Antipszichotikumok, vagy antipszichotikumok

Antipszichotikumok (neuroleptikumok) - a pszichotróp gyógyszerek egy csoportja, elsősorban a skizofrénia kezelésére. Jelenleg gyakori a két csoport (vagy kategória) megkülönböztetése: tipikus és atipikus antipszichotikumok. Az alábbiakban találhatók a farmakológiai tulajdonságokra, a terápia kinevezésére és mellékhatásaira vonatkozó adatok az egyes kábítószer-csoportok esetében.

[1], [2]

Tipikus antipszichotikumok kijelölésére utaló jelek

Jelenleg a pszichofarmakoterápia területén a mérvadó kutatók által adott ajánlásoknak megfelelően a hagyományos neuroleptikumok kijelölésének főbb jelzései közé tartoznak a következők.

• Relief agitáció és viselkedési zavarok által okozott súlyos pszichotikus tünetek. Ezekben az esetekben, ez azt mutatja, az orális vagy parenterális készítmények, amelyeknek antipszichotikus hatását mind a globális (hlopromazin, levomepromazin, tioproperazin, zuclopenthixol) és szelektív - formájában hatások hallucinációs-paranoid rendellenesség (haloperidol, trifluoperazin).
• Antiretrovirális (megelőző) terápia. Erre a célra, adagolt depókészítmények, különösen olyan betegeknél, megfelelő gyógyszeres megfelel (haloperidol-dekanoát, elhúzódó formában flupentixol), vagy kicsi vagy közepes dózisú gyógyszer dezingibiruyuschego (antinegativnogo) hatása, ezen források, nagy dózisban használják enyhítésére akut pszichotikus rendellenességek (flupentixol, zuclopenthixol). Az ilyen típusú terápia ajánlott kinevezését úgynevezett kis antipszichotikus (tioridazinnal. Chlorprothixenum, szulpirid), pszichotróp hatást amely hatással van a megnyilvánulása depressziós pólus és dissomnicheskie rendellenesség.
• Az atipikus antipszichotikumok terápiás ellenállásának leküzdése az akut pszichotikus állapotok kezelésére. Erre a célra, használata általánosságban parenterális formák hagyományos antipszichotikumok rendelkező globális (klórpromazin, levomepromazin et al.) És szelektív (haloperidol) antipszichotikus hatás.

Ezek a gyógyszerek okoznak különböző mellékhatásokat, amelynek természete függ a jellemzői a farmakológiai profilja az egyes kiszerelések. Antipszichotikumok kifejezettebb antikolinerg hatást, nagyobb valószínűséggel okoznak szállás zavarok, székrekedés, szájszárazság. A vizelet visszatartása. Szedáció tipikus antipszichotikumoktól kifejezettebb antihisztamin hatást és ortosztatikus hipotenzió - blokkoló szerek a1-adrenoceptorok. Blokád tipikus neuroleptikumokkal kolinerg és dopaminerg átviteli nordrenergicheskoy vezethet számos rendellenesség a szexuális szférában, mint például amenorrhoea és dysmenorrhoea, anorgasmia, galaktorrea, duzzanat és fájdalom mellkasi mirigyek, csökkentett potenciát. Mellékhatások a genitális területen túlnyomórészt társított holino- adrenoceptor blokkoló tulajdonságokkal, és ezek a gyógyszerek, hanem - a növekedés prolaktin szekréció miatt a blokád a dopamin metabolizmusát. A legsúlyosabb mellékhatásai tipikus neuroleptikumok - sérti a motoros funkció. Ezek a leggyakoribb okok a betegek gyógyszerek szedésének megtagadására. A három fő mellékhatása a terápia társított hatással a motor gömb, közé tartoznak a korai extrapiramidális szindróma, a tardiv dyskinesia, és NSA.

Az extrapiramidális szindrómák - feltételezhetően - a bazális ganglionok D2-receptorainak blokkolásával társulnak. Ezek közé tartozik a dystonia, a neuroleptikus parkinsonizmus és az akathisia. Akut dystoniás reakció (korai diszkinézia) hirtelen kialakuló hyperkinesis, oculogikus krízis, az arc és törzs izomzatának összehúzódása, opisthotonus. Ezek a rendellenességek dózisfüggőek és gyakran előfordulnak 2-5 napos kezelés után, magas minőségű neuroleptikumokkal, például haloperidollal és fluphenazinnal. A korai diszkinézia megállítása érdekében csökkentse a neuroleptikus és előíró antikolinerg szerek (biperiden, triexyphenidyl) adagját. A késői diszkinézia rendszerint a nyak izomzatát foglalja magában, és ellentétben az akut dystoniás reakcióval, kevésbé hajlamos az antikolinergekkel való kezelésre. A neuroleptikus parkinsonizmusra jellemző a spontán motoros képességek, hipo- és amyma, nyugtalan remegés és merevség. Ezek a tünetek fontosak ahhoz, hogy megkülönböztessék a skizofréniában levő, kifelé mutató hasonló negatív rendellenességeket, amelyeket az érzelmi elidegenedés, az érzelmi és anergiás tünetek jelentenek. Ezeknek a mellékhatásoknak a kijavítása az antikolinerg szerek használatát, a neuroleptikus dózis csökkentését vagy az atipikus antipszichotikum általi helyettesí-tését mutatja. Az akathíziát a belső szorongás, az a képtelenség, hogy egy ideig hosszú ideig maradjanak, és hogy folyamatosan mozgatni kell a kezét vagy lábát. A megkönnyebbülés érdekében használja az antikolinergeket, valamint a központi béta-blokkolókat (propranolol).

