Antiaritmiás gyógyszerek

Az aneszteziológiai és újraélesztési gyakorlatban elsősorban olyan antiaritmiás gyógyszereket alkalmaznak, amelyek gyors leállító hatást fejtenek ki, parenterálisan adhatók be, és nem okoznak nagyszámú hosszú távú mellékhatást.

A szívritmuszavarok meglehetősen gyakoriak a szívaneszteziológiai gyakorlatban, és némelyikük fontos prognosztikai értékkel bír, és súlyos szövődményekhez vezethet. Ezért a műtét során fellépő ritmuszavarok etiológiájának és kezelésének megértése nagy jelentőséggel bír a beteg biztonsága szempontjából. A szívritmuszavarok, amelyek közül a legfontosabbak a kamrai aritmiák, kialakulhatnak miokardiális ischaemiában és infarktusban, különböző okok miatti fokozott miokardiális ingerlékenységben, szívelégtelenségben, sőt túl felületes érzéstelenítés és a szíven végzett manipulációk esetén is. Ez utóbbi esetben a kamrai extraszisztolé megállításához az aneszteziológusnak elegendő lehet az érzéstelenítés és a fájdalomcsillapítás elmélyítése 0,1 vagy 0,2 mg fentanil adagolásával.

A ritmuszavarok kialakulására hajlamosító klinikai állapotok az inhalációs érzéstelenítők beadása, a sav-bázis és elektrolit egyensúly változásai (hypokalemia, hipokalcémia, hipomagnesémia, acidózis), hőmérsékleti zavarok (hipotermia), hipoxia. Így a kálium intenzív sejtekbe történő átvitele következtében a plazma katekolaminok megnövekedett szintje hatására hipokalémia alakulhat ki, amely ischaemiában és akut miokardiális infarktusban, valamint szívelégtelenségben hozzájárul a szívritmuszavarok kialakulásához. Ezért fontos, hogy az aneszteziológus azonosítsa és kezelje a ritmuszavarok kiváltó okát.

Az antiaritmiás gyógyszerek (AAD) osztályozása. Vaughan Williams legszélesebb körben használt osztályozása szerint az AAD-k 4 osztályba sorolhatók. Az AAD-kat az elektrofiziológiai tulajdonságok alapján osztályozzák, amelyek miatt a szív ingerületvezetési rendszerének sejtjeinek depolarizációs és repolarizációs sebességében változásokat okoznak.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Antiaritmiás gyógyszerek: helye a terápiában

Az aneszteziológus gyakorlatában a ritmuszavarok kezelésekor nagy jelentősége van annak, hogy mindenekelőtt lehetőség szerint megállapítsuk a ritmuszavarok kialakulásának okát a betegben, majd az egyik vagy másik gyógyszer helyes megválasztását, valamint az optimális kezelési taktikát.

Az aneszteziológusnak ki kell zárnia az anesztézia elégtelenségét, az elektrolit-egyensúlyhiány jelenlétét, a szívelégtelenség előfordulását a betegnél, az ingerületvezetési zavarokat valamilyen okból (ischaemia, a beadott kardioplégia túlzott mennyisége, a hideg kardioplégia maradványhatásai), és csak ezután kell kidolgoznia a kezelési taktikát.

Szívműtétek során végzett intracardiális manipulációk során a betegeknél extraszisztolé alakulhat ki, gyakran polytopikus. Ezekben az esetekben a lidokain oldat profilaktikus alkalmazása 20%-os káliummal dúsított glükózoldat, az úgynevezett "polarizáló" keverék transzfúziójával kombinálva lehetővé teszi, ha nem is zárja ki ezek kialakulását (ez lehetetlen), de mindenképpen csökkenti a kamrafibrilláció vagy a pitvarfibrilláció kialakulásának kockázatát. A glükóz stabilizáló hatásának mechanizmusa ebben az esetben a glikogéntartalom növelésében rejlik a glükóz energiaforrásként való felhasználása érdekében, a sejtmembrán stabilizálásához szükséges K+-Na+ pumpa működésének javításában, a szabad gyökök képződésének csökkentésében, az anyagcsere lipolitikusról glikolítikusra való eltolásában, a szabad zsírsavak szintjének csökkentésében és a mitokondriális diszfunkció minimalizálásában. Ezeket a tulajdonságokat kiegészíti az oldathoz adott inzulin pozitív inotrop hatása. Pozitív inotrop hatása egyenértékű a dopamin infúzióval 3-4 mcg/kg/perc dózisban.

A műtét során kialakuló paroxizmális supraventrikuláris tachycardia megállítására a leghatékonyabb gyógyszer a rövid hatású béta-blokkoló esmolol alkalmazása, valamint ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a CABG műtét során az adenozin adása, különösen hipovolémiás betegeknél, mivel ez 23%-kal csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását. Csak szélsőséges esetekben, amikor a gyógyszeres terápia hatástalan, alkalmaznak defibrillációt. Ha a műtét során pitvarfibrilláció vagy pitvarlebegés alakul ki (ritkán), a kezelési taktikát a vérnyomásszint határozza meg. Ha a beteg vérnyomása stabil marad, a víz-elektrolit egyensúlyt korrigálni kell, káliumoldatot vagy "polarizáló" keveréket kell transzfúzióval ellátni; ha szívelégtelenség jelei mutatkoznak, digoxint kell beadni. Ha a vérnyomás csökken, azonnal kardioverziót kell végezni.

Az adenozin hatékony az impulzus-reentry által okozott paroxizmális szupraventrikuláris tachycardiákban, beleértve a Wolff-Parkinson-White szindrómában (WPW) szenvedő betegek paroxizmáját is. Korábban az adenozint tekintették a paroxizmális szupraventrikuláris tachycardiák sürgősségi kezelésében választott gyógyszernek, de jelenleg az aneszteziológiai gyakorlatban a legtöbb esetben rövid hatású béta-blokkolók, például ezmolol alkalmazása ajánlott, mivel az adenozin ilyen célokra történő alkalmazása a ritmuszavarokat megállító dózisokban súlyos hipotenziót okozhat, amelynek korrekciójához vazopresszorokra lehet szükség. Az adenozin egyszeri adagolása lehetővé teszi a tachycardia eredetének megállapítását széles QRS-komplexussal az EKG-n (azaz kamrai vagy szupraventrikuláris, károsodott vezetéssel). Ez utóbbi esetben az adenozinnal végzett pitvar-kamrai blokk béta-hullámokat mutat, és lehetővé teszi a diagnózis felállítását.

