Antiretrovirális gyógyszerek

Az antiretrovirális gyógyszereket a betegnek klinikai és laboratóriumi indikációk alapján kell megkezdenie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Mi a szerepe a hidroxi-karbamidnak?

Nagyon fontos a hidroxi-karbamid, ezért a vizsgálatok továbbra is fel fogják mérni potenciális szerepét antivirális terápiás asszisztensként. A hidroxi-karbamid használni komponensként különböző módok hatékony antiretrovirális kezelés (HAART), különösen azok, amelyek a didanozin (ddl), amellyel szinergetikus HIV elleni hatást.

Az antiretrovirális terápia ezen új megközelítése a hidroxi-karbamid sejt ribonukleotid reduktáz szelektív gátlását fejti ki. A ribonukleáz-reduktáz gátlása jelentősen csökkenti az intracelluláris dioxiribonukleozid-trifoszfát-poolokat. Mint ilyen, bár nem egy elsődleges hidroxikarbamid antiretrovirális szer, ez gátolja a HIV replikációját közvetve azáltal, hogy blokkolja a reverz transzkriptáz, amely attól függ, hogy az intracelluláris dioksiribonukleozidnogo trifoszfát szubsztrátként.

Egyes klinikai vizsgálatok in vitro és in vivo mutatják a hidroxi-karbamid hatékonyságát a HIV-replikáció gátlására, amikor a ddl-vel és más nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal együtt alkalmazzák. A vizsgálatok azt is sugallják, hogy a képességét, hogy korlátozza a száma a hidroxikarbamid CD4 + T-limfocita célsejtek is hozzájárulhatnak a tevékenység a gyógyszer in vivo és antiretrovirális.

Előzetes tanulmányok azt mutatják, hogy a hidroxi-karbamidot tartalmazó kezelések lényegesen gátolják a vírus replikációt, ha az elsődleges HIV-szerokonverzió során (lásd alább) kezdődnek. Legalább egy betegnek volt egy kis csoportja nagyon alacsony provirális tartályból a perifériás vérben, amikor kezeljük hidroxi-karbamid, a ddl és a proteáz inhibitorok és fenntartott egy kimutathatatlan vírusterhelés abbahagyása után HAART. Egy másik csoportban beszámoltak arról, hogy két, csak ddl és hidroxi-karbamidot szedő betegnek megvonási szindrómája volt a kezelés abbahagyása után. A harmadik csoport azonban úgy találta, hogy a plazma plazma HIV-RNS-je gyorsan visszaáll a magas szintre, miután a HAART-ot a primer HIV fertőzés során hidroxikarbamid nélkül vagy anélkül adták. Azonban egy beteg ebben a vizsgálatban kevesebb, mint 50 példányban HIV RNS-t tartalmaz a plazma plazmájában 46 héten keresztül a HAART abbahagyása után. Ez az eset azt sugallja, hogy a korai terápia alkalmanként a HIV replikáció "remisszióját" eredményezheti.

Szintén érdemes megvizsgálni a hidroxi-karbamid potenciális hatását a HIV tartályra olyan betegeknél, akik észlelt plazma RNS szintet értek el a HAART-on. A hidroxi-karbamid egy viszonylag kicsi molekula, amely képes áthatolni a vér-agy gáton, és így képes átjutni a vér-testes gáton.

Továbbá, ezek a retrovírus elleni jelentősen gátolja a részleges A reverz transzkripció folyamata teljes hosszúságú reverz transzkripciós, lépés szükséges a vírus integrációját a gazdaszervezet genomjába. Ha a fordított transzkriptáz általában megmarad Egyes cellás tározók a reproduktív rendszer, valamint más sejt poolokat, hidroxi-karbamid tovább késlelteti a reverz transzkripció és alsó provirális integráció a sejtek a reproduktív rendszer. Ez a hipotézis azt sugallja, hogy a hidroxi lehet első számú jelölt, hogy csökkentsék vagy megakadályozzák a fejlődését víztározók és provirális HIV-vírus szaporodását.

A közelmúltban végzett vizsgálatok során a hidroxi-karbamid, a ddl és a proteázinhibitorokat értékelték az akut HIV-fertőzés során. Ez a rendszer nem kimutatható viremiához vezetett (klinikai vizsgálatokban) és szignifikánsan csökkentette a latensen fertőzött CD4 + T-limfocitákat ezen betegek egy részében. Más vizsgálatok azonban kimutatták, hogy anélkül, hogy a HAART hidroxikarbamid a HIV-fertőzést is lehetővé teszi a legtöbb beteg elérése kimutatható virális RNS plazmában és mozhetsnizit látens tartályt a T-limfociták. Hasonló megközelítés használatával egy nukleozidanalóg abakavir limfocita proliferációt gátló és a mikofenolsav, is megváltoztathatja a maradék a HIV replikációját.

Az immunterápia egyik módszere a HAART megszakításában a PANDA-módszer, amely magában foglalja a hidroxiurátot, amely nem okoz HIV-mutációt, és kompenzáló dózis, annak okozója. Így a szakaszos HAART terápiát monitorozzák. A szerzők (Lor F. és munkatársai, 2002) az interferon szint emelkedését figyelték meg. Ez a hatásmechanizmus összehasonlítható egy "terápiás" vakcinával, amely specifikus antigénként T-sejteket indukál.