A késői diszkinézia minden izomcsoport önkéntelen mozgása, gyakrabban a nyelv és a száj izmai. Klinikailag megkülönböztetni számos formája: diszkinézia pofaizomzat, nyelv, száj (visszatérő csökkentése rágóizmok, a benyomást kelti, egy férfi grimaszok, nyelv akaratlanul is kiállnak a szája a betegnek); késői dystonia és tardive akathisia; (a páciens a fej, a törzs, a felső és az alsó végtagok koreoathetoid mozgását végzi). A rendellenességek e formáját főként a hagyományos antipszichotikumokkal végzett hosszú távú kezelés jelentette, és a betegek körülbelül 15-20% -ánál észleltek, akik fenntartó terápiaként vették őket. Valószínűleg néhány betegnél kialakulásának kockázatát dyskinesia tünetei nőtt, mert néhány közülük már megfigyelt klinikai skizofrénia, mielőtt a „neuroleptikus korszak.” Emellett idős nőknél és affektív rendellenességekben szenvedő betegeknél tardív dyskinesiát írtak le. Azt feltételezik, hogy retardált mozgászavar társított számának növekedése a dopamin receptorok striatum, bár patogenézisében valószínűleg szintén részt GABAerg és más neurotranszmitter rendszer. Az ilyen mellékhatások hatékony univerzális kezelése nem létezik. Úgy tartják, hogy beadása alacsony dózisú neuroleptikumok vysokopotentnyh rendelkező dofaminblokiruyuschim fellépés, vagy E-vitamin lehet mérsékelt jótékony hatása van ezekben a rendellenességekben. A tardív diszkinézia leghatékonyabb mérséklése a tipikus neuroleptikum dózisának csökkentése vagy az atipikus antipszichotikum általi helyettesítése.

A modern adatok szerint malignus neuroleptikus szindrómát figyeltek meg a pszichofarmakoterápia mintegy 0,5% -ánál. Valószínűleg ritka előfordulása most egy ilyen életveszélyes szövődmény a beteg is magyarázható a széles körű bevezetés atípusos antipszichotikumok, mint az NMS kialakulásának veszélye a kezelés ezen alapok jelentéktelen. Úgy véljük, hogy a fő oka a fejlesztés a CSN - túlzott blokád a dopaminerg rendszer kezelésére neuroleptikus, különösen miután a magasabb dózisú antipszichotikus vysokopotentogo. Az NSA fő tünetei a hipertermia, a vázizmok és ín reflexek tónusának növekedése, a tudat megsérti a kómával való átmenetet. A vérvizsgálat leukocitózist, a vörösvérsejt-üledékképződés növekedését, a máj transzaminázok aktivitását mutatja; a vizelet vizsgálatakor az albuminuria jelenlétét észleljük. A víz és az elektrolit egyensúlyának megsértése gyorsan megtörténik, ami előidézi az agy ödémájának kialakulását. A ZNS olyan akut állapot, amely sürgős kórházi kezelést igényel a beteg számára az intenzív infúziós terápiához. Az NSA kezelés a legfontosabb hidratáció és tüneti terápia. Ebben a helyzetben az előírt antipszichotikumok azonnali kivonást igényelnek. Bizonyos esetekben a dopamin receptor agonisták (pl. Bromocriptin) vagy az izomrelaxánsok pozitív hatást fejtenek ki, bár hatékonyságukat nem vizsgálták. Az NSA megszüntetése után nem folytathatja az antipszichotikumot legalább két hétig. A jövőben lehetőség van egy alacsony potenciálú antipszichotikum, előnyösen egy új generációs gyógyszer előállítására. Az újonnan felírt gyógyszerkészítmény adagját óvatosan meg kell növelni, figyelemmel kell kísérni az életfunkciók állapotát és a laboratóriumi adatokat (vérvizsgálatok, vizeletvizsgálatok).

Tipikus neuroleptikumok viszonylag ritkán okoznak veszélyes halálos szövődményeket. A túladagolás manifesztációja elsősorban a gyógyszer adenergén és antikolinerg hatásának egyedi profiljával függ össze. Mivel ezek az anyagok erős antiemetikus hatást fejtenek ki, a gyomormosás jelzi, hogy eltávolítja őket a szervezetből, és nem az emetikumok adagolását. Az artériás hipotónia általában az adrenoreceptorok blokkolásának következménye, és javítani kell a dopamin és a noradrenalin adagolásával. Ha a szívfrekvencia zavart okoz, a lidokain alkalmazása javasolt.

A tipikus antipszichotikumok hatásmechanizmusa és farmakológiai hatásai

A pszichofarmakológia kialakulásával az antipszichotikumok neuroreceptorokra gyakorolt hatásának különböző változatait javasoltam. A legfontosabb az a hipotézis a dopamin neurostruktúrákra gyakorolt hatásukról (elsősorban a D2 receptorokról), amelyek az agy szerkezeteiben a normális dopamin metabolizmus pszichózisában bekövetkező zavarokra vonatkozó adatokon alapulnak. A dopamin D2-receptorok találhatók a bazális ganglionok a nucleus accumbens és a frontális kéreg játszanak döntő szerepet a szabályozás a közötti információáramlás a kéregben és a thalamus féltekén.

Ábra mutatja a kifinomult bemutatása megsértése dopamintranszmisszió a corticalis és subcorticalis agyi régiók és a szerepe ezeknek a betegségeknek a fejlesztés skizofrénia tüneteinek (átvéve a könyv az RV Jones, Buckley PF, 2006).

Rész „A” jelentése a klasszikus, dopamin korai elmélet feltételezi, feleslegben dopamin kéreg alatti területeken hiperstimulációs és D2-receptorokhoz, ami egy produktív tünetek. A "B" rész bemutatja az elmélet későbbi korszerűsítését a 90-es évek elején. A múlt században. Az eddig kapott adatok azt mutatták, hogy a dopamin hiánya a D receptorokban; együtt a hiányzó stimuláció a prefrontális cortex receptorok vezet negatív tüneteket és a kognitív deficitet. Ezért, az aktuális megértés, mindkét típusú rendellenességek dopaminerg transzmisszió - bősége és szubkortikális dopamin hiányt a prefrontális kéregben - konjunktív megszegésének eredménye a szinaptikus transzmisszió a prefrontális és hypofunctio kapcsolódó N-metil-N-aszpartát. Szintén eredetileg izolált dopamin, később azonosították és más neurotranszmitterek patogenezisében részt vevő a skizofrénia, mint a szerotonin, gammaaminobutirovaya sav, glutamát, noradrenalin, acetil-kolin és a különböző neuropeptidek. Bár a szerepe ezeknek a közvetítők nem teljesen tisztázott, de a fejlődés a tudás világossá válik, hogy a megnyilvánulás számos neurokémiai változások a szervezetben. Ezért a klinikai hatás az antipszichotikus hatóanyagok hatásának egy összegzése különböző receptor kialakulásának és vezet, hogy megszüntesse zavart a homeosztázis.