A kamrai extraszisztolé kezelésének leghatékonyabb gyógyszere a lidokain, amely lényegében az egyetlen elterjedt aneszteziológiai gyakorlatban a kamrai extraszisztolé gyors és hatékony kezelésére használt gyógyszer. A kamrai aritmiára hajlamos betegeknél jó megelőző hatást fejt ki a lidokain káliumkészítmények oldatában vagy "polarizáló" keverékben történő alkalmazása. Kamrai extraszisztolé (percenként több mint 5), multifokális, csoportos esetén biztosítani kell az anesztézia megfelelőségét, és szükség esetén az anesztéziát és a fájdalomcsillapítást 0,2-0,3 mg fentanil adagolásával kell elmélyíteni. Hipokalémia esetén korrigálni kell glükóz-kálium keverék inzulinnal történő transzfúziójával vagy kálium- és magnéziumkészítmények lassú adagolásával. A lidokaint 1 mg/kg (általában 80 mg) dózisban adják be 20 ml fiziológiás oldatban, ha nincs hatás, a gyógyszer adagolását ugyanabban az adagban megismételjük. Ugyanakkor 200 mg lidokaint adunk a glükóz-kálium keverékhez vagy Ringer-laktáthoz (500 ml), és intravénásan csepegtetjük be 20-30 mcg/kg/perc sebességgel, hogy megakadályozzuk a gyógyszer gyors újraeloszlása következményként kialakuló „terápiás vákuumot”.

A lidokain a választott gyógyszer a kardioverzió utáni kamrai kamrai fibrilláció kezelésére. Sikertelen defibrillációs kísérletek esetén a lidokain előzetes intravénás beadása 80-100 mg dózisban, gyorsabb glükóz-kálium keverék transzfúziója mellett, gyakran jó hatással van. A lidokaint sikeresen alkalmazzák a kamrai aritmia előfordulásának megelőzésére intracardialis műtétek során, a szíven végzett manipulációk, diagnosztikai intracardialis vizsgálatok stb. során.

Jelenleg a bretylium-tozilátot második választott gyógyszerként ajánlják a VT és VF kezelésére, amikor az ellensokk és a lidokain hatástalan, és a lidokain adagolása ellenére ismételt VF alakul ki. Perzisztáló kamrai tachyarrhythmiák esetén is alkalmazható. Ezekben az esetekben azonban a béta-blokkolók, különösen az esmolol lehetnek a választott gyógyszer. Az antiaritmiás szereket egyetlen intravénás injekcióként 5 mg/kg dózisban vagy folyamatos infúzióban 1-2 mg/70 kg/perc sebességgel alkalmazzák. A bretylium-tozilát gyakran hatékony a glikozid-mérgezés okozta aritmiák esetén.

Az amiodaron hatékony antiaritmiás gyógyszer különféle ritmuszavarok, többek között szupraventrikuláris és kamrai extraszisztolé, refrakter szupraventrikuláris tachycardia, különösen a WPW-szindrómával összefüggésben, valamint kamrai kamrafibrilláció, pitvarfibrilláció és pitvarlebegés esetén. Az amiodaron krónikus aritmiák esetén a leghatékonyabb. Pitvarfibrilláció esetén lelassítja a kamrai ritmust, és helyreállíthatja a sinusritmust. Kardioverzió utáni sinusritmus fenntartására használják pitvarfibrilláció vagy pitvarlebegés esetén. A gyógyszert mindig óvatosan kell alkalmazni, mivel még rövid távú alkalmazása is súlyos mérgezéshez vezethet. Az aneszteziológiában ezt a gyógyszert gyakorlatilag nem alkalmazzák nagyrészt a hatás eléréséhez szükséges hosszú idő és a mellékhatások hosszú távú fennállása miatt. Leggyakrabban a posztoperatív időszakban alkalmazzák szívsebészeti betegeknél.

A propafenont kamrai extraszisztolé, rohamokban jelentkező kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció, relapszusok megelőzésére, pitvar-kamrai reciprok tachycardia, visszatérő szupraventrikuláris tachycardia (WPW szindróma) leállítására használják. Ez a gyógyszer az aneszteziológiai gyakorlatban nem alkalmazható más, hatékonyabb és gyorsabb hatású gyógyszerek elérhetősége miatt.

A Nibentant tartós kamrai tachycardia és fibrilláció megelőzésére és kezelésére, szupraventrikuláris és kamrai aritmiák kezelésére, tartós kamrai tachyarrhythmiák kezelésére, valamint akut vagy tartós pitvarlebegés és -fibrilláció kezelésére használják. Kevésbé volt hatékony a pitvari extraszisztolé kezelésében. A gyógyszert főként újraélesztés és intenzív ellátás során alkalmazzák.

Az ibutilid fő alkalmazási javallata az akut pitvarlebegés vagy pitvarfibrilláció, amelyben a betegek 80-90%-ánál biztosítja a sinusritmus helyreállítását. Alkalmazását korlátozó fő tulajdonsága a viszonylag gyakori aritmogén hatás (5%-nál alakul ki „pirouette” típusú kamrai aritmia), és ezzel összefüggésben az EKG monitorozásának szükségessége a gyógyszer beadása után 4 órán át.

