Antihipoxánsok

Az antihypoxánsok olyan gyógyszerek, amelyek megakadályozhatják, csökkenthetik vagy kiküszöbölhetik a hipoxia megnyilvánulásait azáltal, hogy az energia-anyagcserét olyan módon tartják fenn, amely elegendő ahhoz, hogy a sejt szerkezetét és funkcionális aktivitását legalább a megengedett minimum szintjén megőrizze.

Az egyik univerzális kóros folyamat a sejtek szintjén minden kritikus állapotban a hipoxiás szindróma. Klinikai körülmények között a „tiszta” hipoxia ritka, leggyakrabban az alapbetegség lefolyását bonyolítja (sokk, tömeges vérveszteség, különböző eredetű légzési elégtelenség, szívelégtelenség, kómás állapotok, kolaptoid reakciók, magzati hipoxia terhesség, szülés, vérszegénység, sebészeti beavatkozások stb. alatt).

A „hipoxia” kifejezés olyan állapotokra utal, amelyekben a sejt O2-ellátása vagy O2-felhasználása nem elegendő az optimális energiatermelés fenntartásához.

Az energiahiány, amely a hipoxia bármely formájának alapját képezi, minőségileg egyenletes metabolikus és szerkezeti eltolódásokhoz vezet a különböző szervekben és szövetekben. A hipoxia során bekövetkező visszafordíthatatlan változásokat és sejthalált a citoplazmában és a mitokondriumokban található számos metabolikus útvonal megzavarása, az acidózis előfordulása, a szabadgyökös oxidáció aktiválódása, a biológiai membránok károsodása okozza, amelyek mind a lipid kettősréteget, mind a membránfehérjéket, beleértve az enzimeket is, érintik. Ugyanakkor a mitokondriumokban a hipoxia során termelődő elégtelen energia különféle kedvezőtlen eltolódások kialakulásához vezet, amelyek viszont megzavarják a mitokondriumok működését, és még nagyobb energiahiányhoz vezetnek, ami végső soron visszafordíthatatlan károsodást és a sejt halálát okozhatja.

A sejtes energia homeosztázisának megsértése, mint a hipoxiás szindróma kialakulásának kulcsfontosságú láncszeme, kihívást jelent a farmakológia számára, hogy olyan szereket fejlesszen ki, amelyek normalizálják az energia-anyagcserét.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mik azok az antihypoxánsok?

Az első nagy hatékonyságú antihypoxánsokat a 60-as években fejlesztették ki. Az első ilyen típusú gyógyszer a gutimin (guaniltiourea) volt. A gutimin molekula módosításakor kimutatták a kén jelenlétének különleges jelentőségét az összetételében, mivel O2-vel vagy szelénnel való helyettesítése teljesen megszüntette a gutimin védőhatását a hipoxia során. Ezért további kutatások indultak el a kéntartalmú vegyületek létrehozása felé, és egy még aktívabb antihypoxáns amtizol (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol) szintéziséhez vezettek.

Az amtizol beadása a masszív vérveszteség utáni első 15-20 percben a kísérletben az oxigénadósság nagyságának csökkenéséhez és a védő kompenzációs mechanizmusok meglehetősen hatékony aktiválódásához vezetett, ami hozzájárult a vérveszteség jobb tolerálásához a keringő vér mennyiségének kritikus csökkenésének hátterében.

Az amtizol klinikai alkalmazása hasonló következtetésre vezetett a korai alkalmazás fontosságáról a transzfúziós terápia hatékonyságának növelése érdekében tömeges vérveszteség esetén, valamint a létfontosságú szervek súlyos rendellenességeinek megelőzése érdekében. Az ilyen betegeknél az amtizol alkalmazása után a motoros aktivitás korán fokozódott, a nehézlégzés és a tachycardia csökkent, és a véráramlás normalizálódott. Figyelemre méltó, hogy a betegek egyikénél sem jelentkeztek gennyes szövődmények a műtét után. Ez az amtizol azon képességének köszönhető, hogy korlátozza a poszttraumás immundepresszió kialakulását, és csökkenti a súlyos mechanikai sérülések fertőző szövődményeinek kockázatát.

Az amtizol és a gutimin kifejezett védőhatást fejt ki a légúti hipoxiával szemben. Az amtizol csökkenti a szövetek oxigénellátását, ezáltal javítja a műtött betegek állapotát, növeli motoros aktivitásukat a posztoperatív időszak korai szakaszában.

A Gutimin egyértelmű nefroprotektív hatást mutat vese ischaemiában kísérletekben és klinikai vizsgálatokban.

Így a kísérleti és klinikai anyag képezi majd az alapját a következő általános következtetéseknek.

1. Az olyan készítmények, mint a gutimin és az amtizol, valódi védőhatást fejtenek ki különböző eredetű oxigénhiányos állapotokban, ami megalapozza más típusú terápiák sikeres megvalósítását, amelyek hatékonysága az antihypoxánsok alkalmazásának hátterében növekszik, ami gyakran döntő fontosságú a beteg életének megmentésében kritikus helyzetekben.
2. Az antihypoxánsok sejtszinten hatnak, nem pedig szisztémásan. Ez abban nyilvánul meg, hogy képesek fenntartani a különböző szervek funkcióit és szerkezetét regionális hipoxia esetén, csak az egyes szerveket érintve.
3. Az antihypoxánsok klinikai alkalmazása alapos vizsgálatot igényel védőhatásuk mechanizmusairól, hogy tisztázzuk és bővítsük a felhasználási javallatokat, új, aktívabb gyógyszereket és lehetséges kombinációkat fejlesszünk ki.