Az elmúlt években, köszönhetően az új kutatási módszerek, mint a ligandumok kötésének és radioizotóp fürkésző PET, jelentős előrelépés történt megtalálásában finom biokémiai hatásmechanizmusa antipszichotikumok. Különösen meghatároztuk az egyes neuroreceptorokhoz kötődő gyógyszerek összehasonlító erejét és tropicitását az agy különböző régióiban és szerkezetében. A gyógyszer antipszichotikus hatásának közvetlen függése a különböző dopaminerg receptorokra gyakorolt gátló hatásának erejéről látható. A közelmúltban a receptorok négy típusát különböztetjük meg:

• A D1 főként a fekete anyag és a sztriatum (az úgynevezett nigrosztrális régió) zónáján, valamint a prefrontális területeken helyezkedik el;
• D2 - nigrostrális, mezolimbikus területeken és az elülső agyalapi mirigyben (prolaktin szekréció);
• D3 (preszinaptikus) - az agy különböző struktúráiban szabályozza a dopaminerg aktivitást a negatív visszacsatolás törvényének megfelelően;
• D4 (preszinaptikus) - főleg a nigrostrális és mesolimbikus régiókban.

Azonban, jelenleg úgy tekinthető, mint igazolja az a tény, hogy ez blokád D2-receptor okozza a fejlesztési antipszichotikus, szekunder szedatív hatásokat, és extrapiramidális mellékhatások más klinikai megnyilvánulásai blokád e receptor típusú fájdalomcsillapító és hányás elleni hatását neuroleptikumok (csökken a hányinger, hányás gátlását eredményezi a hányás központ), és a csökkentés a növekedési hormon, és nőtt a prolaktin (neuroendokrin mellékhatások, beleértve a ha- a lactorrhea és a menstruációs szabálytalanságok). Hosszan tartó blokád nigrostrialnyh D2-receptorok vezet, hogy a túlérzékenységi kialakulásáért felelős tardív diszkinéziák és a „pszichózis túlérzékenység.” A preszinaptikus D3- és D4-receptor blokádjának valószínű klinikai megnyilvánulása elsősorban a neuroleptikumok stimuláló hatásával jár együtt. Mivel a részleges Az ilyen receptorok blokádja a nigrostrialnoy mezolimbokortikalnoy és aktiváló domént és éles (nagy teljesítményű, magas szintű) neuroleptikumok, kis adagokban serkentik, és nagy dózisban gátolják a dopaminerg átviteli.

Az elmúlt években a serotonergikus agyi rendszerek, köztük a szerotonin receptorok iránti érdeklődés élesen emelkedett. Az a tény, hogy az agy különböző részein a szerotonerg rendszer modulációs hatást gyakorol a dopaminerg struktúrákra. Különösen a mezokortikális régióban a szerotonin gátolja a dopamin felszabadulását, illetve a posztszinaptikus 5-HT receptorok blokádja a dopaminszintek növekedéséhez vezet. Mint ismeretes, a skizofrénia negatív tüneteinek kialakulása összefügg a dopamin neuronok hypofunkciójával az agykéreg prefrontális szerkezetében. Jelenleg mintegy 15 központi típusú 5-HT receptor van. Kísérletileg azt találták, hogy a neuroleptikumok elsősorban az első három típus 5-HT-receptorához kötődnek.

Az 5-HT1a receptorokon ezek a gyógyszerek elsősorban stimuláló (agonista) hatásúak. Lehetséges klinikai következmények; az antipszichotikus aktivitás fokozódása, a kognitív rendellenességek súlyosságának csökkentése, a negatív tünetek kijavítása, az antidepresszáns hatás és az extrapiramidális mellékhatások számának csökkenése.

Jelentős fontosságú a neuroleptikumok hatása az 5-HT2-receptorokra, különösen az 5-HT2a altípusokra. Főként az agykéregben találhatók, és a skizofréniában szenvedő betegek érzékenysége nő. A blokád az 5-HT2A receptor kötődési képessége az új generációs antipszichotikumok súlyosságának csökkentése negatív tünetek, javítja a kognitív funkciót, szabályozzák az alvás növelésével teljes időtartama a lassú hullámú (L-hullám) alvási szakaszok, hogy csökkentsék a agresszivitás és enyhíti a depresszív tünetek és a migrén (eredő sosudisto agyi rendellenességek) fejfájás. Másrészről az 5-HT2a receptor blokkolásával nőhet a vérnyomáscsökkentő hatás és az ejakulációs rendellenesség a férfiakban.

Úgy tartják, hogy az expozíció neuroleptikumok 5-HT2C receptorok okoz szedáció (szorongásoldó) hatás, fokozott étvágy (növekedése kísérte a testsúly), valamint csökkent a prolaktin.

Az 5-HT3 receptorok elsősorban a limbikus régióban találhatók, és blokádjuk elsősorban antiemetikus hatást fejt ki, valamint fokozza az antipszichotikus és anxiolitikus hatást.

Előfordulása Parkinson-szerű tünetek is függ az erő a blokkoló hatóanyag a muszkarin kolinerg receptorokhoz. Holinoliticheskoe és dofaminblokiruyuschee cselekvés bizonyos mértékig vannak kölcsönös kapcsolatok. Ismeretes, például, hogy a területen nigrostrialnoy D2-receptorok gátolják acetil-kolin felszabadulását. Amikor blokádja több mint 75% D2-receptor nigrostrialnoy mező egyensúly megbomlik javára a kolinerg rendszer. Ez az oka annak, hogy korrigáljuk a befolyása neuroleptikus extrapiramidális mellékhatások antikolinerg gyógyszerek (ellensúly). Chiorprothixene, klozapin és az olanzapin nagy affinitást mutatnak a muszkarin receptorokhoz, és gyakorlatilag mentes extrapiramidális mellékhatások, mivel mind blokk kolinerg és dopaminerg receptorok iránt. Haloperidol és fenotiazinok piperazin sorozat egy jelentős hatása van a dopamin receptorokat, de nagyon kevés hatása van a kolin. Ez annak köszönhető, hogy képesek extrapiramidális mellékhatások kiváltására, amelyek csökken, ha nagyon magas dózisok esetén holinoliticheskoe befolyása észrevehetővé válik. Amellett, hogy csökkenti dofaminblokiruyuschego akciók D2-receptorokhoz nigrostrialnoy régió és szintező extrapiramidális mellékhatások, erős kolinerg befolyás okozhatja a romló kognitív funkciók, köztük mnestic rendellenességek, és perifériás mellékhatások (száraz nyálkahártyák, homályos látás elhelyezés, székrekedést, vizelési nehézségeket, zavar, stb.). Elegendően erős blokkoló neuroleptikumok hatásokat fejtenek ki hisztamin receptorok I. Típusú, társított, amelyek, különösen a súlyossága szedáció és súlygyarapodás a megnövekedett étvágy. Az allergiaellenes és antipruritic hatása antipszichotikumok is kötődnek Antihisztamin hatásukra.