Az ibutilid a szupraventrikuláris, nodális és kamrai ritmuszavarok kezelésére és megelőzésére szolgál, különösen azokban az esetekben, amelyek nem reagálnak a lidokain terápiára. Erre a célra a gyógyszert intravénásan, lassan, 100 mg-os (kb. 1,5 mg/kg) dózisban, 5 perces időközönként adják be, amíg a hatás el nem éri, vagy összesen 1 g dózisban, a vérnyomás és az EKG folyamatos monitorozása mellett. Pitvarlebegés és paroxizmális pitvarfibrilláció kezelésére is használják. Hipotenzió vagy a QRS-komplex 50%-os vagy nagyobb kiszélesedése esetén a gyógyszer adagolását leállítják. Szükség esetén vazopresszorokat alkalmaznak a hipotenzió korrigálására. A hatékony terápiás plazmakoncentráció (4-8 mcg/ml) fenntartása érdekében a gyógyszert 20-80 mcg/kg/perc sebességgel cseppenként adják be. Azonban a kifejezett negatív inotrop hatás és a betegeknél gyakran megfigyelhető túlérzékenységi reakció miatt, valamint az aneszteziológiai gyakorlatban könnyebben kontrollálható és kevésbé toxikus gyógyszerek elérhetősége miatt viszonylag ritkán alkalmazzák.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hatásmechanizmus és farmakológiai hatások

Sok antiaritmiás gyógyszer pontos mechanizmusa és hatáshelye még nem teljesen tisztázott. Azonban a legtöbbjük hasonló módon működik. Az antiaritmiás gyógyszerek olyan csatornákhoz és kapukhoz kötődnek, amelyek szabályozzák az ionáramlást a szívizomsejtek membránjain keresztül. Ennek eredményeként megváltozik az akciós potenciál fázisainak sebessége és időtartama, és ennek megfelelően változnak a szívizomszövet alapvető elektrofiziológiai tulajdonságai: a vezetési sebesség, a refrakteritás és az automatizmus.

A 0. fázisban a sejtmembrán gyors depolarizációja következik be a nátriumionok gyors beáramlása miatt a csatornákon keresztül, amelyek szelektíven átengedik ezeket az ionokat.

• Az 1. fázist egy rövid, kezdeti, gyors repolarizációs időszak jellemzi, amely főként a káliumionok sejtből történő felszabadulásának köszönhető.
• A 2. fázis a lassú repolarizáció időszakát tükrözi, amely főként a kalciumionok lassú áramlásának köszönhető az extracelluláris térből a sejtbe a kalciumcsatornákon keresztül.
• A 3. fázis a gyors repolarizáció második periódusa, amely során a káliumionok kilépnek a sejtből.
• A 4. fázis a teljes repolarizáció állapotát jellemzi, amely során a káliumionok visszajutnak a sejtbe, a nátrium- és kalciumionok pedig elhagyják azt. Ebben a fázisban a sejt tartalma, amely automatikusan kisül, fokozatosan kevésbé negatívvá válik, amíg el nem éri azt a potenciált (küszöbértéket), amely lehetővé teszi a gyors depolarizáció bekövetkezését (0. fázis), és a teljes ciklus megismétlődik. Azok a sejtek, amelyek önmagukban nem automatikusak, más sejtek akciós potenciáljainak áthaladásától függenek a depolarizáció megindításához.

Az I. osztályú antiaritmiás szerek fő jellemzője a gyors nátriumcsatornák blokkolásának képessége. Sokuk azonban káliumcsatornákat is blokkoló hatással bír, bár gyengébb, mint a III. osztályú antiaritmiás gyógyszerek. A nátrium- és káliumblokkoló hatás súlyossága szerint az I. osztályú gyógyszerek 3 alkategóriába sorolhatók: IA, IB és 1C.

Az IA osztályú antiaritmiás szerek a gyors nátriumcsatornák blokkolásával lassítják az akciós potenciál 0. fázisát, és mérsékelten lassítják az ingerületvezetési sebességet. A káliumcsatornák blokkolása miatt az akciós potenciál és a refrakteritás megnyúlik. Ezek az elektrofiziológiai hatások mind a pitvari, mind a kamrai szövetekben megnyilvánulnak, ezért az IA osztályú antiaritmiás szerek potenciálisan hatékonyak pitvari és kamrai tachyarrhythmiákban. Az antiaritmiás gyógyszerek képesek elnyomni a sinuscsomó automatizmusát, ami gyakrabban nyilvánul meg annak patológiájában.

Az IB osztályú antiaritmiás szerek viszonylag csekély hatással vannak a gyors nátriumcsatornákra normál pulzusszám mellett, és így a vezetési sebességre is. Fő hatásuk az akciós potenciál időtartamának csökkentése, és ennek eredményeként a refrakter periódusok lerövidülése. Magas pulzusszámnál, valamint ischaemia, hipokalémia vagy acidózis jelenlétében azonban egyes antiaritmiás szerek, például a lidokain, jelentősen lassíthatják a depolarizációt és a vezetési sebességet. Az IB osztályú antiaritmiás szerek csekély hatással vannak a pitvarokra (a fenitoin kivételével), ezért csak kamrai aritmiák kezelésére hasznosak. Az antiaritmiás szerek elnyomják a sinuscsomó automatizmusát. Így a lidokain képes mind a normál, mind a kóros automatizmust elnyomni, ami aszisztoléhoz vezethet, ha kamrai szökési ritmus hátterében alkalmazzák.

Az 1C osztályú gyógyszerekre jellemző a gyors nátriumcsatornákra gyakorolt kifejezett hatás, mivel lassú kötődési kinetikájuk van, ami a vezetési sebesség jelentős lassulását okozza még normál pulzusszám mellett is. Ezen gyógyszerek repolarizációra gyakorolt hatása elhanyagolható. Az 1C osztályú antiaritmiás gyógyszerek hasonló hatást fejtenek ki a pitvari és kamrai szövetekre, és hasznosak pitvari és kamrai tachyarrhythmiákban. Az antiaritmiás gyógyszerek gátolják a sinuscsomó automatizmusát. Más 1C osztályú antiaritmiás szerekkel ellentétben a propafenon hozzájárul a refrakter periódusok enyhe növekedéséhez az összes szívizomszövetben. Ezenkívül a propafenon mérsékelten kifejezett béta-blokkoló és kalcium-blokkoló tulajdonságokkal rendelkezik.

A II. osztályú gyógyszerek közé tartoznak a béta-blokkolók, amelyek fő antiaritmiás hatása a katekolaminok aritmogén hatásainak elnyomása.