Autovaktsinatsiya

• terápiában nem részesülő betegek, akiknek magas vírusterhelése van HIV-immunválasz nélkül
• a HAART hátterében a küszöb alatt a HIV-szint nem képes specifikus HIV-immunitást kiváltani
• a betegek a HAART megszakításakor az emlékeztető hatás miatt fokozzák az immunválaszt
• A panda specifikus immunválaszot okoz, mivel a HIV száma meghalad egy küszöbértéket, amely növelheti a sejtes immunválaszot, de a vírusterhelés a küszöbérték alatt van.

Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók

(NNRTI) a legújabb osztályú anyagok, amelyek megakadályozzák a HIV replikációját. Ezek az antiretrovirális gyógyszerek a nukleozid RT inhibitorok ugyanazon szakaszaiban járnak el, de más módon. Nem integrálódnak a növekvő DNS-láncba, hanem közvetlenül kapcsolódnak a reverz transzkriptázhoz, közel a katalitikus helyéhez, megakadályozva a HIV RNS DNS-be történő átalakulását. Az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek mindegyikének egyedülálló szerkezete van, de mindegyik elnyomja a HIV-1 replikációját, de nem aktív a HIV-2 ellen.

A fő korlátozás a MPIOT monoterápiában miatt gyors fejlődése vírusrezisztencia, alkothatnak kereszt-rezisztencia különféle vírus NNRTI (de nem nukleozid inhibitorok RT), amely kapcsolatban van a a mutációk az RT. Az NNRTI-k szinergetikusan hatnak a legtöbb nukleozid analógra és proteáz inhibitorokra. Amely lehetővé teszi számukra a kombinált terápiában való gyorsabb alkalmazását.

Jelenleg három NMIOT-delavirdin, peviapin, efavirep (stokryp) alkalmazzák a HIV-fertőzés kezelésében.

A Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) antiretrovirális gyógyszerek 100 mg-os tablettákban kaphatók, a napi dózis 1200 mg (400 mg x 3); A gyógyszer 51% -a ürül a vizelettel, 44% -a ürülékkel.

Delavirdint a citokróm P450 enzimek elnyomja azt. Mivel az anyagcsere sok a leggyakoribb gyógyszerek is társult a citokróm, delavirdin-nek jelentős gyógyszerkölcsönhatás, például, fenobarbitál, cimetidin, ranitidin, tsizanrinom et al. Egyidejű vétele a delavirdin és az ddl csökkentette a plazma, mint egy anyag és egy másik, így iavirdin kell venni egy órával megelőzően vagy azt követően vételét ddl. Ezzel szemben, egyidejűleg adagolt delavirdin, indinavir vagy saquinavir, és növeli a plazmában protsazy inhibitorok, ajánlott, hogy csökkentse a dózisok ezeknek a szereknek, amikor együtt használjuk delavirdipom. Nem ajánlott használni együtt delavirdin rifabutin és rifampiiin.

A delavirdin toxicitása leggyakoribb megnyilvánulása kiütés.

Nevirapin (Viramune, Behringer Ingelheim) - dózisforma - 200 mg tabletta és orális beadásra szuszpenzió. A nevirapin közvetlenül kombinálódik a reverz trapscriptázzal, ami az enzim katalitikus helyének pusztulását okozza, és blokkolja az RNS és a DNS-függő polimerázaktivitást. A nevirapin nem verseng a nukleozid-trifoszfátokkal. Az antiretrovirális gyógyszerek bejutnak az összes szervbe és szövetbe, beleértve a placentát és a központi idegrendszert. A program szerint: az első 14 napot - 200 mg x naponta egyszer, majd 200 mg naponta kétszer. A citokróm P450 rendszer metabolizálódik. Enzimeket indukál; Az anyag 80% -a ürül a vizelettel. 10% az ürülékkel.

Ismert, hogy a nevirapin ionoterápiájával gyorsan rezisztens HIV törzsek képződnek, ezért ezeket az antiretrovirális szereket csak antiretrovirális gyógyszerek komplex terápiájában alkalmazzák. A szimptómás HIV-fertőzésben szenvedő gyermekeknél a nevirapin ddL vagy az AZT / ddL együttes alkalmazása bizonyított. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy összességében a kombinációs terápia jól torzult, bár néha a nevirapint kapó betegeknek súlyos bőrkiütések miatt meg kellett szakítaniuk a kezelést. Klinikai vizsgálatok folynak, de a nevirapin hatásosságának további vizsgálata a perinatális HIV-fertőzés megelőzésében.

A Viramune (nevirapin) nagyon hatásos mind az elsődleges, mind az antiretrovirális kombinációs terápiában. Nagyon fontos, hogy a viramune nagyon hatékony mind a proteázgátlókkal szemben kifejlesztett rezisztenciában szenvedő betegeknél, mind pedig azoknál a betegeknél, akiknek intoleranciája van a gyógyszercsoportra. Meg kell jegyezni, hogy ezek az antiretrovirális gyógyszerek a zsíranyagcsere normalizálásával csökkentik a proteázgátlók mellékhatásait.