A dopamin-blokkoló, antiserotonerg, antikolinerg és antikolinerg hatások mellett a legtöbb antipszichotikum adrenolítikus tulajdonságokkal rendelkezik, pl. Blokkolja mind a központi, mind a perifériás a1-adrenerg receptorokat. Az ilyen adreno-blokkolók, például a klórpromazin és a klorprotixén kifejezett nyugtató hatásúak. Ezenkívül ezeknek a gyógyszereknek a blokkoló hatása neurovegetatív mellékhatások (artériás hipotónia, tachycardia stb.) Okozója, valamint az adrenoblockerek antihipertenzív hatásának erősítése.

Számos szerző munkásságában adják meg az egyes neuroleptikumok különböző típusú neuroreceptorokkal való kötődési erősségét (affinitását). 

A neurokémiai profil szerint a klinikai gyakorlatban alkalmazott tipikus és atipikus antipszichotikumok feltételesen hat csoportra oszthatók.

Az első csoportba a szelektív blokkolók D2 és D4-receptor (szulpirid, amisudprid, haloperidol és mtsai.), A csoportok benzamid és butirofenon-származékok. Kis adagokban, elsősorban blokádja preszinaptikus D4-receptorok aktiválják dopaminerg neurotranszmisszió, és ösztönző (dezingibiruyuschee) lépéseket nagy dózisokban - blokk D2-receptorok minden agyi régióban, amely klinikailag manifeszt erős antipszichotikus hatás, valamint extrapiramidális és endokrin (a prolaktinémia miatt) mellékhatások.

A második csoport közé tartoznak az erősen D2-receptor blokkolók, valamint a kábítószerek blokkoló gyengén vagy mérsékelten NT2a - 5 és 5-HT 1A receptorokra (flupentixol, flufenazin, zuclopenthixol et al.), Azaz, főleg a fenotiiazin vagy tioxantének piperazinszármazékai, amelyek közel vannak hozzájuk a sztereokémiai szerkezetben. Mivel az első csoport a gyógyszerek, a neuroleptikumok van, először is, egy erős antipszichotikus (mélyreható) akció, valamint extrapiramidális hatások és peochnye prolactinemia. Kis dózisokban mérsékelten aktiváló (pszichostimuláló) hatásúak.

A harmadik csoportot alkotják; többértékű szedatív neuroleptikumok, a differenciálatlan legtöbb neuroreceptor. Ezek a gyógyszerek egyértelműen blokkoló hatást fejtenek ki a dopaminreceptorokra, és erős adrenolitikus és kolinolitikus hatásokat is okoznak. Ezek közé tartozik a legtöbb neuroleptikumok szedatív elsősorban alifás és piperidin-származékok fenotiazint és közel hozzájuk a sztereokémiai szerkezetét tioxantének (klórpromazin, levomepromazin, a klórprotixén és mtsai.). A spektrum pszichotróp hatást, e hatóanyagok ELSőSORBAN ejtik szedáció elsődleges, hogy fejleszti függetlenül az alkalmazott dózis és az enyhe antipszichotikus hatást. Továbbá, ez a csoport a gyógyszerek miatt a hangsúlyos holinoliticheskogo okozhat enyhe vagy mérsékelt extrapiramidális mellékhatások és neuroendokrin, de gyakran vezet a az ortosztatikus alacsony vérnyomás és más vegetatív reakciók miatt kifejezett a1-adrenoceptor blokád.

A negyedik csoport tartalmaz neuroleptikumok, kiegyensúlyozott, azaz egyaránt blokkoló D2 és 5-HT2A receptorok (az utóbbi valamivel több) és mérsékelten - .. A1-adrenoceptorok. Ez a csoport magában foglalja a képviselői az új generációs atípusos antipszichotikumok (riszperidon, ziprazidon, szertindol), amelyek különböző kémiai szerkezettel. A neurokémiai hatásmechanizmus határozza szelektív hatásukat elsősorban a mezolimbikus terület az agyban és mezokortikáüs. Valamint egy különálló antipszichotikus hatás vagy hiánya gyenge extrapiramidális mellékhatásokat (használatakor terápiás dózisokban), enyhe vagy mérsékelt, és mérsékelt prolactinemia adrenolitikus tulajdonságok (vérnyomáscsökkentő reakció), ez a csoport képes korrigálni neuroleptikumok negatív tünetek stimulálása által közvetített dopaminerg transzmissziót a agykéreg.

Az ötödik csoport áll többértékű atipikus antipszichotikumok, triciklikus dibenzodiazepinovoy vagy annak közelében a szerkezet (klozapin, olanzapin és quetiapin). Akárcsak a harmadik csoport gyógyszerei, elhanyagolhatóan blokkolják a neuroreceptorok többségét. Az 5-HT2a receptorok azonban erősebben blokkolják a D2 és D4 receptorokat, különösen a nigrostrius régióban. Ez határozza meg a virtuális hiánya vagy gyenge extrapiramidális hatásokat és hiánya összefüggésbe hozható a megnövekedett prolaktin neuroendokrin mellékhatásait, ha tisztán antipszichotikus hatást, és a képességét, hogy csökkenti a súlyosságát negatív tünetek. Ezenkívül e csoport összes hatóanyagának kifejezett adrenolitikus és antihisztamin tulajdonságai vannak, amelyek meghatározzák a nyugtató és hipotenzív hatásokat. A klozapin és az olanzapin meglehetősen kimutatható blokkoló hatású a muszkarin receptorokra is, és kolinolitikus mellékhatások kialakulásához vezet.