A III. osztályú gyógyszerek antiaritmiás hatásának általános mechanizmusa az akciós potenciál megnyújtása a repolarizációt közvetítő káliumcsatornák blokkolásával, ezáltal növelve a szívizomszövet refrakter periódusait. Ezen gyógyszercsoport összes képviselője további elektrofiziológiai tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek hozzájárulnak hatékonyságukhoz és toxicitásához. A gyógyszert inverz frekvenciafüggés jellemzi, azaz lassú pulzusszámnál az akciós potenciál megnyúlása a legkifejezettebb, a pulzusszám növekedésével pedig a hatás csökken. Ez a hatás azonban az amiodaronban gyengén expresszálódik. Más III. osztályú antiaritmiás szerekkel ellentétben az amiodaron képes mérsékelten blokkolni a nátriumcsatornákat, a béta-adrenerg receptorok nem kompetitív blokkolását okozva, és bizonyos mértékig a kalciumcsatornák blokkolását is.

A bretílium-tozilát farmakodinámiás tulajdonságai alapján perifériás szimpatolitikumok közé tartozik. Az antiaritmiás gyógyszerek kétfázisú hatásúak, serkentik a noradrenalin felszabadulását a preszinaptikus idegvégződésekből, ami magyarázza a magas vérnyomás és a tachycardia kialakulását közvetlenül a beadás után. A második fázisban az antiaritmiás gyógyszerek megakadályozzák a mediátor felszabadulását a szinaptikus résbe, perifériás adrenerg blokádot és a szív kémiai szimpatektómiáját okozva. A 3. hatásfázis a katekolaminok reabszorpciójának blokkolásából áll. Emiatt korábban vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazták, de gyorsan kialakul hozzá a tolerancia, és jelenleg a gyógyszert nem használják magas vérnyomás kezelésére. A bretílium-tozilát csökkenti a fibrillációs küszöböt (csökkenti a defibrillációhoz szükséges kisülési teljesítményt), és megakadályozza a kamrafibrilláció (VF) és a kamrai tachycardia (VT) kiújulását súlyos szívbetegségben szenvedő betegeknél.

A szotalol nem kardioszelektív béta-blokkoló és III. osztályú antiaritmiás tulajdonságokkal is rendelkezik, mivel megnyújtja a pitvarokban és a kamrákban a szív akciós potenciálját. A szotalol dózisfüggő QT-intervallum-növekedést okoz.

A nibentán az akciós potenciál időtartamának 2-3-szoros növekedését okozza a szotalolhoz képest. Ugyanakkor nincs jelentős hatása a papilláris izmok összehúzódásának erejére. A nibentán csökkenti a kamrai extraszisztolé gyakoriságát, növeli a kamrai kamrai remegések kialakulásának küszöbét. Ebben a tekintetben 5-10-szer hatékonyabb, mint a szotalol. Az antiaritmiás gyógyszerek nem befolyásolják a sinuscsomó automatizmusát, a pitvaron belüli, az AV- és az intraventrikuláris vezetést. Kifejezett antiaritmiás hatással rendelkezik pitvarlebegésben vagy -fibrillációban szenvedő betegeknél. Hatékonysága perzisztáló pitvarlebegésben vagy -fibrillációban szenvedő betegeknél 90, illetve 83%. Kevésbé kifejezett hatása van a pitvari extraszisztolé megállításában.

Az ibutilid egy új és egyedülálló III. osztályú gyógyszer, mivel elsősorban a befelé irányuló nátriumáramok, és nem a kifelé irányuló káliumáramok blokkolásával nyújtja meg az akciós potenciált. A sotalolhoz hasonlóan az ibutilid dózisfüggő módon megnyújtja a QT-intervallumot. Az ibutilid enyhén lassítja a sinusritmust és az AV-átvezetést.

A VI. osztályú AAS-ek közé tartozik a verapamil és a diltiazem. Ezek az antiaritmiás gyógyszerek gátolják a lassú kalciumcsatornákat, amelyek két fő struktúra, az SA és az AV csomók depolarizációjáért felelősek. A verapamil és a diltiazem gátolja az automatizmust, a lassú vezetést és növeli a refrakteritást az SA és az AV csomókban. Általános szabály, hogy a kalciumcsatorna-blokkolóknak a pitvarok és a kamrák szívizomára gyakorolt hatása minimális vagy hiányzik. A lassú kalciumcsatornák azonban mind a korai, mind a késői utódepolarizációk kialakulásában szerepet játszanak. A VI. osztályú antiaritmiás gyógyszerek képesek elnyomni az utódepolarizációkat és az általuk okozott aritmiákat. Ritka esetekben a verapamilt és a diltiazemet kamrai aritmiák kezelésére alkalmazzák.

Az adenozin, egy Vaughan Williams-féle osztályozásba nem tartozó gyógyszer antiaritmiás hatásmechanizmusa a káliumvezető képesség növekedésével és a cAMP által kiváltott Ca2+ sejtbe jutásának gátlásával jár. Ennek eredményeként kifejezett hiperpolarizáció és a kalciumfüggő akciós potenciálok gátlása alakul ki. Egyszeri adagolás esetén az adenozin közvetlenül gátolja az AV-csomó vezetőképességét és növeli annak refrakteritását, miközben jelentéktelen hatással van az SA-csomóra.

Arrhythmogén hatás. Az antiaritmiás gyógyszerek az antiaritmiás hatás mellett arrhythmogén hatást is okozhatnak, azaz maguk is provokálhatnak aritmiákat. Az AAS ezen tulajdonsága közvetlenül összefügg fő hatásmechanizmusaikkal, nevezetesen a vezetési sebesség és a refrakter periódusok időtartamának változásával. Így a vezetési sebesség vagy a refrakteritás változása a reentry hurok különböző részein kiküszöbölheti azokat a kritikus összefüggéseket, amelyeknél a reciprok aritmiák kialakulnak és fennmaradnak. Leggyakrabban az 1C osztályú antiaritmiás gyógyszerek okozzák a reciprok aritmiák súlyosbodását, mivel jelentősen lassítják a vezetési sebességet. Ez a tulajdonság valamivel kisebb mértékben nyilvánul meg az IA osztályú gyógyszerekben, és még kevésbé az IB és III osztályú gyógyszerekben. Ez a típusú aritmia gyakrabban figyelhető meg szívbetegségben szenvedő betegeknél.