A Viramune-t jól elviselik a hosszantartó használatú betegek, több mint 7 éves tapasztalat áll fenn:

• A nemkívánatos hatások skálája kiszámítható.
• Nem befolyásolja a mentális állapotot és nem okoz lipodisztrófiát.
• A kombinált terápia fenntartásához szükséges napi adag két tabletta naponta egyszer vagy kétszer, egy tabletta.
• A recepció nem függ a recepciótól és az élelmiszer jellegétől.
• A Viramune nagyon hatékony a korai és támogató antiretrovirális kombinációs terápiában gyermekeknél és felnőtteknél, mindkettő alacsony és magas vírusterheléssel; nagyon hatékony és gazdaságos a HIV-1 fertőzés perinatalis átvitelének megakadályozásában; Hatékony a proteázgátlókkal szemben kifejlődött rezisztenciával rendelkező betegeknél; nem rendelkezik keresztrezisztenciával a proteázinhibitorokkal és a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal.

A Viramune ® egyedülálló biológiai hozzáférhetősége - több mint 90%; gyorsan behatol minden szervbe és szövetbe, beleértve a placentát, idegrendszert és az anyatejet.

Széles körű kombinációs lehetőségek a rendszerekben szinte minden antiretrovirális gyógyszerrel és preparátumokkal az opportunista fertőzések kezelésére.

A végzett vizsgálatok P.Barreiro et al., 2000, értékelte a hatékonyságát és biztonságosságát átmenet proteáz inhibitorok nevirapin betegeknél vírusterhelést kevesebb, mint 50 sejt per ml. A 138 megfigyelt betegek esetén, akik a vírusterhelés és a kapott 6 hónapon belül kezeléseknek, amelyek tartalmazzák a proteáz-inhibitorok, 104 voltak kapcsolva a nevirapin, és a 34 folytatták a kezelést az előbbi. A szerzők arra a következtetésre jutott, hogy a csere a proteáz inhibitorok nevirapin biztonságban van a virológiai szempontból, valamint immunológiai jelentős fejlődést biztosít az életminőséget és a betegek fele javítja a test alakját változások kapcsolódó lipodisztróíiá a 6 hónapos vétel, bár a szintje lipid-rendellenességek a szérum változatlan marad . Egy másik tanulmányban, amelyet a RuizL végezte. Et al., 2001, azt találták, hogy a PI-vel kapcsolatos nevirapin kezelési rendek hatékony alternatívát jelentenek a betegek számára. A hármas terápia alapuló nevirapin elérte ellenőrzés fenntartására plazma HIV RNS szintek és válaszideje 48 hét után az utánkövetés a betegek. A nevirapinra való áttérés szignifikánsan javította az A csoportban a lipidprofilt, bár a vizsgálat végén a csoportok között nem volt különbség.

A nevirapin rendkívül hatékony és gazdaságos a HIV-től az anyától a magzatig terjedő vertikális átvitel megakadályozására. A kezelés költsége körülbelül 100-szor olcsóbb, mint más kezelési módok (lásd alább). Ugyanakkor a HIV-átvitel gyakorisága 3-4-szer csökken. Ezek az antiretrovirális gyógyszerek nem rendelkeznek keresztrezisztenciával proteázinhibitorokkal és nukleozid analógokkal, és hosszú távon jól tolerálhatók.

Kölcsönhatás nevirapin nukleozid analógok (AZT, didanozin vagy hividom) és a proteáz inhibitorok (saquinavir, indinavir), nem igényel korrekciót adagolási rend.

A nevirapin és a proteázgátlók kombinált alkalmazása esetén az orális fogamzásgátlók, rifabutin, rifampicin, ezeknek az anyagoknak a plazmakoncentrációja csökken, és gondos megfigyelés szükséges.

A 7. Konferencián a retrovírusokkal és az opportunista fertőzésekkel kapcsolatban (San Francisco, 2000) arról számoltak be, hogy célszerű kombinálni a nevirapint egy combivirrel. A Combivir / nevirapin szignifikánsan nagyobb aktivitást mutat, mint a combivir és a nelfinavir. A virovir és a nevirapin kombináció kombinációját kapó betegeknél a terápia kezdete után 6 hónappal a vírusterhelés szintje lényegesen csökkent, nem észlelhető és a CD-sejtek szintje nőtt. Ebben az esetben a betegeket az AIDS kifejlődése előtt 1 500 kopiánnyi RNS-nél nagyobb kezdeti vírusterheléssel kezelték. Meg kell jegyezni, hogy a kezelt betegek 39% -a intravénás kábítószer-használó volt, és nem kapott antiretrovirális terápiát a terápia előtt. A kombinációban nelfinavirrel kezelt betegekhez képest a betegeknél a nevirapin + combivir kombinációja ritkábban okozta mellékhatásokat, és ritkán kellett megszüntetni, mivel nagyobb volt a tolerálhatósága. Azonban az általánosan elfogadott adatok szerint a nelfinavir a nevirapinnal ellentétben kevésbé súlyos mellékhatásokat mutat az akcióban. Ennek figyelembevétele érdekében lehetőség van 2 séma alternatív vagy egymás utáni ajánlására.

Egyéb NNRTI klinikai vizsgálat alatt vannak, beleértve nihlovirid - antiretrovirális szerek nem kompetitív gátolják a HIV-1, egyedülálló szerkezete van, ugyanaz minden NNRTI hatásmechanizmus, azzal jellemezve, hogy a gyors fejlődés a vírusrezisztencia.

DuPont-Merk cég kifejlesztett egy új, nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor Efavirenz (efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), amelynek van egy hosszú felezési ideje (40-55 óra) kapcsolatban, ami lehetséges egyetlen bevitel adag 600 úr / Cyt ( AIDS klinikai ellátás, 1998). Jelenleg efavirenz használatra engedélyezett Oroszországban.