A gutimin és az amtizol hatásmechanizmusa összetett és nem teljesen ismert. Számos tényező játszik fontos szerepet ezen gyógyszerek antihypoxiás hatásának megvalósításában:

1. A test (szerv) oxigénigényének csökkenése, ami nyilvánvalóan az oxigén gazdaságos felhasználásán alapul. Ez a nem-foszforiláló oxidációs típusok elnyomásának következménye lehet; különösen megállapították, hogy a gutimin és az amtizol képesek elnyomni a mikroszomális oxidációs folyamatokat a májban. Ezek az antihypoxánsok gátolják a szabadgyökös oxidációs reakciókat is különböző szervekben és szövetekben. Az O2-megtakarítás a légzésszabályozás teljes csökkenésének eredményeként is előfordulhat az összes sejtben.
2. A glikolízis fenntartása a hipoxia során bekövetkező gyors önkorlátozás körülményei között, a felesleges laktát felhalmozódása, az acidózis kialakulása és az NAD-tartalék kimerülése miatt.
3. A mitokondriális szerkezet és funkció fenntartása hipoxia alatt.
4. Biológiai membránok védelme.

Minden antihypoxáns kisebb-nagyobb mértékben befolyásolja a szabadgyökös oxidációs folyamatokat és az endogén antioxidáns rendszert. Ez a hatás közvetlen vagy közvetett antioxidáns hatásból áll. A közvetett hatás minden antihypoxánsban benne rejlik, míg a közvetlen hatás hiányozhat. A közvetett, másodlagos antioxidáns hatás az antihypoxánsok fő hatásából következik - az O2-hiányos sejtek kellően magas energiapotenciáljának fenntartásából, ami viszont megakadályozza a negatív metabolikus eltolódásokat, amelyek végső soron a szabadgyökös oxidációs folyamatok aktiválódásához és az antioxidáns rendszer gátlásához vezetnek. Az amtizolnak mind közvetett, mind közvetlen antioxidáns hatása van, míg a gutiminnek sokkal gyengébb a közvetlen hatása.

Az antioxidáns hatáshoz bizonyos mértékben hozzájárul a gutimin és az amtizol lipolízist gátló képessége is, és ezáltal csökkenti a peroxidáción áteső szabad zsírsavak mennyiségét.

Ezen antihypoxánsok általános antioxidáns hatása a lipid-hidroperoxidok, diénkonjugátumok és malondialdehid szövetekben történő felhalmozódásának csökkenésében nyilvánul meg; a redukált glutation tartalmának csökkenése, valamint a szuperoxid-diszmutáz és a kataláz aktivitásának gátlása is jelentkezik.

Így a kísérleti és klinikai vizsgálatok eredményei az antihypoxánsok fejlesztésének kilátásait jelzik. Jelenleg az amtizol egy új gyógyszerformáját állították elő liofilizált készítmény formájában, fiolákban. Eddig világszerte csak néhány, az orvosi gyakorlatban használt, antihypoxikus hatású készítmény ismert. Például a trimetazidint (a Servier preductal-ja) az egyetlen antihypoxánsként írják le, amely következetesen védő tulajdonságokat mutat az ischaemiás szívbetegség minden formájában, és nem rosszabb vagy jobb aktivitást mutat, mint a leghatékonyabb ismert első vonalbeli antihypoxikus szerek (nitrátok, béta-blokkolók és kalcium antagonisták).

Egy másik jól ismert antihypoxáns a légzési láncban található természetes elektronhordozó, a citokróm c. Az exogén citokróm c képes kölcsönhatásba lépni a citokróm-c-hiányos mitokondriumokkal és stimulálni azok funkcionális aktivitását. A citokróm c azon képessége, hogy behatol a sérült biológiai membránokba és serkenti a sejt energiatermelési folyamatait, szilárdan megalapozott tény.

Fontos megjegyezni, hogy normál fiziológiai körülmények között a biológiai membránok rosszul permeábilisek az exogén citokróm c számára.

A mitokondriális légzési lánc egy másik természetes összetevőjét, az ubikinont (ubinon) is kezdik alkalmazni az orvosi gyakorlatban.

A gyakorlatban is bevezetik az antihypoxáns olifent, egy szintetikus polikinont. Az olifen hatékony a hipoxiás szindrómával járó kóros állapotokban, de az olifen és az amtizol összehasonlító vizsgálata az amtizol nagyobb terápiás aktivitását és biztonságosságát mutatta ki. Létrehozták az antihypoxáns mexidolt, az emoxipin antioxidáns szukcinátját.

Az úgynevezett energiát adó vegyületek csoportjának egyes képviselői kifejezett antihipoxiás aktivitással rendelkeznek, elsősorban a kreatin-foszfát, amely hipoxia során az ATP anaerob újraszintézisét biztosítja. A kreatin-foszfát készítmények (neoton) nagy dózisban (kb. 10-15 g infúziónként) hasznosnak bizonyultak miokardiális infarktus, kritikus szívritmuszavarok és ischaemiás stroke esetén.

Az ATP és más foszforilált vegyületek (fruktóz-1,6-difoszfát, glükóz-1-foszfát) alacsony antihipoxiás aktivitást mutatnak a vérben szinte teljes defoszforiláció és a sejtekbe energetikailag leértékelt formában való bejutás miatt.

Az antihypoxiás aktivitás minden bizonnyal hozzájárul a piracetám (nootropil) terápiás hatásaihoz, amelyet metabolikus terápiás szerként alkalmaznak gyakorlatilag toxicitásmentesen.

A tanulmányozásra javasolt új antihypoxánsok száma gyorsan növekszik. N. Yu. Semigolovsky (1998) összehasonlító vizsgálatot végzett 12 hazai és külföldi antihypoxáns hatékonyságáról miokardiális infarktus intenzív terápiájával kombinálva.