A torsades de pointes (pirouettes) az AAS egy másik aritmogén hatása. Ez a típusú aritmia polimorf VT-ként jelentkezik, amelyet a QT-intervallum megnyúlása vagy más repolarizációs rendellenességek okoznak. Ezen aritmiák okának a korai utódepolarizációk kialakulását tekintik, amelyek az IA és III osztályú AAS-ek alkalmazásából adódhatnak. A digoxin toxikus dózisai is okozhatnak polimorf VT-t, de a késői utódepolarizációk kialakulása miatt. Az ilyen típusú aritmia kialakulásához nem szükséges szívbetegség. Akkor alakulnak ki, ha valamilyen tényező, például antiaritmiás gyógyszerek, meghosszabbítják az akciós potenciált. A torsades de pointes (pirouettes) leggyakrabban a kezelés első 3-4 napjában fordul elő, amely EKG-monitorozást igényel.

Hemodinamikai hatások. A legtöbb AAS befolyásolja a hemodinamikai paramétereket, ami súlyosságuktól függően korlátozza alkalmazásuk lehetőségeit, mellékhatásként jelentkezve. A lidokain a legkisebb hatással van a vérnyomásra és a szívizom-kontraktilitásra. A lidokain 1 mg/kg dózisban történő bevezetése csak rövid távú (1-3 percen belüli) SOS és MOS csökkenéssel jár, a bal kamrai munka a kezdeti szint 15, 19 és 21%-ával csökken. A pulzusszám némi csökkenése (5 ± 2) csak a 3. percben figyelhető meg. Már az 5. percben is a fenti mutatók nem különböznek a kezdeti értékektől.

Az IA osztályú antiaritmiás gyógyszerek kifejezett vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki, különösen intravénás adagolás esetén, és a bretylium-tozilát kisebb mértékben más osztályokba tartozó gyógyszerekre jellemző. Az adenozin tágítja a koszorúér- és perifériás artériákat, ami vérnyomáscsökkenést okoz, de ezek a hatások rövid életűek.

A dizopiramid rendelkezik a legkifejezettebb negatív inotrop hatással, ezért szívelégtelenségben szenvedő betegeknek nem ajánlott. A prokainamid lényegesen gyengébb hatással van a szívizom-kontraktilitásra. A propafenon mérsékelt hatású. Az amiodaron a perifériás erek tágulatát okozza, valószínűleg az alfa-adrenerg blokkoló hatás és a kalciumcsatorna-blokkolás miatt. Intravénás adagolás esetén (5-10 mg/kg) az amiodaron a szívizom-kontraktilitás csökkenését okozza, ami a bal kamrai ejekciós frakció (az aorta nyomásnövekedési sebességének első deriváltja (dP/dUDK), az átlagos aortanyomás, a bal kamrai ed, az opcionális kamrai áramlás és a szívizom-szívfrekvencia csökkenésében fejeződik ki.

Farmakokinetika

A prokainamid könnyen felszívódik a gyomorban, hatása egy órán belül jelentkezik. Intravénás adagolás esetén a gyógyszer szinte azonnal hatni kezd. A gyógyszer terápiás szintje a plazmában általában 4-10 μg/ml. A gyógyszer kevesebb, mint 20%-a kötődik a plazmafehérjékhez. T1/2-je 3 óra. A gyógyszer a májban acetilezéssel metabolizálódik. A fő metabolit, az N-acetilprokainamid antiaritmiás hatású (megnyújtja a repolarizációt), toxikus hatású, és a veséken keresztül ürül ki. Az N-acetilprokainamid T1/2-je 6-8 óra. Károsodott máj- vagy vesefunkciójú, illetve ezen szervek csökkent vérellátásával rendelkező betegeknél (például szívelégtelenségben) a prokainamid és metabolitjának kiválasztása a szervezetből jelentősen lelassul, ami a használt gyógyszer adagjának csökkentését igényli. Mérgezés alakul ki, ha a gyógyszer plazmakoncentrációja meghaladja a 12 μg/ml-t.

A lidokain antiaritmiás hatását nagymértékben meghatározza az ischaemiás szívizomban lévő koncentrációja, míg a vénás vagy artériás vérben, valamint a szívizom egészséges területein a tartalma nem jelentős. A lidokain koncentrációjának csökkenése a vérplazmában intravénás beadás után, sok más gyógyszer beadásához hasonlóan, kétfázisú jellegű. Az intravénás beadás után a gyógyszer főként a vérplazmában van, majd a szövetekbe kerül. Azt az időszakot, amely alatt a gyógyszer a szövetekbe jut, redisztribúciós fázisnak nevezzük, a lidokain esetében ez 30 perc. Ezen időszak befejezése után a gyógyszertartalom lassú csökkenése következik be, amelyet egyensúlyi fázisnak vagy eliminációnak nevezünk, amelynek során a gyógyszer szintje a vérplazmában és a szövetekben egyensúlyi állapotban van. Így a gyógyszer hatása akkor lesz optimális, ha a szívizomsejtekben lévő tartalma megközelíti a vérplazmában lévő koncentrációját. Így a lidokain adagjának bevezetése után antiaritmiás hatása az eloszlási fázis korai szakaszában jelentkezik, és akkor szűnik meg, amikor a tartalma a minimálisan hatásos szint alá esik. Ezért ahhoz, hogy olyan hatást érjünk el, amely az egyensúlyi fázis alatt is fennmarad, nagy kezdődózist kell beadni, vagy a gyógyszer ismételt kis dózisait kell beadni. A lidokain felezési ideje (T1/2) 100 perc. A gyógyszer körülbelül 70%-a kötődik a plazmafehérjékhez, a beadott lidokain 70-90%-a metabolizálódik a májban monoetil-glicin-xilididdé és glicin-xilididdé, amelyek antiaritmiás hatásúak. A lidokain körülbelül 10%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Az anyagcseretermékeket a vesék is kiválasztják. A lidokain intravénás beadás utáni toxikus hatása a monoetil-glicin-xilidid felhalmozódásának köszönhető a szervezetben. Ezért károsodott máj- vagy vesefunkciójú betegeknél (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél), valamint szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, időseknél az intravénás gyógyszerek adagjának körülbelül felének kell lennie az egészséges emberek adagjának. A lidokain terápiás koncentrációja a plazmában 1,5 és 5 μg/ml között mozog, a mérgezés klinikai tünetei akkor jelentkeznek, amikor a plazma tartalma meghaladja a 9 μg/ml-t.