Ezeket az antiretrovirális szereket 1998-ban vezették be. Két reverz transzkriptáz inhibitorral kombinálva az efavirenz hatékonyabb volt, mint a proteázgátlók és a nevirapin. Az efavirenz gyorsabb és hosszabb ideig gátolja a HIV-t 144 hétig.

Az efavirenz más gyógyszerek alkalmazása előtt álló előnye a hosszú felezési idő (48 óra). Az efavirenz jól tolerálható. A kezelés első néhány hete után a központi idegrendszeri mellékhatás jelentősen csökken. J. Van Lunzen (2002) 600 mg tabletta új formáját kínálja egy tablettában, amelyet naponta egyszer, 3 tablettánként 200 mg helyett használnak. Ez megkönnyíti a befogadást és csökkenti a feledékenység tényezőjét, ezáltal javítva a terápia betartását.

Egy speciális vizsgálatban (Montana vizsgálat, ANRS 091) 200 mg, ddl -400 mg és 600 mg efavirenz egyszeri hatóanyag-emitricitabint (emitricitabint) javasolt kombinációban. Az összes gyógyszert lefekvés előtt kapják. A betegek 95% -ánál, 48 hét után a vírusterhelés szintje csökkent, és a CD4 T-limfociták szintje 209 sejtre emelkedett.

Belföldi antiretrovirális gyógyszerek

Háztartási azidotimidin (timazid) előállított kapszulák 0,1 g, és használata ajánlott olyan helyzetekben, ahol az alkalmazás látható regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Az egyik leghatásosabb gyógyszerek a hazai phosphazide, amely által kibocsátott „Association AZT” márkanéven Nikavir (5'-H-foszfonát-nátriumsó azidotimidin), 0,2 g tabletták Nikavir tárgya egy osztály a HIV reverz transzkriptáz inhibitorok. Az antiretrovirális szereket nemcsak az orosz, hanem a külföldi szabadalmak védik.

Nikavir hasonló a széles körben használt HIV-fertőzés kezelésében azidotimidin (Timazid, Retrovir) kémiai szerkezetükben, hatásmechanizmusa, antivirális aktivitás, azonban sokkal kevésbé toxikus a test (6-8 alkalommal), és egy hosszan tartó hatású, vagyis a hosszabb ideig megmarad a vérben a terápiás koncentrációban, ami lehetõvé teszi a napi egyszeri beadásának mintázatát.

A preklinikai vizsgálatok szakaszában azt is kimutatták, hogy a nicavir biohasznosulása és bioekvivalenciája hasonló az azido-timidinhez: nincs mutagén hatása. DNS-károsító, rákkeltő és allergiás hatás. A terhesség alatt a magzat fejlődésére gyakorolt káros hatás csak 20-szoros terápiás szőlő felhasználásával történt (10-szeres terápiás dózist nem figyeltek meg).

A vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a nicavir magas terápiás hatékonysága olyan betegeknél volt, akik antiretrovirális szereket alkalmaztak mind monoterápiában, mind kombinációs terápiában. Fokozott a CD4-lymphocyták átlagosan 2-3-szoros csökkenését medián plazma HIV RNS-t (vírusterhelés) átlagosan 3-4 alkalommal (több, mint 0,5 log / L. Figyeltek meg a betegek többsége (73,2% ). A pozitív terápiás hatás (az immunrendszer helyreállítása és az opportunista betegségek kialakulásának fenyegetettségének csökkentése) stabil volt minden vizsgált napi dózisban: 0,4 g-ról 1,2 g-ra 2-3 dózisban.

Szabvány szerint a niacavir napi kétszer 0,4 g-os adagolására javasolt adagolás javasolt. Gyermekek esetében: 0,01-0,02 g / kg testtömeg 2 osztva. Ajánlatos antiretrovirális szereket fogyasztani étkezés előtt és egy pohár vízzel inni. A központi idegrendszeri károsodás retrovirális gyógyszer adagoljuk napi adag 1,2 g Amikor kifejezett mellékhatások (valószínű), a napi dózis csökkenthető 0,4 g felnőttek és legfeljebb 0,005 gramm per kilogramm testtömeg gyermekeknél. A kezelés időtartama - korlátlan, ha szükséges, szakaszos képzés legalább három hónapig.

A Nicaviret nemcsak a felnőttek, hanem a gyermekek is jól tolerálják. Gyakori, hogy más antiretrovirális gyógyszerek mellékhatásai, mint a hányinger, hányás, fejfájás, hasmenés, izomfájdalom, anémia, thrombocytopenia, neutropenia alig betegeknél megfigyelt teljes időtartama alatt az alkalmazás Nikavir. Ezen túlmenően, a kutatási eredmények alkalmazásának lehetőségét Nikavir betegek a kezelés során korábban kifejlesztett intolerancia AZT (Retrovir, timazida). A nicavir ellenállóképességének kialakulása hosszú (több mint egy évig tartó) felvétel miatt. A gyógyszer alacsony toxicitása megakadályozza annak lehetőségét, hogy HIV-fertőzés kockázatának megelőzésére alkalmazzák.

Tekintettel a fentiekre, minden okunk megvan azt hinni, Nikavir ígéretes gyógyszer a HIV-fertőzés kezelésére, és jelentős előnnyel hasonló jelenleg használt drog a világon a klinikai gyakorlat és létrehozása Nikavir - kétségtelen elérése a nemzeti tudomány és a technológia.