A gyógyszerek antihypoxiás hatása

Az oxigént fogyasztó szöveti folyamatokat az antihypoxánsok hatásának célpontjának tekintik. A szerző rámutat, hogy a primer és szekunder hipoxia modern gyógyszeres megelőzésére és kezelésére szolgáló módszerek olyan antihypoxánsok alkalmazásán alapulnak, amelyek serkentik az oxigén szállítását a szövetekbe, és kompenzálják az oxigénhiány során bekövetkező negatív metabolikus eltolódásokat. Egy ígéretes megközelítés olyan farmakológiai gyógyszerek alkalmazásán alapul, amelyek megváltoztathatják az oxidatív anyagcsere intenzitását, ami lehetőséget ad a szövetek oxigénfelhasználási folyamatainak szabályozására. Az antihypoxánsok - a benzopamin és az azamopin - nem befolyásolják gátlóan a mitokondriális foszforilációs rendszereket. A vizsgált anyagok gátló hatása a különböző természetű LPO-folyamatokra lehetővé teszi számunkra, hogy feltételezzük a csoportba tartozó vegyületek hatását a gyökképződési lánc közös láncszemeire. Az is lehetséges, hogy az antioxidáns hatás a vizsgált anyagok szabad gyökökkel való közvetlen reakciójával jár. A membránok hipoxia és ischaemia során történő farmakológiai védelmének koncepciójában az LPO-folyamatok gátlása kétségtelenül pozitív szerepet játszik. Először is, az antioxidáns tartalék fenntartása a sejtben megakadályozza a membránstruktúrák szétesését. Ennek eredményeként megmarad a mitokondriális apparátus funkcionális aktivitása, ami az egyik legfontosabb feltétele a sejtek és szövetek életképességének fenntartásának zord, deenergiátlanító hatások esetén is. A membrán szerveződésének megőrzése kedvező feltételeket teremt az oxigén diffúziós áramlásához az intersticiális folyadék - a sejtcitoplazma - a mitokondriumok irányába, ami szükséges az O2 optimális koncentrációjának fenntartásához a citokrómmal való kölcsönhatás zónájában. Az antihypoxánsok, a benzomopin és a gutimin alkalmazása 50%-kal, illetve 30%-kal növelte az állatok túlélését a klinikai halál után. A gyógyszerek stabilabb hemodinamikát biztosítottak az újraélesztés utáni időszakban, hozzájárultak a tejsavtartalom csökkenéséhez a vérben. A gutimin pozitív hatással volt a vizsgált paraméterek kezdeti szintjére és dinamikájára a felépülési időszakban, de kevésbé kifejezett módon, mint a benzomopin. Az eredmények azt mutatják, hogy a benzomopin és a gutimin preventív védőhatást fejt ki a vérveszteség miatti elhullásban, és hozzájárul az állatok túlélésének növekedéséhez a klinikai halál 8. percében. A szintetikus antihypoxáns - benzomopin - teratogén és embriotoxikus aktivitásának vizsgálatakor a vemhesség 1. és 17. napja között 208,9 mg/ttkg dózisban alkalmazott benzomopin részben halálosnak bizonyult a vemhes nőstények számára. Az embrionális fejlődés késése nyilvánvalóan összefügg az antihypoxáns nagy dózisának az anyára gyakorolt általános toxikus hatásával. Így a benzomopin, amikor vemhes patkányoknak orálisan 209,0 mg/ttkg dózisban adták be a vemhesség 1. és 17., illetve 7. és 15. napja között,Nem okoz teratogén hatást, de gyenge potenciális embriotoxikus hatással bír.

A benzodiazepin receptor agonisták antihypoxiás hatását munkákban igazolták. A benzodiazepinek későbbi klinikai alkalmazása megerősítette magas antihypoxáns hatékonyságukat, bár ennek a hatásnak a mechanizmusa még nem tisztázott. A kísérlet kimutatta az exogén benzodiazepinek receptorainak jelenlétét az agyban és néhány perifériás szervben. Egereken végzett kísérletekben a diazepam egyértelműen késlelteti a légzési ritmuszavarok kialakulását, a hipoxiás görcsök megjelenését és növeli az állatok várható élettartamát (3; 5; 10 mg/kg dózisban - a várható élettartam a fő csoportban 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 és 65 ± 8,2 perc volt, a kontrollcsoportban 20 ± 1,2 perc). Úgy vélik, hogy a benzodiazepinek antihypoxiás hatása a benzodiazepin receptor rendszerrel van összefüggésben, függetlenül a GABAerg kontrolltól, legalábbis a GABA típusú receptorok esetében.

Számos modern tanulmány meggyőzően bizonyította az antihypoxánsok magas hatékonyságát a hipoxiás-ischaemiás agykárosodás kezelésében számos terhességi szövődményben (súlyos gesztózis, fetoplacentális elégtelenség stb.), valamint a neurológiai gyakorlatban.

A kifejezett antihipoxiás hatású szabályozók közé tartoznak az olyan anyagok, mint:

• foszfolipáz inhibitorok (mekaprin, klorokin, batametazon, ATP, indometacin);
• ciklooxigenáz inhibitorok (amelyek az arachidonsavat köztes termékekké alakítják) - ketoprofen;
• tromboxán szintézis inhibitor - imidazol;
• A prosztaglandin szintézis aktivátora a PC12-cinnarizin.

A hipoxiás rendellenességek korrekcióját átfogó módon, antihypoxánsok alkalmazásával kell elvégezni, amelyek hatással vannak a kóros folyamat különböző láncszemeire, elsősorban az oxidatív foszforiláció kezdeti szakaszaira, amelyek nagyrészt a nagy energiájú szubsztrátok, például az ATP hiányától szenvednek.

Pontosan az ATP-koncentráció neuronális szintű fenntartása hipoxiás körülmények között válik különösen fontossá.

Az ATP-t alkotó folyamatok három egymást követő szakaszra oszthatók:

1. membrán depolarizáció, amelyet Na, K-ATPáz inaktivációja és az ATP-tartalom lokális növekedése kísér;
2. mediátorok szekréciója, amelyben az ATPáz aktiválódása és a megnövekedett ATP-fogyasztás figyelhető meg;
3. Az ATP felhasználása, reszintézis rendszerének kompenzációs aktiválása, amely a membrán repolarizációjához, a Ca eltávolításához a neuronterminálisokból és a szinapszisokban zajló helyreállítási folyamatokhoz szükséges.