A propafenon szinte teljes mértékben (85-97%-ban) kötődik a vér- és szövetfehérjékhez. Az eloszlási térfogat 3-4 l/kg. A gyógyszer a májban metabolizálódik a citokróm P450 rendszer részvételével, aktív hasítási termékek képződésével: 5-hidroxipropafenon, N-depropilpropafenon. Az emberek túlnyomó többségénél a gyógyszer gyors metabolizmusa (oxidációja) figyelhető meg. T1/2 náluk 2-10 óra (átlagosan 5,5 óra). A betegek körülbelül 7%-ánál az oxidáció lassú ütemben történik. Az ilyen embereknél a T1/2 10-32 óra (átlagosan 17,2 óra). Ezért ekvivalens dózisok beadásakor a gyógyszer plazmakoncentrációja magasabb náluk, mint más embereknél. A metabolitok 15-35%-a ürül ki a veséken keresztül, a gyógyszer nagy része az epével ürül glükuronidok és szulfátok formájában.

Az amiodaron farmakokinetikájának egyik sajátossága a hosszú T1/2, amely 14-107 nap között van. A plazma effektív koncentrációja körülbelül 1-2 μg/ml, míg a szívben mért koncentráció körülbelül 30-szor magasabb. A nagy eloszlási térfogat (1,3-70 l/kg) azt jelzi, hogy a gyógyszer kis mennyisége a vérben marad, ami szükségessé teszi a telítő dózis beadását. Az amiodaron zsírokban való magas oldhatósága miatt jelentősen felhalmozódik a zsírban és a test más szöveteiben. A gyógyszer hatékony terápiás koncentrációjának lassú elérése a vérben még intravénás adagolás esetén is (5 mg/kg 30 percig) korlátozza a hatékony alkalmazását műtétek során. Még nagy telítő dózisok esetén is 15-30 nap szükséges a szöveti raktárak amiodaronnal való telítődéséhez. Ha mellékhatások jelentkeznek, azok a gyógyszer elhagyása után is hosszú ideig fennállnak. Az amiodaron szinte teljes mértékben metabolizálódik a májban, és a szervezetből az epével és a belekben ürül ki.

A bretylium-tozilátot csak intravénásan adják be, mivel rosszul szívódik fel a bélben. Az antiaritmiás gyógyszereket a szövetek aktívan megkötik. A beadás után néhány órával a bretylium-tozilát koncentrációja a szívizomban akár tízszerese is lehet a szérumszintjének. A vérben a maximális koncentráció 1 óra elteltével, a maximális hatás pedig 6-9 óra elteltével érhető el. A gyógyszer 80%-ban változatlan formában ürül a veséken keresztül. A felezési idő 9 óra. A bretylium-tozilát hatástartama egyszeri beadás után 6-24 óra.

A nibentán intravénás beadás utáni felezési ideje (T1/2) 4 óra, clearance-e 4,6 ml/perc, a keringési idő a szervezetben 5,7 óra. Szupraventrikuláris tachycardiában szenvedő betegeknél a gyógyszer 0,25 mg/kg dózisú beadása után az érrendszerből való felezési ideje (T1/2) körülbelül 2 óra, a clearance 0,9 l/perc, az eloszlási térfogat pedig 125 l/kg. A nibentán a májban metabolizálódik, két metabolitot képezve, amelyek közül az egyik jelentős antiaritmiás hatással rendelkezik, hasonlóan a nibentánhoz. A gyógyszer az epével és a belekben ürül ki.

Az orális alkalmazás alacsony felszívódása miatt az ibutilid kizárólag intravénásan alkalmazható. A vérplazmában lévő gyógyszer körülbelül 40%-a kötődik a plazmafehérjékhez. A kis eloszlási térfogat (11 l/kg) a túlnyomórészt az érrendszerben történő tárolására utal. A T1/2 körülbelül 6 óra (2-12 óra). A gyógyszer plazma clearance-e közel áll a máj véráramlási sebességéhez (kb. 29 ml/perc/ttkg). A gyógyszer főként a májban metabolizálódik omega-oxidációval, majd az ibutilid heptil oldalláncának béta-oxidációjával. A 8 metabolit közül csak az ibutilid omega-hidroxi metabolitja rendelkezik antiaritmiás aktivitással. A gyógyszermetabolizációs termékek 82%-a főként a veséken keresztül (7% változatlanul), és körülbelül 19%-a a széklettel ürül ki.

Intravénás beadás után az adenozint az eritrociták és az érrendszeri endotélsejtek kötik meg, ahol az adenozin-deamináz gyorsan metabolizálja, elektrofiziológiailag inaktív inozin és adenozin-monofoszfát metabolitokká. Mivel a gyógyszer metabolizmusa nem kapcsolódik a májhoz, a májelégtelenség jelenléte nem befolyásolja az adenozin felezési idejét (T1/2), amely körülbelül 10 másodperc. Az adenozin a veséken keresztül inaktív vegyületek formájában ürül ki.

Az antiaritmiás gyógyszerek osztályozása

• I. osztályú – gyors nátriumcsatorna-blokkolók:
  • 1a (kinidin, prokainamid, dizopiramid, primalium-butartarát);
  • 1b (lidokain, bumekain, mexiletin, fenitoin);
  • 1c (propafenon, etacizin, lappakonitin, moricizin);
• II. osztály - béta-adrenerg receptor blokkolók (propranolol, esmolol stb.);
• III. osztály - káliumcsatorna-blokkolók (amiodaron, bretylium-tozilát, sotalol, ibutilid, nibentán);
• IV. osztály - kalciumcsatorna-blokkolók (verapamil, diltiazem).