Így az a képesség, hogy blokkolja a posztszinaptikus dopaminerg receptorokat a dopamin szintézisének és metabolizmusának kompenzáló fokozásával, az egyetlen közös biokémiai tulajdonság az összes vizsgált neuroleptikum esetében.

A hatodik csoport eddig egyedül atipikus antipszichotikus aripiprazolt tartalmaz, amely viszonylag a közelmúltban jelent meg a hazai pszichofarmakológiai piacon. Ez a gyógyszer - a részleges agonista a dopamin D2-receptor, sőt működik, mint egy funkcionális antagonista giperdofaminergicheskom állapotban, és mint funkcionális agonista gipodofaminergicheskom profil. Az aripiprazol ezen egyedi receptorprofilja lehetővé teszi az extrapiramidális rendellenességek és a hiperprolaktinémia kockázatának csökkentését a használat során. Ezenkívül az aripiprazol az 5-HT1a receptorok részleges agonistájaként működik, ugyanakkor az 5-HT2a receptor antagonistája. Úgy tartják, hogy ez a kölcsönhatás receptorokkal vezet általában, hogy kiegyensúlyozott működése a szerotonin és a dopamin rendszerek azonban a hatásmechanizmusa aripiprazol jelölhető stabilizáló dopamin-szerotonin rendszert.

Így a neuroleptikumok neurokémiai mechanizmusainak ismereteinek jelenlegi szintje lehetővé teszi számunkra, hogy javasoljuk a pszichotróp gyógyszerek e csoportjának új, patogenetikailag igazolt farmakodinamikai osztályozását. Ezen osztályozás alkalmazásával nagymértékben meg lehet becsülni egy adott gyógyszer pszichotróp aktivitását, tolerálhatóságát és várható gyógyszerkölcsönhatásainak spektrumát. Más szavakkal, a készítmény neurokémiai aktivitásának jellemzői nagymértékben meghatározzák a klinikai aktivitás jellemzőit, amelyek egy adott páciens számára antipszichotikus gyógyszer kiválasztását irányítják.

A hatékonysága bármely globális neuroleptikumok antipszichotikus hatásáért úgy értékeljük ki, az ún egyenértékű klórpromazin, amely figyelembe, mint 1. Például, a haloperidol, klór-promazin egyenérték = 50. Ez azt jelenti, hogy 1 mg antipszichotikus hatékonyság összevethető haloperidol 50 mg klórpromazin. Ennek alapján ezt az osztályozást index kifejlesztett, amely előírja a elosztását neuroleptikumok, magas (egyenértékű klórpromazin> 10,0), mérsékelt (egyenértékű klórpromazin = 1,0-10,0) és alacsony (egyenértékű klórpromazin = 1,0) antipszichotikus aktivitás, az úgynevezett PATENT. A tipikus antipszichotikumokat (az első generáció antipszichotikáját) majdnem fél évszázadon át széles körben alkalmazták a klinikai pszicho-farmakoterápiában. Terápiás aktivitásuk spektruma magában foglalja:

• globális antipszichotikus hatás a pszichózis különböző megnyilvánulásainak differenciális és differenciális csökkentési képességében:
• elsődleges nyugtató (gátló) hatás - a gyógyszereknek a pszichomotoros agitáció gyors leállítására való képessége;
• szelektív, szelektív antipszichotikus hatás, amely megnyilvánul az egyéni tünetek befolyásolására: delírium, hallucinációk, meghajtások gátlása stb.
• az extrapiramidális tünetek kifejlődésével megnyilvánuló neurotróp cselekvés (dezinhibitáló, disinhibíciós, anti-auretikus) aktiválása;
• szomatotropikus hatás neuroendokrin és vegetatív mellékhatások kialakulásának formájában;
• depressziós hatás, melyet egyes antipszichotikumok képesek depresszív tüneteket okozni.

Az első generációs antipszichotikumok hatékonysága nem csak pszichotikus rendellenességek kezelésében, hanem a határvonalas pszichiátria keretén belüli megsértésében is többször bebizonyosodott és tagadhatatlan. Ezért, annak ellenére, hogy a terápia mellékhatásainak nagy gyakoriságát írják elő, ezeket továbbra is az orvosi gyakorlatban alkalmazzák.

atípusos antipszichotikumok

A modern iránymutatások tartalmazzák az antipszichotikumok második generációjának farmakoterápiás alkalmazásának előnyeit. Az "atipikus" kifejezés (szinonimája - a második generáció antipszichotikája) feltételes, és elsősorban az új generáció megjelölésének kényelmére használja. E csoportnak a hagyományos neuroleptikumokhoz képest történő előkészületei hatékonyabbak a negatív, az érzelmi és kognitív rendellenességek kijavítására, melyet a jobb tolerálhatóság és az extrapiramidális tünetek alacsonyabb kockázata kombinál. Az atipikus antipszichotikumok közül a vagy ezen gyógyszerek terápiás hatásának különbségei magyarázzák, mint a tipikus neuroleptikák csoportjában, a farmakológiai hatások egyéni profilját.

Az atipikus antipszichotikumok pszichofarmoterápiájának lehetőségeinek tisztázása érdekében tanácsos összpontosítani az Oroszországban regisztrált csoport előkészületeire.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Closapine (dizenzodiazepin)

Az atipikus antipszichotikumok egy csoportjának őse. A klozapin hatásmechanizmusát a D2 receptorok enyhe blokkolása jellemzi, amelyek egyidejűleg magas antagonista hatással vannak az 5-HT2a receptorokra, az a1, a2-adrenerg és a H1-hisztaminreceptorokra. Ez bebizonyította, hogy hatékony antipszichotikus esetén rezisztencia más antipszichotikumok (a tartalék csoportja a hatóanyag), és indikációja a krónikus mánia, pszichotikus izgalom, agresszió. A házi gyakorlatban gyakran alkalmazzák a clozapint a szedáció és a hipnotikus pszichotikus betegek számára. Fel kell ismerni, hogy a klozapin ilyen alkalmazása nem felel meg a terápiában való alkalmazásra vonatkozó fő profiljának. Valószínűleg ezt az antipszichotikumot másodlagos jelentőségű készítményként kell megfontolni, mert ma ez az egyetlen megoldás bizonyított hatású rezisztens betegekben.