Így a neuronális struktúrákban a megfelelő ATP-tartalom nemcsak az oxidatív foszforiláció minden szakaszának megfelelő progresszióját biztosítja, biztosítva a sejtek energiaegyensúlyát és a receptorok megfelelő működését, hanem végső soron lehetővé teszi az agy integratív és neurotróf aktivitásának fenntartását, ami elsődleges fontosságú feladat minden kritikus állapotban.

Bármely kritikus állapotban a hipoxia, az iszkémia, a mikrokeringési zavarok és az endotoxémia hatásai a szervezet életfenntartó rendszereinek minden szféráját érintik. A szervezet bármely fiziológiai funkciója vagy kóros folyamata integratív folyamatok eredménye, amelyek során az idegi szabályozás döntő fontosságú. A homeosztázist a magasabb kéreg- és vegetatív központok, az agytörzs retikuláris állománya, a talamusz, a hipotalamusz specifikus és nem specifikus magvai, valamint a neurohipofízis tartják fenn.

Ezek a neuronális struktúrák a receptor-szinaptikus apparátuson keresztül szabályozzák a test fő „működőegységeinek”, például a légzőrendszernek, a keringésnek, az emésztésnek stb. az aktivitását.

A központi idegrendszer homeosztatikus folyamatai, amelyek fenntartása különösen fontos a kóros állapotokban, magukban foglalják az összehangolt adaptív reakciókat.

Az idegrendszer adaptív-trofikus szerepe a neuronális aktivitás, a neurokémiai folyamatok és az anyagcsere-eltolódások változásaiban nyilvánul meg. A szimpatikus idegrendszer megváltoztatja a szervek és szövetek funkcionális készenlétét kóros állapotokban.

Magában az idegszövetben, kóros körülmények között, olyan folyamatok játszódhatnak le, amelyek bizonyos mértékig analógok a periférián zajló adaptív-trofikus változásokkal. Ezek az agy monaminerg rendszerein keresztül valósulnak meg, amelyek az agytörzs sejtjeiből indulnak ki.

Sok szempontból a vegetatív központok működése határozza meg a kóros folyamatok lefolyását kritikus körülmények között az újraélesztés utáni időszakban. A megfelelő agyi anyagcsere fenntartása lehetővé teszi az idegrendszer adaptív-trofikus hatásainak megőrzését, valamint a többszörös szervi elégtelenség szindróma kialakulásának és progressziójának megelőzését.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin és Instenon

A fentiekkel összefüggésben, az antihypoxánsok sorozatában, amelyek aktívan befolyásolják a sejtben lévő ciklikus nukleotidok tartalmát, és ezáltal az agyi anyagcserét, az idegrendszer integratív aktivitását, vannak többkomponensű gyógyszerek, az "Actovegin" és az "Instenon".

Az aktovegin alkalmazásával a hipoxia farmakológiai korrekciójának lehetőségeit már régóta tanulmányozták, de számos okból kifolyólag a terminális és kritikus állapotok kezelésében közvetlen antihypoxánsként való alkalmazása egyértelműen nem elegendő.

Az Actovegin egy fiatal borjak vérszérumából származó, deproteinizált hemoderivátum, amely alacsony molekulatömegű oligopeptidek és aminosav-származékok komplexét tartalmazza.

Az Actovegin serkenti a funkcionális anyagcsere és az anabolizmus energiafolyamatait sejtek szintjén, függetlenül a test állapotától, főként hipoxia és ischaemia esetén, a glükóz és az oxigén fokozott felhalmozódása miatt. A glükóz és az oxigén fokozott sejtbe történő transzportja, valamint a fokozott intracelluláris felhasználás felgyorsítja az ATP-anyagcserét. Az Actovegin alkalmazása során a hipoxiára legjellemzőbb anaerob oxidációs utat, amely mindössze két ATP-molekula képződéséhez vezet, az aerob út váltja fel, amelynek során 36 ATP-molekula keletkezik. Így az Actovegin alkalmazása lehetővé teszi az oxidatív foszforiláció hatékonyságának 18-szoros növekedését és az ATP-hozam növekedését, biztosítva annak megfelelő tartalmát.

Az oxidatív foszforilációs szubsztrátok, és elsősorban az ATP antihipoxiás hatásának minden figyelembe vett mechanizmusa az aktovegin alkalmazásának körülményei között valósul meg, különösen nagy dózisok esetén.

Az aktovegin nagy dózisainak alkalmazása (naponta legfeljebb 4 g szárazanyag intravénás csepegtetéssel) lehetővé teszi a betegek állapotának javítását, a mechanikus lélegeztetés időtartamának csökkentését, a többszörös szerv elégtelenség szindróma előfordulásának csökkentését kritikus állapotok után, a halálozás csökkentését és az intenzív osztályon való tartózkodás időtartamának csökkentését.

Hipoxia és ischaemia, különösen agyi hipoxia esetén rendkívül hatékony az aktovegin és az instenon (a neurometabolizmus többkomponensű aktivátora) együttes alkalmazása, amely az anaerob oxidáció és a pentózciklusok aktiválása miatt a limbikus-retikuláris komplex stimulátorának tulajdonságaival rendelkezik. Az anaerob oxidáció stimulálása energiaszubsztrátot biztosít a neurotranszmitterek szintéziséhez és cseréjéhez, valamint a szinaptikus transzmisszió helyreállításához, amelynek gátlása a tudatzavarok és a neurológiai deficit vezető patogenetikai mechanizmusa hipoxia és ischaemia esetén.

Az aktovegin és az instenon együttes alkalmazásával akut, súlyos hipoxiában szenvedő betegeknél aktiválható a tudat, ami a központi idegrendszer integratív és szabályozó-trofikus mechanizmusainak megőrzését jelzi.

Ezt bizonyítja az agyi rendellenességek és a többszörös szervi elégtelenség szindróma előfordulásának csökkenése is a komplex antihypoxiás terápia során.