Más gyógyszereket is alkalmaznak antiaritmiás szerként, amelyeket elektrofiziológiai tulajdonságaik miatt nem lehet a Vaughan-Williams-féle osztályozási csoportokba sorolni. Ilyenek például a szívglikozidok, a magnézium- és káliumsók, az adenozin és néhány más.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Ellenjavallatok

Általános ellenjavallatok szinte minden antiaritmiás gyógyszer esetében: különböző fokú AV-blokk, bradycardia, sinuscsomó-gyengeség, a QT-intervallum 440 ms-nál hosszabbra nyúlása, hipokalémia, hipomagnesémia, szívelégtelenség és kardiogén sokk.

A gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt fokozott egyéni érzékenység esetén. A prokainamid, a propafenon, az amiodaron és az adenozin nem írható fel hörgőasztma és COPD esetén.

A prokainamid ellenjavallt károsodott máj- és vesefunkciójú, szisztémás lupus erythematosusban és myasthenia esetén. A lidokain nem javallt, ha a beteg kórtörténetében epileptiform görcsrohamok szerepelnek. A propafenon nem alkalmazható myasthenia, súlyos elektrolitzavarok, valamint károsodott máj- és vesefunkciójú betegeknél.

A bretylium-tozilát ellenjavallt fix perctérfogatú betegeknél, pulmonális hipertónia, aortabillentyű-szűkület, akut cerebrovaszkuláris katasztrófa és súlyos veseelégtelenség esetén.

[ 17 ], [ 18 ]

Tolerálhatóság és mellékhatások

A legkevesebb mellékhatást a lidokain alkalmazása során figyelik meg. Terápiás dózisokban alkalmazva az antiaritmiás szereket általában a betegek jól tolerálják. A lidokain-intoxikáció (álmosság és dezorientáció, amelyet súlyos esetekben izomrángás, hallási hallucinációk és görcsrohamok kialakulása követ) gyakorlatilag nem fordul elő a szívaneszteziológiai gyakorlatban, és főként a lidokain regionális érzéstelenítésben történő alkalmazásakor figyelhető meg. Az adenozin mellékhatásai jelentéktelenek a hatás rövid időtartama miatt. A súlyos mellékhatások rendkívül ritkák.

Az antiaritmiás gyógyszerek mellékhatásainak többsége fő elektrofiziológiai hatásaikkal kapcsolatos. Az AV-vezetés megnyúlása miatt számos antiaritmiás gyógyszer bradycardiát okozhat. Kialakulásának valószínűsége a dózis növelésével nő. Így az adenozin, a dózis növelésével, kifejezett bradycardiát okozhat, amely a gyógyszer infúziójának leállítása vagy atropin intravénás beadása után gyorsan elmúlik. Nibentan adagolásakor ritkán fordul elő bradycardia. A lidokain és a bretylium-tozilát nem okoz bradycardia kialakulását, mivel nem nyújtják meg az AV-vezetést.

Sok antiaritmiás gyógyszerre kisebb-nagyobb mértékben jellemző az aritmogén hatás, amely veszélyes kamrai aritmiák, például torsades de pointes kialakulásában nyilvánulhat meg. Ez az aritmia leggyakrabban a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek, például az IA és III osztályú gyógyszerek felírásakor alakul ki. Bár az amiodaron, más III. osztályú gyógyszerekhez hasonlóan, káliumcsatornák blokkolását okozza, és ennek megfelelően meghosszabbítja a QT-intervallumot, intravénás adagolás esetén ritkán figyelhető meg VT kialakulása. Ezért a QT-intervallum enyhe megnyúlása nem indokolja az adagolásának leállítását. A lidokain, más, nátriumcsatornák blokkolását okozó antiaritmiás gyógyszerekhez hasonlóan, lassítja a kamrai gerjesztést, ezért az AV-blokkban szenvedő betegeknél, akik csak az idioventrikuláris ritmustól függenek, lidokain alkalmazásakor aszisztolé alakulhat ki. Hasonló helyzet figyelhető meg a lidokain profilaktikus alkalmazásával az aorta bilincs eltávolítása után, a sinusritmus helyreállítása érdekében egyetlen defibrilláció után. A propafenon depresszáns hatással van a sinuscsomóra, és a sinuscsomó gyengeségét okozhatja, gyors adagolás esetén pedig szívmegállást. Ritka esetekben AV-disszociáció lehetséges. Az adenozin nagy dózisban történő alkalmazása a sinuscsomó-aktivitás és a kamrai automatizmus csökkenését okozhatja, ami a szívciklusok átmeneti elvesztéséhez vezethet.

Minden antiaritmiás gyógyszer képes kisebb-nagyobb mértékben csökkenteni a vérnyomást. Ez a hatás a bretylium-tozilát esetében a legkifejezettebb, amely hatásmechanizmusát tekintve szimpatolitikus szer. A bretylium-tozilát felhalmozódik a perifériás adrenerg idegvégződésekben. Kezdetben a szimpatomimetikus hatás dominál a noradrenalin felszabadulása miatt. Ezt követően a bretylium-tozilát blokkolja a noradrenalin felszabadulását, ami az idegsejt adrenerg blokádjával jár. Ez súlyos hipotenzió kialakulásában nyilvánulhat meg.

Az I. osztályú antiaritmiás szerek és az amiodaron súlyosbíthatják vagy akár ki is okozhatják a szívelégtelenséget, különösen a csökkent bal kamrai kontraktilitás hátterében, ezen gyógyszerek negatív inotrop hatása miatt. A lidokain csak a gyógyszer magas vérplazma-koncentrációinál fejti ki kifejezett negatív inotrop hatását.