A hazai antiretrovirális szerek "Nikavir" 2-3-szor olcsóbb a külföldi ( «Retrovir», «abakavir». «Epivir» Glaxo Wellcome LNC «Videx», «Zerittel» Bristol-Myers SQUIT kukorica és mások).

Alkalmazásának eredményeit Nikavir terner kombinációs antiretrovirális terápia reverz transzkriptáz inhibitorok: Nikavir, Videx és nem-nukleozid inhibitor Viramune 25 felnőtt betegeknél bizonyult, hogy nagyon hatékony, és nem kíséri semmilyen mellékhatás. Az elmúlt években az antiretrovirális gyógyszerek száma folyamatosan növekszik, a HIV-pozitív egyének kezelése egyre összetettebbé válik és tovább javul. Az antiretrovirális terápia kijelölésekor tünetmentes és tüneti HIV-fertőzött betegeket osztanak ki, utóbbiak között pedig az előrehaladott betegséggel rendelkezők kategóriája. A betegség akut fázisában az antiretrovirális terápia kinevezésének módszereit, valamint a hatástalan rezsimek vagy egyedi komponensek megváltoztatásának alapelveit külön kell figyelembe venni.

[8], [9], [10], [11], [12],

A nukleozidok reverz transzkriptáz - analógjainak inhibitorai

A nukleozid analógok némileg megváltoztatják a természetes nukleozidok, a timidin, a citidin, az adenozin vagy a guanozin szerkezetét. Intracellulárisan celluláris enzimek ezek a retrovírus elleni alakítja aktív trifoszfát formája, amely tévesen HIV reverz transzkriptáz használunk ahelyett, hogy a természetes nukleozid-trifoszfátok a DNS-lánc elongáció. Az analógok és a természetes nukieozidok szerkezetében mutatkozó különbségek ugyanakkor lehetetlenné teszik a következő nukleotidnak a vírus DNS növekvő láncában való kötődését, ami megszüntetéséhez vezet.

A leggyakrabban vizsgált antiretrovirális hatóanyag az antivirális szerek komplexében az azido-timidin.

Az AZT (3'-azido-2'3' dideoksitimidin, AZT, zidovudin, Retrovir; Glaxo-Smithklein) - szintetikus anti-retrovirális gyógyszerek, analógok a természetes nukleozid-timidin - javasolták már a betegek kezelésére a HIV-fertőzés 1985-ben, és hosszú ideig volt az egyik leghatékonyabb antivirális szer.

Oroszországban az AZT kereskedelmi forgalomban van, mint timazid. A második belföldi nukleozid analóg foszfazid az azido-timidin származéka, széles körben alkalmazható.

A sejten belül az AZT foszforilálódik, aktív metabolitként AZT-trifoszfátká válik, amely versenyképesen gátolja a timidin hozzáadását a növekvő DNS-lánchoz, melyet RT végzi. A timidin-trifoszfát helyettesítésével az AZT-trifoszfát blokkolja a következő nukleotidnak a DNS-szálhoz történő hozzáadását, mivel 3'-azido-csoportja nem képes foszfodiészter kötést alkotni.

AZT yavpyaetsya szelektív inhibitora a HIV replikációját-1 és HIV-2 a CD4 T-limfociták, makrofágok, monociták, képes behatolni a CNS keresztül a vér-agy gáton.

Az AZT ajánlott minden olyan HIV-pozitív felnőtt és serdülõ számára, akiknek a C04-lymphocyta száma kevesebb, mint 500 / mm3, valamint HIV-fertõzött gyermekeknél. Az utóbbi években az AZT-t széles körben használják a perinatalis HIV-fertőzés kemoprofilaxisa céljából.

Ezek az antiretrovirális gyógyszerek jól felszívódnak szájon át (akár 60%). A sejt felezési ideje kb. 3 óra. A felhalmozott tapasztalatok azt mutatták, hogy a felnőttek számára optimális dózis 600 mg naponta: 200 mg x 3 vagy 300 mg x 2 alkalommal naponta, de a HIV-fertőzés szakaszától függően a tolerálhatóság 300 mg / d. A legtöbb európai kutató szerint az AZT 500 mg / nap dózis optimálisnak tekinthető. AZT kiválasztódik a vesékben, ezért krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökkenteni kell a dózist.

A gyermekek 6 óránként 90-180 mg / m2 testfelületen antiretrovirális szereket kapnak.

A vizsgálatok kimutatták, hogy AZT egyértelműen lassul a HIV replikációt és progressziója HIV-fertőzés tünetmentes és tünetekkel járó HIV-fertőzés, és javítja az életminőséget, csökkenti a súlyosságát opportunista fertőzések és neurológiai zavarokat. Ebben az esetben a szervezet növeli a CD4 T-sejtek számát és csökkenti a vírusterhelés szintjét.

Az AZT mellékhatásai elsősorban a nagy dózisok és a csontvelő toxicitásának szükségességével függenek össze. Közülük anémia, leukopénia és egyéb tünetek - fáradtság, bőrkiütés, fejfájás, myopathia, émelygés, álmatlanság.

Az AZT-vel szembeni ellenállás a hosszú távú befogadással rendelkező betegek többségében alakul ki (több mint 6 hónap). Az rezisztens törzsek termelésének csökkentése érdekében ajánlott az AZT alkalmazása más antiretrovirális szerekkel kombinálva.