Probukol

A probucol jelenleg egyike azon kevés megfizethető és olcsó hazai antihypoxánsnak, amelyek mérsékelt, sőt egyes esetekben jelentős szérumkoleszterin (SC) csökkenést okoznak. A probucol a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintjének csökkenését okozza a fordított CS transzport révén. A probucol-terápia során a fordított transzport változásait főként a HDL-ről a nagyon alacsony sűrűségű és alacsony sűrűségű lipoproteinekre (VLDL, illetve LDL) történő koleszterin-észter transzfer (CHET) aktivitása alapján ítélik meg. Van egy másik tényező is - az apoptózis E. Kimutatták, hogy a probucol három hónapos alkalmazása esetén a koleszterinszint 14,3%-kal, 6 hónap után pedig 19,7%-kal csökken. MG Tvorogova és munkatársai (1998) szerint a probucol alkalmazásakor a lipidcsökkentő hatás hatékonysága főként a lipoprotein-anyagcsere-zavar jellemzőitől függ a betegben, és nem a probucol vérkoncentrációja határozza meg; A probucol dózisának növelése a legtöbb esetben nem járul hozzá a koleszterinszint további csökkenéséhez. A probucolról kimutatták, hogy kifejezett antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, növeli az eritrocita membránok stabilitását (csökkenti az LPO-t), és mérsékelt lipidcsökkentő hatással is rendelkezik, amely a kezelés után fokozatosan megszűnik. Probucol alkalmazása esetén egyes betegek étvágycsökkenést és puffadást tapasztalnak.

Ígéretes az antioxidáns Q10 koenzim alkalmazása, amely befolyásolja a vérplazma lipoproteinek oxidálhatóságát és a plazma antiperoxid-rezisztenciáját koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Számos modern tanulmány kimutatta, hogy az E- és C-vitamin nagy dózisainak szedése javítja a klinikai mutatókat, csökkenti a koszorúér-betegség kialakulásának kockázatát és a betegségből eredő halálozási arányt.

Fontos megjegyezni, hogy az LPO és AOS indexek dinamikájának vizsgálata a koszorúér-betegség különböző anginaellenes gyógyszerekkel történő kezelésének hátterében kimutatta, hogy a kezelés eredménye közvetlenül függ az LPO-szinttől: minél magasabb az LPO-termékek tartalma és minél alacsonyabb az AOS-aktivitás, annál kisebb a terápia hatása. Az antioxidánsok azonban még nem terjedtek el széles körben a mindennapi terápiában és számos betegség megelőzésében.

Melatonin

Fontos megjegyezni, hogy a melatonin antioxidáns tulajdonságai nem receptorain keresztül közvetítődnek. A vizsgált közegben az egyik legaktívabb szabad gyök, az OH jelenlétének meghatározására szolgáló kísérleti vizsgálatok során azt találták, hogy a melatonin szignifikánsan kifejezettebb aktivitást mutat az OH inaktivációja tekintetében, mint az olyan erős intracelluláris AO-k, mint a glutation és a mannit. In vitro vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a melatonin erősebb antioxidáns aktivitást mutat a peroxilgyökkel, az ROO-val szemben, mint a jól ismert antioxidáns - az E-vitamin. Ezenkívül Starak (1996) munkája kimutatta a melatonin DNS-védőként betöltött elsődleges szerepét, és feltárt egy jelenséget, amely a melatonin (endogén) vezető szerepére utal az AO-védelmi mechanizmusokban.

A melatonin szerepe a makromolekulák oxidatív stresszel szembeni védelmében nem korlátozódik a nukleáris DNS-re. A melatonin fehérjevédő hatása összehasonlítható a glutationéval (az egyik legerősebb endogén antioxidáns).

Következésképpen a melatonin védő tulajdonságokkal rendelkezik a fehérjék szabad gyökös károsodása ellen. Természetesen nagy érdeklődésre tartanak számot azok a tanulmányok, amelyek a melatonin LPO megszakításában betöltött szerepét mutatják be. A közelmúltig az E-vitamint (α-tokoferol) az egyik legerősebb lipid antioxidánsnak tartották. Az E-vitamin és a melatonin hatékonyságát összehasonlító in vitro és in vivo kísérletek azt mutatták, hogy a melatonin kétszer aktívabb az ROO gyök inaktiválásában, mint az E-vitamin. A melatonin ilyen magas antioxidáns hatékonysága nem magyarázható kizárólag a melatonin azon képességével, hogy az ROO inaktiválásával megszakítja a lipidperoxidáció folyamatát, hanem magában foglalja az OH gyök inaktiválását is, amely az LPO folyamat egyik iniciátora. A melatonin magas antioxidáns aktivitása mellett az in vitro kísérletek kimutatták, hogy a májban a melatonin anyagcseréje során keletkező 6-hidroximelatonin metabolitja lényegesen kifejezettebb hatással van az LPO-ra. Ezért a szervezet szabad gyökös károsodás elleni védekezési mechanizmusai nemcsak a melatonin, hanem legalább egy metabolitjának hatásait is magukban foglalják.

A szülészeti gyakorlatban fontos megjegyezni, hogy a baktériumok emberi szervezetre gyakorolt toxikus hatásainak egyik oka a lipidperoxidációs folyamatok bakteriális lipopoliszacharidok általi stimulálása.

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a melatonin rendkívül hatékonyan véd a bakteriális lipopoliszacharidok által okozott oxidatív stressz ellen.

A tanulmány szerzői hangsúlyozzák, hogy a melatonin AO-hatása nem korlátozódik egyetlen sejttípusra vagy szövetre sem, hanem organizmus jellegű.

Amellett, hogy a melatonin önmagában is rendelkezik AO tulajdonságokkal, képes stimulálni a glutation-peroxidázt, amely részt vesz a redukált glutation oxidált formává alakításában. E reakció során a rendkívül mérgező OH-gyök előállításában aktív H₂O₂ molekula vízmolekulává alakul, és az oxigénion a glutationhoz kapcsolódik, oxidált glutationt képezve. Azt is kimutatták, hogy a melatonin inaktiválhatja az enzimet (nitrogén-monoxid-szintetáz), amely aktiválja a nitrogén-monoxid termelésének folyamatait.

