlelteti ezt a folyamatot. A szisztémás véráramba jutva az adrenomimetikumok gyengén (10-25%-ban) kötődnek a vérplazma alfa-1-savas glikoproteinjeihez. Terápiás dózisokban az adrenomimetikumok gyakorlatilag nem hatolnak be a vér-agy gáton, és nincsenek központi hatásaik.

A szisztémás keringésben a legtöbb adrenomimetikumot specifikus MAO és katekol-ortometiltranszferáz (COMT) enzimek metabolizálják, amelyek változó mennyiségben vannak jelen a májban, a vesékben, a tüdőben és a vérplazmában. Kivételt képez az izoproterenol, amely nem szubsztrátja a MAO-nak. Egyes gyógyszerek kénsavval és glükuronsavval konjugálódnak (dopamin, dopexamin, dobutamin). A COMT és a MAO adrenomimetikumokkal szembeni magas aktivitása határozza meg az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek rövid hatásidejét bármilyen alkalmazási módon. Az adrenomimetikumok metabolitjai nem rendelkeznek farmakológiai aktivitással, kivéve az adrenalin metabolitjait. Metabolitjai béta-adrenolitikus aktivitással rendelkeznek, ami magyarázhatja az adrenalin tachyphylaxisának gyors kialakulását. A tachyphylaxis második, viszonylag nemrégiben kialakult mechanizmusa a gyógyszerek hatásának blokkolása a béta-arresztin fehérje által. Ezt a folyamatot az adrenomimetikumoknak a megfelelő receptorokhoz való kötődése indítja el. Az adrenomimetikumok csak kis mennyiségben jelennek meg változatlanul a vizeletben.

Tolerálhatóság és mellékhatások

Az adrenerg gyógyszerek mellékhatásainak spektruma a megfelelő adrenerg receptorok túlzott stimulációjának köszönhető.

Az adrenomimetikumokat nem szabad súlyos artériás magas vérnyomás (pl. feokromocitóma), súlyos ateroszklerózis, tachyarrhythmia és tireotoxikózis esetén felírni. Az elsősorban érszűkítő hatású adrenomimetikumokat nem szabad alkalmazni a következő esetekben:

• LV elégtelenség a magas szisztémás érrendszeri ellenállás hátterében;
• Jobb kamra elégtelensége a megnövekedett tüdőrezisztencia hátterében;
• vese hipoperfúziója.

MAO-gátlókkal történő kezelés esetén az adrenomimetikumok adagját többszörösen csökkenteni kell, vagy egyáltalán nem szabad alkalmazni. Nem ajánlott ezeket a gyógyszereket bizonyos általános érzéstelenítőkkel (halotán, ciklopropán) kombinálni. Az adrenomimetikumokat nem szabad hipovolémiás sokk kezdeti terápiájaként alkalmazni. Ha alkalmazzák, akkor csak kis dózisokban, intenzív volumenterápia hátterében. Az egyik ellenjavallat a kamrák töltődését vagy kiürülését akadályozó bármilyen tényező jelenléte: szívtamponád, konstriktív pericarditis, hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia, aorta-szűkület.

Kölcsönhatás

A halogénezett inhalációs érzéstelenítők növelik a szívizom érzékenységét a katekolaminokkal szemben, ami életveszélyes szívritmuszavarokhoz vezethet.

A triciklikus antidepresszánsok fokozzák a dobutamin, az adrenalin és a noradrenalin vérnyomásemelő hatását, és csökkentik a dopamin és az efedrin vérnyomásemelő hatását; a fenilefrin hatása fokozódhat vagy gyengülhet.

A MAO-gátlók nagymértékben fokozzák a dopamin, az adrenalin, a noradrenalin és az efedrin hatását, ezért egyidejű alkalmazásukat kerülni kell.

Az adrenerg szerek alkalmazása a szülészetben az oxitocin alkalmazásának hátterében súlyos magas vérnyomást okozhat.

A bretylium és a guanetidin fokozza a dobutamin, az adrenalin és a noradrenalin hatását, és szívritmuszavarok vagy magas vérnyomás kialakulását okozhatja.

Veszélyes az adrenomimetikumok (különösen az adrenalin) és a CG kombinálása a mérgezés kialakulásának fokozott kockázata miatt.

Nem ajánlott adrenomimetikumokat hipoglikémiás szerekkel együtt alkalmazni, mivel az utóbbi hatása gyengül.