Jelenleg, valamint AZT a HIV-fertőzés kezelésében használt más nukleozid-analógok és anti-retrovirális gyógyszerek - a ddl, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir és Combivir.

Didanozin (2”, 3'-didezoxi-inozin, ddl, Videx; Bristol-Myers Squibb) - szintetikus antiretrovirális szerek, nukleozid analógok a purin dezoxiadenozin második volt antiretrovirális engedélyezett hatóanyag HIV-fertőzés kezelésére 1991 évben.

A sejtbe való behatolás után a didanozin a sejtenzimek aktív dideoxi-adenozin-trifoszfátjává alakul át, amely kimutatható anti-HIV-1 és anti-HIV-2 aktivitást mutat.

Kezdetben DDL-t alkalmaztak a tünetekkel járó HIV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél az AZT-terápiával kombinálva, amelyet korábban indítottak, később más vírusellenes szerekkel, valamint monoterápiával kombinálva alkalmazták. Ajánlott adagok felnőtteknek: 60 kg-nál több testtömeg - 200 mgx2 naponta, 60 kg-nál kevesebb - 125 mg x 2-ször naponta, gyermekek esetében 90-150 mg / testfelület 12 óránként.

Jelenleg a ddl (vidix) napi egyszeri felszívódást javasol 400 mg felnőtteknek és naponta 180-240 mg / kg gyermekeknek.

Az első megkezdett ddl-monoterápia hatékonysága megegyezik az AZT-monoterápiával. A Spruance SL et al. Az AZT-monoterápiát kapó betegeknél a ddl-monoterápiához való átmenet hatékonyabb volt, mint az AZT folyamatos alkalmazása. Englund J. és munkatársai szerint Ddl, önmagában vagy AZT-vel kombinációban. Hatékonyabb volt, mint egy AZT a gyermekek HIV-fertőzésének kezelésében.

Van bizonyíték arra, hogy az in vitro didanozin (és citidin analógok - zalcitabin, és lamivudin) aktívabb szemben a nem-aktivált perifériás vér mononukleáris sejtekben, mint az aktivált sejtekben, ellentétben az AZT és a sztavudin, ezért hatékony felhasználását kombinációk.

A ddl legsúlyosabb mellékhatásai a hasnyálmirigy-gyulladás, a halálos kimenetelű hasnyálmirigy-nekrózis kialakulásáig, valamint perifériás neuropátiák, gyakoriságuk nő a dózis növelésével. Az egyéb negatív megnyilvánulások között szerepel a vesefunkció, a májpróbák változása. Az olyan tünetek megjelenése, mint az émelygés, hasi fájdalom, megnövekedett amiláz vagy lipáz, jelek a ddl terápiában való szünetre, mielőtt a pancreatitis kizárt.

Az antiretrovirális szereket, mint a dapsont, a ketokonazolt 2 órával a ddl előtt kell bevenni, mivel a ddl tabletták gátolhatják a dapson és a ketokonazol gyomorabszorpcióját. Óvatosan kell eljárni, ha az orális ganciklovirt ddl-vel kombinálják, mivel ez növeli a hasnyálmirigy-gyulladás kockázatát.

Az ivL-rezisztens HIV törzsek kialakulása hosszan tartó bejutással történik. Tanulmányok kimutatták, hogy a kombináció a ddl / AZT nem akadályozta meg a vírus rezisztenssé (Scrip Világ Pharmaceutical News, 1998), asnizhenie érzékenység AZT alakul azonos gyakorisággal kezelt betegek AZT terápia vagy kombinációja A3T / ddl.

DDC (2”, Z'-didezoxi-citidin, ddC, HIBID; Hoffmann-La Roche) - pirimidin citidin nukleozid analóg, amelyben a hidroxil-csoport helyére zu helyzetben hidrogénatom. Az aktív 5'-trifoszfátnak a celluláris kinázok hatására való átalakulása után a reverz transzkriptáz kompetitív inhibitora lesz.

DDC-ben való használatra jóváhagyott kombinációban AZT betegeknél előzőleg antiretrovirális terápia, valamint AZT monoterápia csere előrehaladott HIV-fertőzést vagy intoleráns AZT. Tanulmányok kimutatták, hogy a kombináció a zalcitabin és zidovudin jelentősen megnövekedett tartalma a CD4 + sejtek több mint 50% a kiindulási értékhez képest, csökkent gyakorisága állapotait meghatározó diagnózis az AIDS és a halál kezeletlen HIV-fertőzött betegekben és kapó betegeknél antivirális terápiát. A terápia időtartama átlagosan 143 hét volt (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Habár a kiterjedt klinikai vizsgálatok jó terápiás hatást mutattak a ddC és az AZT kombinációjával együtt, jelenleg ajánlott a ddC alkalmazása háromszoros terápiában, beleértve a proteázinhibitorokat is.

A felnőttek és serdülők számára ajánlott adag 0,75 mg x 3 alkalommal naponta, a 13 év alatti gyermekek 0,005-0,01 mg / testtömeg-kilogrammonként 8 óránként.