A melatonin fent említett hatásai lehetővé teszik számunkra, hogy az egyik legerősebb endogén antioxidánsnak tekintsük.

Nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek antihypoxiás hatása

Nikolov és munkatársai (1983) egérkísérletekben vizsgálták az indometacin, az acetilszalicilsav, az ibuprofen és mások hatását az állatok túlélési idejére anoxikus és hipobárikus hipoxiában. Az indometacint orálisan 1-10 mg/ttkg dózisban, a többi antihypoxánst pedig 25-200 mg/kg dózisban alkalmazták. Azt találták, hogy az indometacin 9-ről 120%-ra, az acetilszalicilsav 3-ról 98%-ra, az ibuprofen pedig 3-ról 163%-ra növeli a túlélési időt. A vizsgált anyagok a hipobárikus hipoxiában voltak a leghatékonyabbak. A szerzők ígéretesnek tartják az antihypoxánsok keresését a ciklooxigenáz-gátlók között. Az indometacin, a voltaren és az ibuprofen antihypoxiás hatásának vizsgálatakor A. I. Bersznyakova és V. M. Kuznetsova (1988) azt találták, hogy ezek az anyagok 5 mg/kg dózisban; A 25 mg/kg, illetve a 62 mg/kg dózis antihypoxiás tulajdonságokkal rendelkezik, függetlenül az oxigénhiány típusától. Az indometacin és a voltaren antihypoxiás hatásmechanizmusa a szövetek oxigénellátásának javulásával jár hiányos körülmények között, a metabolikus acidózis termékek nem realizálódnak, csökken a tejsavtartalom és fokozódik a hemoglobin szintézis. A Voltaren képes növelni az eritrociták számát is.

Az antihypoxánsok védő és helyreállító hatását a dopamin felszabadulásának poszthipoxiás gátlásában szintén igazolták. A kísérlet kimutatta, hogy az antihypoxánsok hozzájárulnak a memória javulásához, és a gutimin alkalmazása az újraélesztési terápia komplexumában elősegítette és felgyorsította a testi funkciók helyreállításának folyamatát közepesen súlyos terminális állapot után.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Az endorfinok, enkefalinok és analógjaik antihypoxiás tulajdonságai

Kimutatták, hogy a specifikus opiát- és opioid antagonista naloxon lerövidíti a hipoxiás hipoxiának kitett állatok élettartamát. Felmerült, hogy az endogén morfinszerű anyagok (különösen az enkefalinok és az endorfinok) védő szerepet játszhatnak az akut hipoxiában, az antihipoxiás hatást opioid receptorokon keresztül fejtve ki. Hím egereken végzett kísérletek kimutatták, hogy a leuenxfalin és az endorfin endogén antihipoxánsok. Az opioid peptidek és a morfin akut hipoxiával szembeni védelmének legvalószínűbb módja a szövetek oxigénigényének csökkentésére való képességükkel függ össze. Ezenkívül az endogén és exogén opioidok farmakológiai aktivitási spektrumában az antistressz komponens is bizonyos jelentőséggel bír. Ezért az endogén opioid peptidek mobilizálása erős hipoxiás ingerre biológiailag megfelelő és védő jellegű. A narkotikus fájdalomcsillapítók antagonistái (naloxon, nalorfin stb.) blokkolják az opioid receptorokat, és ezáltal megakadályozzák az endogén és exogén opioidok védő hatását az akut hipoxiás hipoxiával kapcsolatban.

Kimutatták, hogy az aszkorbinsav nagy dózisa (500 mg/kg) csökkentheti a hipotalamuszban felhalmozódó réz túlzott hatását és a katekolaminok tartalmát.

Katekolaminok, adenozin és analógjaik antihypoxiás hatása

Általánosan elismert tény, hogy az energia-anyagcsere megfelelő szabályozása nagymértékben meghatározza a szervezet ellenálló képességét az extrém körülményekkel szemben, és a természetes adaptációs folyamat kulcsfontosságú láncszemeire gyakorolt célzott farmakológiai hatás ígéretes a hatékony védőanyagok kifejlesztése szempontjából. A stresszreakció során megfigyelt oxidatív anyagcsere stimulációja (kalorigén hatás), amelynek szerves mutatója a szervezet oxigénfogyasztásának intenzitása, főként a szimpatoadrenális rendszer aktiválódásával és a katekolaminok mobilizálásával jár. Az adenozin, amely neuromodulátorként és a sejtek "válaszmetabolitjaként" működik, fontos adaptációs jelentőséggel bír. Amint azt I. A. Olkhovsky (1989) munkája is mutatja, a különböző adrenerg agonisták - az adenozin és analógjai - dózisfüggő módon csökkentik a szervezet oxigénfogyasztását. A klonidin (klonidin) és az adenozin antikalorigén hatása növeli a szervezet ellenálló képességét az akut hipoxia hipobarikus, hemikus, hiperkapnikus és citotoxikus formáival szemben; A klonidin gyógyszer növeli a betegek ellenálló képességét a műtéti stresszel szemben. A vegyületek antihypoxiás hatékonysága viszonylag független mechanizmusoknak köszönhető: metabolikus és hipotermiás hatásnak. Ezeket a hatásokat rendre az α2-adrenerg, illetve az α1-adenozin receptorok közvetítik. Ezen receptorok stimulátorai a gutimintől az alacsonyabb effektív dózisokban és a magasabb védőindexekben különböznek.

Az oxigénigény csökkenése és a hipotermia kialakulása az állatok akut hipoxiával szembeni ellenálló képességének lehetséges növekedésére utal. A klonidid (klonidin) antihipoxiás hatása lehetővé tette a szerző számára, hogy javasolja a vegyület alkalmazását sebészeti beavatkozásokban. A klonidint kapó betegeknél a fő hemodinamikai paraméterek stabilabban megmaradnak, és a mikrocirkulációs paraméterek jelentősen javulnak.