A klozapin, ellentétben a tipikus neuroleptikumokkal, nem okoz súlyos ecstapiramid rendellenességeket a 02-receptoroknál fent említett alacsony affinitás miatt. Azt is kiderült, hogy alkalmazható késői dystonia és súlyos akathisia kezelésére. Tekintettel a ZNS kifejlesztésének kis kockázatára, a klozapin a betegségben szenvedő betegek közül választott gyógyszernek tekinthető.

Mindazonáltal a klozapin terápiával számos súlyos mellékhatás alakulhat ki. A legveszélyesebb közülük (még kis dózisok feltüntetésével) az agranulocitózis, amely a betegek 0,5-1,0% -ánál fordul elő. Egyéb fontos mellékhatások fordulhatnak elő, ha a gyógyszer, meg kell jegyezni, álmosság, fokozott nyálképződés, és a súlygyarapodás, amely gyakran nőtt az idő a kinevezési klozapiné hatására az előző antipszichotikus kezelést. Figyelnie kell a tachycardia, az artériás hypotonia és az epilepsziás rohamok bevételének lehetőségére is. A rohamok előfordulásának valószínűsége az adagtól függ. A kockázata jelentősen megnő, ha a klozapin dózisa meghaladja a 600 mg / nap mennyiséget. A rohamok kifejlődése nem ellenjavallat a gyógyszer további adagolásához, de fél adag csökkentést és antikonvulzív szerek, például valproinsav adagolását igényli. A klozapin kezelés mellékhatásainak megelőzése a fehérvér-kép, valamint az EKG és az endokrin paraméterek gondos megfigyelését is magában foglalja.

A túladagolás klozapin lehetséges depresszió tudat, amíg a fejlesztés a kóma, és a tünetek társított antikolinerg hatások (tachycardia, delírium), rohamok, légzésdepresszió, extrapiramidális szindrómák. Halálos kimenetel fordulhat elő, ha a gyógyszer 2500 mg-ot meghaladó adagot vesz igénybe.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Riszperidon

A szerotonin és dopamin Dj receptorok nagy affinitással rendelkező benzizoxazol-származéka, amely meghatározó szerepet játszik a szerotonin rendszerben. A gyógyszer kiterjedt alkalmazási jelekkel rendelkezik, beleértve a megkönnyebbülés súlyosbodását, az anti-relapszusos terápiát, az első pszichotikus epizód terápiáját, a skizofrénia negatív tüneteinek korrigálását. Meg kell jegyezni, hogy a gyógyszer képes javítani a skizofrén betegek kognitív működését. Elõzetes adatok nyertek arról, hogy a riszperidon a komorbid affektív tüneteket is csökkenti skizofrén betegeknél, és lehet a választott gyógyszer a bipoláris affektív rendellenességek kezelésében.

A riszperidon terápia mellékhatásai, különösen az extrapiramidális rendellenességek dózisfüggők és gyakrabban fordulnak elő 6 mg / nap feletti adagban. Egyéb mellékhatások közé tartozik az émelygés, hányás, szorongás, álmosság, fokozott szérum prolaktinszint. A riszperidon hosszú távú alkalmazása a testtömeg növekedéséhez és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásához vezethet, de kisebb valószínűséggel, mint a klozapin, az olanzapin.

Túladagolás, aluszékonyság, epilepsziás rohamok, QT-intervallum meghosszabbodása és a QRS-komplex expanziója lehetséges arteriális hypotensio. A risperidon túladagolásának halálos kimenetelét ismertetik.

A kétségtelen előnye a termék - a jelenléte egy folyadék és egy azonnali (szublingvális) formák, amelyek használata felgyorsítja a szállítás a gyógyszer a beteg testébe, és megkönnyíti a ellenőrzés a vétel. A hatóanyag elhúzódó alakja is - por intramuszkuláris injekcióhoz való szuszpenzió előállítására (konsztapperpiperidon mikrogömbökben). Ajánlott a skizofrén betegek szupportív kezelésére, különösen olyan betegek esetében, akiknél rossz a megfelelés. Meg kell figyelembe venni azt a tényt, hogy a szerzés a gyógyszer a véráramba körülbelül három hét, így a terápia kezdetén Consta-riszperidon betegnek emellett formájában orális riszperidon legalább 3 héttel az első injekció után.

Olanzapin

A farmakológiai hatás hasonló a klozapin, mint pleyomorfnym receptor profil jelentős affinitást mutatnak szerotonin, muszkarin, a1-adrenerg, hisztamin receptorok. Terápiás aktivitása olanzapin hasonlóságot mutat a hatékonyságát klozapin és risperidon a hatása a pozitív, negatív és a skizofrénia depressziós tüneteit. Azonban adatokat kaptunk a nagyobb hatékonyság olanzapin összehasonlítva más atípusos antipszichotikumok betegeknél első pszichotikus epizód és a korrekció a kognitív teljesítményt. Figyeljük meg, hogy a kezelés elején a tabletta formájában a gyógyszer dezingibiruyuschego gyors megjelenése a hatás fokozott izgatottság és szorongás. Ezért súlyos pszichomotoros agitációval járó görcsök kezelésére a gyógyszer injekciós formájának alkalmazása javasolt.

Olanzapin ritkán okoznak extrapiramidális rendellenesség vagy a tardív diszkinézia, és leggyakoribb mellékhatások, amikor használják - anyagcsere-betegségek és a súlygyarapodás. Azt találtuk, hogy a kezelésben részesülő betegeknél az olanzapin gyakran megnövekedett koleszterinszint, a plazma-lipidek, és van egy hajlam a 2. Típusú cukorbetegség, de hasonló hatások fordulnak elő azonos gyakorisággal kezelt betegeknél olanzapin és klozapin. Azonban a kapott adatokat, hogy a megnövekedett testtömeg korrelál a pozitív választ a vétel olanzapin (azaz szolgál fontos előrejelzője a kezelés), és válik az elhízás - csak 20-30% -ánál, akik szerzett túlsúlyos kezelést.