Gyakori mellékhatások a fejfájás, gyengeség, emésztőrendszeri rendellenességek. Ezek az antiretrovirális gyógyszerek a legjellemzőbb szövődmények - a perifériás neuropátiák, amelyek előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél fordulnak elő az esetek kb. 1/3-ában. A ddC-t kapó betegek 1% -ában pancreatitis alakul ki. Ritkán előforduló szövődmények - a máj steatosisza, a szájüreg vagy a nyelőcső fekélyei, a kardiomiopátia.

Drug kölcsönhatások: a kombinált használata bizonyos gyógyszerek ddC (. Kloramfenikol, dapszon, didanozin, izoniazid, metronidazol, ribavirin, vinkrisztin stb) növeli a perifériás neuropátiák. A pentamidin intravénás adagolása pancreatitist okozhat, ezért alkalmazása nem ajánlott a ddC-vel egyidejűleg.

A ddC-vel szembeni ellenállás kb. Egy év alatt alakul ki. A ddC és AZT közötti megosztása nem akadályozza az ellenállás kialakulását. Keresztrezisztencia lehetséges más nukleozid analógokkal (ddl, d4T, ZTS) (AmFAR AIDS / HIV kezelési könyvtár, 1997).

Stavudip (2'3'-didehidro-2”, 3'-dezoxi-timidin, d4T, Zerit; Bristol-Myers Squibb) - antiretrovirális szerek nukleozidatimidina természetes analógok. A HIV-1 és a HIV-2 ellen. Sztavudin, sztavudin-foszforilezünk 5'-trifoszfát alkalmazásával celluláris kinázok és gátolják a vírus replikációját kétféleképpen: azáltal, hogy gátolja a reverz transzkriptáz és a DNS által képzett, az áramkör megszakítása.

Nem ajánlott a sztavudint zidovudinnal (AZT) együtt alkalmazni. Ugyanolyan celluláris enzimekkel versenyeznek. Az zerit azonban sikeresen alkalmazható olyan esetekben, amikor a zidovudin terápia nem javallott, vagy ki kell cserélni. A stavudin terápiás hatása fokozódik, ha didanozinnal, lamivudinnal és proteázinhibitorokkal együtt adják. A Zerit képes áthatolni a központi idegrendszerben, megakadályozva a HIV-demencia kialakulását.

Adagok felnőttek és serdülők számára: naponta több mint 60 kg -40 mg x 2-szer, 30-60 kg-os súly 30 mg-os naponta kétszer.

A közelmúltban ezek az antiretrovirális gyógyszerek 12 hónaponként 1 mg / testtömeg-kilogrammonként 12 hónapos gyermekeknél HIV-fertőzésben való alkalmazását engedélyezték 30 kg-nál kisebb súlyú gyermekeknél.

A zérózis mellékhatásai között alvászavarok, bőrkiütések, fejfájások, emésztési zavarok vannak. A toxicitás ritka, de legsúlyosabb megnyilvánulása a dózisfüggő perifériás neuropathia. Néha a májenzimek szintje emelkedik.

A d4T - rezisztencia előfordulása ritka volt.

A Zerit és a videix az FDA által jóváhagyott elsődleges HIV-fertőzés kezelésére.

S. Moreno (2002) szerint a d4T ellenállás lassabban fejlődik, mint az AZT-hez. Jelenleg három fő mellékhatása van a károsodott lipid anyagcserével kapcsolatban: lipoatrophia. Lipodystrophia és lipohypertrophia. Az egyik vizsgálat szignifikáns különbséget mutatott a d4T és az AZT között a lipoatrophiában szenvedő betegeknél, de hipertrófia nélkül, egy másik vizsgálat hasonló gyakoriságot mutatott a d4T és az AZT kezelésében előforduló lipodisztrófia gyakoriságában. A napi 1 adag (tablettánként 100 mg tabletta) (zerit PRC) bevitelére alkalmas d4T formája kényelmes és optimális az adherencia szempontjából, és javíthatja a klinikai kimeneteleket.

1995 óta a HIV-fertőzésben lamivudint használnak (2 ', 3'-didezoxi-3'-taacitidin, ZTS, epivir; GlaxoSmithKline). Intracellulárisan ezek az antiretrovirális gyógyszerek az aktív 5'-trifoszfátba foszforilálódnak, és a sejtek felezési ideje 10,5-15,5 óra. Az aktív L-TP verseng a természetes deoxicitidin-trifoszfáttal a provírális DNS növekedő szálához való kötődésével, ezáltal gátolja a HIV OV-t.

Antiretrovirális gyógyszer mutatnak nagy orális biológiai hozzáférhetőséget (86%), a vesék mutatja, kapott 150 mg naponta kétszer (Felnőttek és 50 kg-nál), gyermekek és 13 év rendelt 4 mg / kg testtömeg 12 óránként.

Megállapítottam a lamivudin és a retrovir szinergizmusát. Ha a kombinált terápia késlelteti a HIV kemoterápiával szemben rezisztens törzsek megjelenését. Jó vírusellenes hatás volt megfigyelhető, ha a ZTS-t d4T-vel és proteáz inhibitorokkal kombinálva alkalmazták. A lamivudin sikerrel használták kezelésére nemcsak a HIV, hanem a krónikus hepatitis B Az előnye, lamivudin, összehasonlítva más reverz transzkriptáz inhibitorok az a képesség, hogy használni 2-szer naponta, ami nagyban megkönnyíti a kombinációs terápia.

Az AZT / ZTS és az AZT / ZTS / indinavir kombinációinak alkalmazását gyermekek HIV-fertőzésére tanulmányozzák.