Így az (a2-adrenoreceptorok és az A-receptorok parenterális beadása esetén) stimulálni képes anyagok növelik a szervezet ellenálló képességét a különböző eredetű akut hipoxiával, valamint más szélsőséges helyzetekkel szemben, beleértve a hipoxiás állapotok kialakulását is. Valószínűleg az oxidatív anyagcsere csökkenése az endogén riulációs anyagok analógjainak hatása alatt tükrözheti a szervezet természetes hipobiotikus adaptív reakcióinak reprodukcióját, amelyek hasznosak a káros tényezők túlzott hatásának körülményei között.

Így a szervezet akut hipoxiával szembeni toleranciájának növelésében az α2-adrenoreceptorok és az A-receptorok hatása alatt az elsődleges kapocs az anyagcsere-eltolódások, amelyek az oxigénfogyasztás megtakarítását és a hőtermelés csökkenését okozzák. Ezt hipotermia kialakulása kíséri, ami fokozza a csökkent oxigénigényű állapotot. Valószínűleg a hipoxiás körülmények között hasznos anyagcsere-eltolódások a szöveti cAMP-készlet receptor-közvetített változásaival és az oxidatív folyamatok ezt követő szabályozási átszervezésével járnak. A védőhatások receptor-specificitása lehetővé teszi a szerző számára, hogy egy új receptor-megközelítést alkalmazzon a védőanyagok keresésére az α2-adrenoreceptor és az A-receptor agonisták szűrése alapján.

A bioenergetikai rendellenességek kialakulásával összhangban, az anyagcsere javítása és ennek következtében a szervezet hipoxiával szembeni rezisztenciájának növelése érdekében a következőket alkalmazzák:

• a szervezet védő és adaptív reakcióinak optimalizálása (ez például a szív- és vazoaktív szerek révén érhető el sokk és mérsékelt légköri ritkaság esetén);
• a szervezet oxigénigényének és energiafelhasználásának csökkentése (az ezekben az esetekben alkalmazott gyógyszerek többsége - általános érzéstelenítők, neuroleptikumok, központi relaxánsok - csak a passzív ellenállást növeli, csökkentve a szervezet teljesítőképességét). A hipoxiával szembeni aktív ellenállás csak akkor lehet, ha az antihypoxáns gyógyszer biztosítja az oxidatív folyamatok gazdaságosságát a szövetekben, az oxidatív foszforiláció és az energiatermelés glikolízis során történő összekapcsolódásának egyidejű növekedésével, a nem-foszforiláló oxidáció gátlásával;
• a metabolitok (energia) szervek közötti cseréjének javulása. Ez például a májban és a vesékben a glükoneogenezis aktiválásával érhető el. Ily módon fennmarad ezen szövetek ellátása a hipoxia során a fő és leghasznosabb energiaszubsztráttal - glükózzal -, csökken a laktát, piruvát és más, acidózist és mérgezést okozó anyagcsere-termékek mennyisége, valamint a glikolízis autogátlása;
• a sejtmembránok és a szubcelluláris organellumok szerkezetének és tulajdonságainak stabilizálása (a mitokondriumok oxigénfelhasználási és oxidatív foszforilációs képessége megmarad, a diszunitás jelenségei csökkennek, és a légzésszabályozás helyreáll).

A membránstabilizáció fenntartja a sejtek azon képességét, hogy makroerg energiát hasznosítsanak - ez a legfontosabb tényező a membránok aktív elektrontranszportjának (K/Na-ATPáz) és az izomfehérjék összehúzódásainak (a miozin ATPáza, amely fenntartja az aktomiozin konformációs átmeneteit) fenntartásában. A megnevezett mechanizmusok bizonyos mértékig az antihypoxánsok védő hatásában valósulnak meg.

Kutatási adatok szerint a gutimin hatása alatt az oxigénfogyasztás 25-30%-kal, a testhőmérséklet pedig 1,5-2 °C-kal csökken anélkül, hogy ez befolyásolná a magasabb idegi aktivitást és a fizikai állóképességet. A gyógyszer 100 mg/testtömegkg dózisban a patkányoknál a carotis artériák kétoldali lekötése után a felére csökkentette a halálozási arányt, és az esetek 60%-ában biztosította a légzés helyreállítását 15 perces agyi anoxiának kitett nyulakban. A hipoxia utáni időszakban az állatoknál alacsonyabb oxigénigény, a vérszérum szabad zsírsavtartalmának csökkenése és laktacidémia volt megfigyelhető. A gutimin és analógjainak hatásmechanizmusa összetett mind sejtes, mind szisztémás szinten. Az antihypoxánsok antihypoxiás hatásának érvényesülésében számos szempont fontos:

• a test (szerv) oxigénigényének csökkenése, amely nyilvánvalóan az oxigénfelhasználás gazdaságosságának köszönhető, az áramlás intenzíven működő szervekbe történő újraelosztásával;
• az aerob és anaerob glikolízis aktiválása a foszforiláz és a cAMP általi szabályozásának szintje alatt;
• a laktát felhasználásának jelentős felgyorsulása;
• a zsírszövetben a lipolízis gátlása, ami hipoxiás körülmények között gazdaságilag veszteséges, ami a nem észterezett zsírsavak tartalmának csökkenéséhez vezet a vérben, csökkenti azok részesedését az energia-anyagcserében és a membránszerkezetekre gyakorolt káros hatást;
• közvetlen stabilizáló és antioxidáns hatás a sejtmembránokra, a mitokondriumokra és a lizoszómákra, amelyet a barrier szerepük megőrzése, valamint a makroergok kialakulásával és felhasználásával kapcsolatos funkciók kísérnek.

Antihypoxánsok és alkalmazásuk módja

Antihypoxiás szerek, alkalmazásuk eljárása miokardiális infarktus akut időszakában szenvedő betegeknél.