Túladagolás esetén szedatív hatás, mérgező kolinolitikus hatás, epilepsziás rohamok, artériás hipotónia lehetséges. Napjainkig nincs meggyőző bizonyíték a halálozás kockázatának felmérésére, ha a gyógyszer túladagolása.

Kvetiapin

Lásd a dibenzotiazepin vegyületeket. A receptor profilja sokféleképpen hasonlít a klozapinéhoz. A kvetiapin D2 receptorokhoz való kötődésének szintje alacsony (kevesebb, mint 50%) és rövid távú, még akkor is, ha nagy dózisokat alkalmaznak. A gyógyszer hatékony a skizofrénia pozitív, negatív és általános tüneteinek kezelésére. Van bizonyíték a sikeres alkalmazása esetén nagy ellenállás a terápia, és javítja a teljesítményt a kognitív betegek, amely a jog, hogy javasolják, mint egy első vonalbeli antipszichotikumok karbantartási skizofrénia kezelésére. Végül, a kvetiapin közepesen antidepresszáns, aktiváló hatású. Ezért a depresszió-delusionalis támadások és a szenély-hipochondriacalis rendellenességek terápiájában mutatkozik meg.

A kvetiapine kialakult magas thymotrop hatása magyarázza azt a tényt, hogy a depressziós rendellenességek felszabadításának és másodlagos megelőzésének gyógyszere. Mániás epizódok kezelésére az I. és II. Típusú bipoláris rendellenességek keretein belül a kvetiapint kiegészítő anyagként alkalmazzák. A befecskendezés hiánya kissé korlátozza alkalmazását olyan betegeknél, akiknél izgalom és agresszív viselkedés van.

A kvetiapin viszonylag jó tolerancia, gyakorlatilag nem okoz extrapiramidális szindrómákat, kivéve ha a maximális dózist alkalmazzák. A kvetiapin nem okoz hiperprolaktinémiát, kevesebb, mint az olanzapin és a klozapin, ami a testsúly növekedéséhez és a glükóz toleranciához vezet.

Ziprasidone

Van egy egyedi profilja a receptor aktivitásának. Mivel az 5HT2a receptorok és a D2 receptorok hatásos antagonistája, szintén a szerotonin és a noradrenalin visszavételének aktív inhibitora. A klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a ziprasidon a pszichotikus tünetekre és az agresszió manifesztációira gyakorolt hatása tekintetében a haloperidollal összehasonlítva szignifikáns. Emellett a ziprasidon pozitív hatásáról a skizofrén betegek kognitív funkcióira, valamint a komorbid affektív tünetekre, a társadalmi működés indikátoraira is kapott adatokat. A Ziprasidone általában jól tolerálható, és rendkívül ritkán extrapiramidális tüneteket, súlygyarapodást és anyagcsere-zavarokat okoz. Gyakran fennáll a 460 ms feletti QT-időtartam meghosszabbítása, ezért a gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél tanácsos EKG-vizsgálatot végezni a gyógyszer kinevezése és a kezelés alatt végzett monitorozás monitorozása előtt. Különös figyelmet kell fordítani az egyidejű terápiára (antiarrhythmiás gyógyszerekre), amelyek súlyosbíthatják a QT-intervallum megnyúlását, és szívritmuszavarhoz, kamrai fibrillációhoz vezethetnek.

Sertindol

Lásd a fenilindol származékait. A D2-, a szerotonin (különösen az 5-HT2a receptorok) és az a1-adrenerg receptorok tekintetében magas funkcionális antagonizmus van. Elektroneurokémiai vizsgálatok szerint a sertindol szelektíven gátolja a dopamin receptorokat a ventrális szegmensben. Ez a szelektivitás minden valószínűség szerint kis mennyiségű extrapiramidális szindrómák és hiperprolaktinémia kockázatát biztosítja, amikor a hatóanyagot használják. Az összehasonlító vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy az sertindol összehasonlítható a haloperidollal az antipszichotikus aktivitás tekintetében. A gyógyszer negatív és depressziós tünetekkel küzdő betegeknél kimondottan dezinhibitor hatást fejt ki, ami meghaladja a rispolept hasonló hatását. Vannak olyan adatok is, amelyek igazolják a sertindol hatásosságát a kognitív károsodás kijavítása érdekében skizofrén betegeknél. A szertindol szabályosan jól tolerálható a betegeknél, ritkán okoz nyugtatást, ezért helyettesítő gyógyszerként ajánlott a mellékhatások előfordulásának megelőzésére más modern antipszichotikumokkal szemben.

A súlyos mellékhatások közül megemlítik a gyógyszer Q-T intervallumának meghosszabbítását, ami szívritmuszavarhoz vezethet. A forgalomba hozatalt követő kutatások során nyilvánvalóvá vált, hogy a sertindol kardiológiai profilja nem különbözik az új generációs antipszichotikumoktól.

Aripiprazol

Összehasonlítható más atipikus szerekkel az antipszichotikus aktivitással, de nagyobb hatással van a skizofrén betegek kognitív működésének paramétereire. A gyógyszer egyedülálló farmakológiai hatása, a fent említett D2 receptorok részleges agonistája lehetővé teszi az extrapiramidális szindrómák és a hiperprolaktinémia kockázatát, ha alkalmazzuk.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Amisulprid

A szubsztituált benzamidok csoportjára utalnak. A gyógyszer szelektíven kötődik altípusú D2- és D3-dopaminerg receptorok nincs affinitása a altípusok D1-, D4- és D5-, valamint a szerotonin, hisztamin H1, és az adrenerg a1-kolinerg receptorok. Ha nagy dózisban alkalmazzák, akkor blokkolja a posztszinaptikus D2 receptorokat. Alacsony dózisban úgy tűnik dezingibiruyuschy hatása miatt blokádjának preszinaptikus D2, D3-receptor, és ezért alkalmazása is hatásos a kezelés a negatív tünetek, bár ez - nem kombinált D2-receptor antagonista és a szerotonin receptorok. Számos vizsgálat eredményei a gyógyszer nagyfokú antipszichotikus hatását jelzik, amikor nagy dózisokat alkalmaznak, ami jobb a hagyományos gyógyszereknél.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Az antipszichotikus kezelés mellékhatásai

A táblázat az atipikus antipszichotikumok terápiájának legfontosabb mellékhatásait mutatja.