A lamivudin toxicitása minimális. Amikor bevallják, olyan tünetek jelentkezhetnek, mint a fejfájás, émelygés, hasmenés, neuropátia, neutropenia, vérszegénység.

Ismeretes, hogy a ZTS-vel szembeni rezisztencia olyan betegeknél alakult ki, akik antiretrovirális gyógyszereket alkalmaztak több mint 12 hétig.

GlaxoSmithKline cég is gyárt kombinirovannnye antiretrovirális szerek - Combivir, egy tabletta, amely tartalmaz két nukleozid analóg-Retrovir (zidovudin) - 300 mg és Epivir (lamivudin) - 150 mg. A Combivir 1 tabulát tartalmaz. Naponta kétszer, ami nagyban leegyszerűsíti a kombinációs terápia vezetését. Antiretrovirális gyógyszer jól kombinálható más gyógyszerekkel, és hogy maximális szuppresszív tulajdonságai a hármas terápia javasolt, a HIV-pozitív betegek antivirális terápia kezdete, vagy már részesülő másik antiretrovirális szerrel. A Combivir nyilvánvalóan lelassítja a HIV-betegség progresszióját és csökkenti a halálozás mértékét.

A leggyakoribb mellékhatások a Combivir a fejfájás (35%), hányinger (33%), fáradtság / rossz közérzet (27%), nazális jelek és tünetek (20%), valamint a kapcsolódó tünetek közvetlenül annak tagja zidovudin, mint mint neutropenia, anaemia, hosszan tartó használat - myopathia.

A Combivir nem ajánlott 12 évesnél fiatalabb gyermekek számára, akiknek a súlya nem éri el a 110 kg-ot (kb. 50 kg), veseelégtelenségben szenvedő betegeket.

AZT (Retrovir), HIBID (ddC), didanozin (ddl), lamivudin (Epivir), sztavudin (Zerittel) Combivir használatra engedélyezett hazánkban.

Jelenleg egy új, a nukleozid analógok csoportjából származó új gyógyszert, az abakavirt klinikailag teszteltek.

Abakavir, vagy Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovirális gyógyszerek, analógjai guanozin természetes, egy egyedülálló módon az intracelluláris foszforiláció, ami megkülönbözteti a korábbi nukleozid analógok. Napi 300 mg-os dózisban kétszer. Jó biohasznosulási képességet szájon át, képes áthatolni a központi idegrendszerben.

Vizsgálatok kimutatták, hogy az abakavir monoterápia szignifikánsan csökkentette a vírusterhelést, és AZT-vel és ZTS, valamint egy proteáz inhibitor (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) szintek már nem detektálható a vírusterhelést. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a betegek a ddl - vagy d4T - ápolási fogékonyabbá az abakavir hozzáadása, mint azok, AZT-t kapott vagy AZT / CCTV.

Az abakavir tolerálhatósága általában jó. Alkalmazása során néha előfordult allergiás reakciók (2-5%), neutropénia, bőrkiütés, hányinger, fejfájás és hasi fájdalom, hasmenés, azonban korai azonosított túlérzékeny reakciók vezethet súlyos következményekkel jár, vagy akár halált is okozhat a beteg. A végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak ki abakavir kölcsönhatását más antiretrovirális szerekkel.

12-24 hetes abakavirral végzett monoterápia során rezisztens HIV-törzsek kialakulásának ritka eseteire figyeltek meg, azonban az AZT-terápia vagy a ZTS-kezelés abakavirral szembeni keresztrezisztenciát okozhat.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - az első retrovírus ellenes szerek nukleotidanalóg, amely már tartalmazza az összetételében monofoszfát-csoport (adenozin-monofoszfát), ami megkönnyíti a további szakaszaiban foszforiláció, ami miatt az aktív széles spektrumával szemben a sejtek, különösen a többit. Adefovir hosszú a felezési ideje a cellában, amely lehetővé teszi a használatát az antiretrovirális gyógyszerek naponta egyszer dózisban 1200 mg. A vesén keresztül ürül. Az adefovir és más antivirális szer kölcsönhatásait eddig nem vizsgálták. Azt találtuk, hogy az adefovir ellen hatásos egyéb vírusok, mint például a hepatitis B vírus, és a citomegalovírus (CMV), ami miatt ígéretes használatra HIV-fertőzött betegekben a virális hepatitis B és a CMV-fertőzés.

Új antiretrovirális gyógyszer Trizivir cég GlaxoSmithKline-kifejlesztett és készített klinikai vizsgálat, amely 300 mgretrovira, Epivir 150 mg-os és 300 mg abakavir, ajánlott az 1. Táblázat. Naponta 2 alkalommal.

Az egyik legerősebb nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor, az abakavir bejuttatása a vegyületbe képes leküzdeni a retrovírus és az epivir ellenállóképességét.

Tapasztalat a kombinációk két nukleozid-analóg azt mutatta, hogy összességében kombinált nukleozid terápia (AZT / ddI, AZT / ddC vagy AZT / PTE) hatékonyabb, mint a mono AZT- vagy ddl-terápia azonban a nukleozid analógok hátrányokkal: fordított granskriptaza HIV mutálódik gyorsan, és érzéketlenné válik, hogy drogok, amelyek viszont, is okozhat mellékhatásokat, ezért szükséges, hogy egy nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok HIV-inhibitorok más enzimek, különösen, proteáz inhibitorok.