Antihypoxáns	Kiadási űrlap	Bevezetés	Napi adag mg/kg .	Használatok száma naponta.
Amtizol	Ampullák, 1,5% 5 ml	Intravénásan, cseppentve	2-4 (legfeljebb 15)	1-2
Oliphen	Ampullák, 7% 2 ml	Intravénásan, cseppentve	2-4	1-2
Riboxin	Ampullák, 2% 10 ml	Intravénásan, cseppentve, jet-en keresztül	3-6	1-2
Citokróm C	4 ml (10 mg) folyadék	Intravénás, cseppentéses, intramuszkuláris	0,15-0,6	1-2
Midronát	Ampullák, 10% 5 ml	Intravénásan, jet-tel	5-10	1
Pirocetam	Ampullák, 20% 5 ml	Intravénásan, cseppentve	10-15 (akár 150)	1-2
	Tabletta, 200 mg	Orálisan	5-10	3
Nátrium-oxibutirát	Ampullák, 20% 2 ml	Intramuszkulárisan	10-15	2-3
Aspisol	Ampullák, 1 g	Intravénásan, jet-tel	10-15	1
Szokozéril	Ampullák, 2 ml	Intramuszkulárisan	50-300	3
Actovegin	10%-os folyadék 250 ml	Intravénásan, cseppentve	0,30	1
Ubikinon (koenzim Q-10)	Tabletta, 10 mg	Orálisan	0,8-1,2	2-4
Bemithyl	Tabletta, 250 mg	Orálisan	5-7	2
Trimetazidin	Tabletta, 20 mg	Orálisan	0,8-1,2	3

N. Yu. Semigolovskiy (1998) szerint az antihypoxánsok hatékony eszközök az akut miokardiális infarktusban szenvedő betegek anyagcsere-korrekciójához. Alkalmazásuk a hagyományos intenzív terápiás eszközök mellett a klinikai lefolyás javulásával, a szövődmények és a mortalitás gyakoriságának csökkenésével, valamint a laboratóriumi paraméterek normalizálódásával jár.

A miokardiális infarktus akut időszakában a betegeknél a legkifejezettebb védő tulajdonságokkal az amtizol, a piracetám, a lítium-oxibutirát és az ubikinon rendelkezik, valamivel kevésbé aktívak - a citokróm C, a riboxin, a mildronát és az olifen, az inaktív szolkoszeril, a bemitil, a trimetazidin és az aszpizol. A standard módszerrel alkalmazott hiperbárikus oxigenizáció védőképessége rendkívül jelentéktelen.

Ezeket a klinikai adatokat NA Sysolyatin és VV Artamonov (1998) kísérleti munkája megerősítette, amikor a nátrium-oxibutirát és az emoxipin hatását vizsgálták az adrenalin által károsított szívizom funkcionális állapotára egy kísérletben. Mind a nátrium-oxibutirát, mind az emoxipin bevezetése kedvezően befolyásolta a katekolamin által kiváltott kóros folyamat lefolyásának jellegét a szívizomban. A leghatékonyabbnak az antihypoxánsok bevezetése bizonyult a sérülésmodellezés után 30 perccel: nátrium-oxibutirát 200 mg/kg dózisban és emoxipin 4 mg/kg dózisban.

A nátrium-oxibutarát és az emoxipin antihypoxáns és antioxidáns aktivitással rendelkezik, amelyet enzimdiagnosztikai és elektrokardiográfiai módszerekkel rögzített kardioprotektív hatás kísér.

Az emberi szervezetben a szabadgyökös oxidáció problémája számos kutató figyelmét felkeltette. Ez annak köszönhető, hogy az antioxidáns rendszer meghibásodása és a szabadgyökös oxidáció fokozódása fontos láncszemnek számít a különféle betegségek kialakulásában. A szabadgyökös oxidációs folyamatok intenzitását egyrészt a szabadgyököket generáló rendszerek aktivitása, másrészt a nem enzimatikus védelem határozza meg. A védelem megfelelőségét az összes láncszem működésének összehangolása biztosítja ebben a komplex láncban. A szerveket és szöveteket a túlzott peroxidációtól védő tényezők közül csak az antioxidánsok képesek közvetlenül reagálni a peroxidgyökökkel, és hatásuk a szabadgyökös oxidáció teljes sebességére jelentősen meghaladja a többi tényező hatékonyságát, ami meghatározza az antioxidánsok különleges szerepét a szabadgyökös oxidációs folyamatok szabályozásában.

Az egyik legfontosabb bioantioxidáns, rendkívül magas antiradikális aktivitással, az E-vitamin. Jelenleg az "E-vitamin" kifejezés a természetes és szintetikus tokoferolok meglehetősen nagy csoportját egyesíti, amelyek csak zsírokban és szerves oldószerekben oldódnak, és változó mértékű biológiai aktivitással rendelkeznek. Az E-vitamin részt vesz a szervezet legtöbb szervének, rendszerének és szövetének létfontosságú tevékenységében, ami nagyrészt a szabadgyökös oxidáció legfontosabb szabályozójaként betöltött szerepének köszönhető.

Meg kell jegyezni, hogy jelenleg az úgynevezett antioxidáns vitaminkomplex (E, A, C) bevezetésének szükségességét igazolták a normál sejtek antioxidáns védelmének fokozása érdekében számos kóros folyamatban.

A szelén, egy esszenciális oligoelem, szintén jelentős szerepet játszik a szabadgyökös oxidációs folyamatokban. A szelén hiánya az élelmiszerekben számos betegséghez vezet, elsősorban szív- és érrendszeri betegségekhez, és csökkenti a szervezet védőképességét. Az antioxidáns vitaminok fokozzák a szelén felszívódását a belekben, és segítenek megerősíteni az antioxidáns védelmi folyamatot.

Fontos számos étrend-kiegészítő használata. A legújabbak közül a leghatékonyabbak a halolaj, a ligetszépeolaj, a fekete ribizli magvak, az új-zélandi kagyló, a ginzeng, a fokhagyma és a méz voltak. A vitaminok és a mikroelemek különleges helyet foglalnak el, amelyek közül különösen az E-, A- és C-vitamin, valamint a szelén mikroelem, ami a szövetekben a szabad gyökös oxidációs folyamatok befolyásolására való képességüknek köszönhető.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]