Az IA osztályú antiaritmiás szerek számos mellékhatást okoznak antikolinerg hatásuk miatt, amelyek szájszárazságban, akkomodációs zavarban és vizelési nehézségben nyilvánulnak meg, különösen idős, prosztata-megnagyobbodásban szenvedő betegeknél. Az antikolinerg hatás kevésbé kifejezett a prokainamid bevezetésével.

A propafenon, az amiodaron és az adenozin hörgőgörcsöt okozhat. Ez a hatás azonban különböző mechanizmusokon alapul. A propafenon és az amiodaron hörgőgörcsös hatása annak köszönhető, hogy képesek blokkolni a hörgők béta-adrenerg receptorait. Az adenozin (ritkán) hörgőgörcs kialakulását válthatja ki, főként hörgőasztmában szenvedőknél. Az adenozin és az A2b-altípusú adenozinreceptorok kölcsönhatása ezeknél a betegeknél hisztamin felszabadulásához vezet, ami a H1 receptorok stimulálásán keresztül hörgőgörcsöt okoz.

Az adenozin egyéb mellékhatásai közé tartozik a pulmonális érrendszeri ellenállás csökkentésének képessége, az intrapulmonális shunt fokozása és az artériás oxigénszaturáció (SaO2) csökkentése a pulmonális hipoxiás vazokonstrikció elnyomásával, hasonlóan az NH és NNH esetében tapasztaltakhoz, bár sokkal kisebb mértékben. Az adenozin vese érszűkületet okozhat, amelyet a vese véráramlásának, a glomeruláris filtrációs rátának és a diurézis csökkenése kísér.

A propafenon, valamint a prokainamid alkalmazása allergiás reakció kialakulásával járhat.

A helyi érzéstelenítők tulajdonságaival rendelkező lidokain csak toxikus dózisok beadásakor okozhat mellékhatásokat a központi idegrendszerből (görcsök, ájulás, légzésleállás).

Kölcsönhatás

Az antiaritmiás gyógyszerek meglehetősen széles körű gyógyszerkölcsönhatásokkal rendelkeznek, mind farmakodinámiás, mind farmakokinetikai természetben.

A prokainamid fokozza az antiaritmiás, antikolinerg és citosztatikus szerek, valamint az izomrelaxánsok hatását. A gyógyszer csökkenti az antimyasthenikus szerek aktivitását. A prokainamid és a warfarin, valamint a digoxin között nem észleltek kölcsönhatást.

A lidokain béta-blokkolókkal történő együttes alkalmazása növeli a hipotenzió és a bradycardia valószínűségét. A propranolol és a cimetidin növeli a lidokain koncentrációját a plazmában, kiszorítja azt a fehérjekötőhelyéről és lassítja inaktiválódását a májban. A lidokain fokozza az intravénás érzéstelenítők, altatók és nyugtatók, valamint az izomrelaxánsok hatását.

A cimetidin gátolja a P450 rendszert, és lelassíthatja a propafenon anyagcseréjét. A propafenon növeli a digoxin és a warfarin koncentrációját, és fokozza hatásukat, amit figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik hosszú ideig glikozidokat kaptak. A propafenon csökkenti a metoprolol és a propranolol kiválasztását, ezért adagjukat csökkenteni kell propafenon alkalmazása esetén. Helyi érzéstelenítőkkel való egyidejű alkalmazás növeli a központi idegrendszeri károsodás valószínűségét.

Az amiodaron digoxint szedő betegeknél történő egyidejű alkalmazása elősegíti az utóbbi kiszorulását a fehérjekötőhelyekről és növeli plazmakoncentrációját. Warfarint, teofillint, kinidint és prokainamidot szedő betegeknél az amiodaron csökkenti ezek clearance-ét. Ennek eredményeként ezen gyógyszerek hatása fokozódik. Az amiodaron és a béta-blokkolók egyidejű alkalmazása növeli a hipotenzió és a bradycardia kockázatát.

A bretylium-tozilát más antiaritmiás szerekkel történő együttes alkalmazása esetenként csökkenti a hatékonyságát. A bretylium-tozilát fokozza a szívglikozidok toxicitását, fokozza az intravénásan adott katekolaminok (norepinefrin, dobutamin) vérnyomásemelő hatását. A bretylium-tozilát fokozhatja az egyidejűleg alkalmazott értágítók vérnyomáscsökkentő hatását.

A dipiridamol fokozza az adenozin hatását azáltal, hogy blokkolja a sejtek általi felvételét és lelassítja az anyagcseréjét. Az adenozin hatását a karbamazepin is fokozza. Ezzel szemben a metilxantinok (koffein, aminofillin) antagonisták és gyengítik a hatását.

Figyelmeztetések

Minden antiaritmiás gyógyszert folyamatos EKG-monitorozás és a vérnyomás közvetlen rögzítése mellett kell beadni, ami lehetővé teszi a lehetséges mellékhatások vagy a gyógyszer-túladagolás időben történő megfigyelését.

Az esetleges hipotenzió korrigálása érdekében az aneszteziológusnak mindig kéznél kell lennie vazopresszoroknak. Az ibutilid infúzió befejezése után legalább 4 órán át monitorozni kell az EKG-t, amíg a normális QT-intervallum helyre nem áll. Az AAS aritmogén hatásának kialakulása esetén a betegnek intravénásan kálium- és magnéziumkészítményeket adnak be; kardioverziót vagy defibrillációt végeznek; ha a ritmus lelassul, atropint és béta-adrenerg stimulánsokat írnak fel.

Annak ellenére, hogy a lidokain terápiás dózisban nem okoz jelentős csökkenést a szívizom-kontraktilitásban, óvatosan kell alkalmazni hipovolémiás betegeknél (súlyos hipotenzió kialakulásának kockázata), valamint súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél csökkent a szívizom-kontraktilitás. A propafenon alkalmazása előtt meg kell határozni a beteg elektrolit-egyensúlyát (különösen a vér káliumszintjét). Ha a komplex több mint 50%-kal bővül, a gyógyszer szedését abba kell hagyni.

Az I. osztályú antiaritmiás szereket óvatosan kell alkalmazni máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél nagyobb a valószínűsége a mellékhatások és a toxikus hatások kialakulásának.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]