A gyógyszer	Extra-piramis szindrómák	Vezetőképességi rendellenesség az EKG-n	A metabolikus rendellenességek (súlygyarapodás, glükózszint, koleszterinszint, trigliceridszint növekedése a vérben)
Klozapin	.	++		++	++ -
Riszperidon	++	+/-	++	+/-
Olanzapin	+	+/-	+++	++	+++
Kvetiapin		+/-	+	+/-	---
Ziprasidone	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Amisulprid	++				+/-

Megjegyzés. A mellékhatások súlyossága: "+++" - magas: "++" - közepes; "+" - alacsony; "+/-" - kétséges; "-" - nincs jelen.

Extrapiramidális szindrómák

Az atipikus antipszichotikumok egyik fő jellemzője, ellentétben a hagyományosakkal, az alacsony képessége, hogy extrapiramidális szindrómákat okoz, ami áttörést jelentett a skizofrénia farmakoterápiájának támogatásában. Azonban a táblázatban szereplő adatokból az alábbiakban felsorolt bizonyos gyógyszerek (riszperidon, amisulprid) alkalmazása esetén felmerülhetnek olyan tünetek, amelyek különös figyelmet igényelnek, ha azok hozzárendelve vannak.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

EKG rendellenességek

A kardiológiai mellékhatások kialakulásának lehetősége súlyos probléma, ha néhány modern antipszichotikumot alkalmaznak a terápiában. Ezekben az esetekben a Q-T intervallum meghosszabbítása, ami arrhythmia kialakulásához vezethet. A vezetés megszakadása, különösen a Q-T intervallum meghosszabbodása, leggyakrabban a klozapin, a sertindol, a ziprasidon esetében figyelhető meg. Egyidejűleg a bradycardia, atrioventricularis blokád, hypothyreosis formájában előforduló patológia hozzájárulhat a fenti gyógyszerek kezelésében előforduló szövődmény kialakulásához. Jelenleg körülbelül háromhavonta ajánlott az EKG-monitorozás olyan betegeknél, akik atipikus antipszichotikumokkal végzett fenntartó terápiát kapnak.

[11], [12], [13], [14], [15]

Endokrin betegségek

Jelenleg a legnagyobb gond az, hogy az atipikus antipszichotikumok képesek súlygyarapodásra. A megnövekedett testtömeg, glükóz, triglicerid, a vérben vezethet metabolikus rendellenességek és a fejlesztés a 2. Típusú diabetes. Különösen annak szükségességét, az óvatosság és végezzen heti ellenőrzés biokémiai paraméterek clozapinnal és olanzapin. J. Geddes és munkatársai szerint. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), el kell ismerni, ajánlatos, hogy végezzen alapos vizsgálatot a betegek felírása előtt őket, hogy egy bizonyos antipszichotikus modern generáció, hiszen köztudott, hogy a metabolikus rendellenességek gyakoribbak azoknál a betegeknél, akiknek a családjában előfordult, a túlsúly, a lipid-spektrum és hiperglikémia előtt a kezelés megkezdése. A P. V. Jones, PF Buckley (2006) által javasolt monitoring algoritmus több tételt is tartalmaz.

• Az anamnézis és a családi tényezők gyűjtése az anyagcsere-rendellenességek kockázatával kapcsolatban.
• A testtömegindex, az EKG, a vérnyomás és az impulzus regisztrálása a kezelés előtt.
• Laboratóriumi adatok gyűjtése (glükóz, lipid spektrum, koleszterin) a kezelés megkezdése előtt.
• A testtömeg-index rendszeres megfigyelése, a kezelés alatt álló létfontosságú jelek.
• Laboratóriumi adatok ellenőrzése a kezelés alatt.

A megjelenése a kezelés a hiperprolaktinémia miatt antipszichotikumok központi blokádja dopamin receptorok a hipotalamuszban, ami gátolja a prolaktin agyalapi mirigy elülső. A leggyakoribb hiperprolaktinémia az olanzapinnal, a risperidonnal és az amisulpriddel kezelt.

[16], [17], [18], [19], [20]

Agranulocytosis

Az antipszichotikus kezelés másik súlyos szövődménye. Ez a klozapin és az olanzapin esetében megfigyelhető. J. Geddes és munkatársai szerint. (2000), a betegek 1-2% -ánál diagnosztizálták az első 3 hónapban. Ebből a szempontból javasoljon heti vérvizsgálatot azoknál a betegeknél, akik ezeket a gyógyszereket a kezelés első 18 hetében szedik, és a jövőben a havi ellenőrzést. Kimutatták, hogy amikor a fenti neuroleptikumok dózisa csökkent, a klinikai vérvizsgálat ismét visszatért a normális szintre. Ugyanakkor fel kell ismerni, hogy jelenleg nincs egyértelmű stratégia azoknak a betegeknek, akik a metabolikus rendellenességhez társuló mellékhatásokat tapasztalják. Leggyakrabban az egyik atipikus antipszichotikumot helyettesítik. Egy másik ígéretes terület a speciális korrekciós terápia kijelölése, különösen a bromocriptin gyógyszer alkalmazása a hiperprolaktinémia korrekciójára. Ideálisnak kell tekinteni azt a helyzetet, amikor az ilyen rendellenességekkel rendelkező betegek gyógyulnak a belgyógyászok, különösen az endokrinológusok, a kardiológusok és más szakemberek időszakos bevonásával.

Összefoglalásként meg kell jegyeznünk, hogy a fent említett algoritmusoknak megfelelően a második generációs gyógyszerek biztonságosabbak, mint a tipikus neuroleptikumok, a betegek mentális és fizikai állapotának kijelölésére és ellenőrzésére.

Jelenleg számos antipszichotikumot fejlesztenek ki. A következő generáció előkészületei valószínűleg eltérő hatásmechanizmussal rendelkeznek (például, hogy GABA-ergikus profiljuk van), és képesek lesznek befolyásolni a skizofrénia különböző megnyilvánulásait, beleértve a tényleges hiányosságokat.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],