Antiretrovirális gyógyszerek

Az antiretrovirális gyógyszereket a betegnek kell elkezdenie a klinikai és laboratóriumi indikációk alapján.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Mi a hidroxiurea szerepe?

A hidroxiurea nagy érdeklődésre tart számot, és a kutatások továbbra is értékelik adjuvánsként betöltött potenciális szerepét az antivirális terápiában. A hidroxiureát számos nagy hatékonyságú antiretrovirális terápiás (HAART) kezelési rend részeként alkalmazzák, különösen azokban, amelyek didanozint (ddl) tartalmaznak, amellyel szinergikus HIV-ellenes aktivitást mutat.

Az antiretrovirális terápia ezen új megközelítése a sejtes ribonukleotid-reduktáz hidroxiurea általi szelektív gátlását eredményezi. A ribonukleozid-reduktáz gátlása jelentősen csökkenti az intracelluláris DNTP-készleteket. Például, bár a hidroxiurea nem elsődleges antiretrovirális szer, közvetve gátolja a HIV replikációját a reverz transzkriptáz blokkolásával, amely az intracelluláris DNTP-től, mint szubsztráttól függ.

Számos klinikai vizsgálat igazolja a hidroxiurea in vitro és in vivo hatékonyságát a HIV-replikáció elnyomásában, ddl-lel és más nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal kombinálva. A vizsgálatok azt is sugallják, hogy a hidroxiurea CD4+ T-limfociták célsejtjeinek számát korlátozó képessége szintén hozzájárulhat in vivo aktivitásához antiretrovirális szerekkel kombinálva.

Előzetes tanulmányok azt mutatják, hogy a hidroxiureát tartalmazó kezelési módok erőteljesen gátolják a vírusreplikációt, ha a primer HIV-szerokonverzió során kezdik (lásd alább). Egy kis sorozatban legalább egy betegnél nagyon alacsony volt a provirális rezervoár a perifériás vérben, amikor hidroxiureával, ddl-lel és proteázgátlókkal kezelték, és a HAART leállítása után is kimutathatatlan vírusterhelés maradt fenn. Egy másik sorozat arról számolt be, hogy két, csak ddl-t és hidroxiureát szedő betegnél megvonási szindróma alakult ki a kezelés leállítása után. Egy harmadik sorozat azonban azt találta, hogy a plazma HIV-RNS szintje gyorsan visszatért magas szintre a HAART hidroxiureával vagy anélkül történő leállítása után a primer HIV-fertőzés során. Azonban ebben a vizsgálatban egy betegnél kevesebb, mint 50 HIV-RNS-kópia volt a plazmában milliliterenként 46 héttel a HAART leállítása után. Ez az eset arra utal, hogy a korai terápia esetenként a HIV-replikáció "remisszióját" okozhatja.

Érdemes lenne megvizsgálni a hidroxiurea lehetséges hatásait a HIV-rezervoárra azoknál a betegeknél, akiknél a HAART-kezelés során kimutathatatlan plazma RNS-szintet értek el. A hidroxiurea egy viszonylag kis molekula, amely képes átjutni a vér-agy gáton, és így a vér-herék gáton is.

Ezenkívül ezek az antiretrovirális gyógyszerek jelentősen gátolhatják a részleges reverz transzkripció folyamatát a teljes hosszúságú reverz transzkriptázon belül, ami a vírus gazdaszervezet genomjába való integrációjához szükséges lépés. Ha a reverz transzkriptáz normális esetben is megmarad egyes reproduktív traktus sejtes rezervoárjaiban, akárcsak más sejtkészletekben, a hidroxiurea tovább késleltetheti a reverz transzkripciót és csökkentheti a provirális integrációt a reproduktív traktus sejtjeiben. Ez a hipotézis arra utal, hogy a hidroxiurea elsődleges jelölt lehet a HIV provirális rezervoárjainak és a vírus replikációjának csökkentésére vagy megszüntetésére.

Újabb tanulmányok értékelték a hidroxiurea, a ddl és a proteázgátlók hatását akut HIV-fertőzés során. Ez a kezelési mód kimutathatatlan virémiát eredményezett (klinikai vizsgálatokban), és jelentősen csökkentette a látensen fertőzött CD4+ T-sejtek számát ezen betegek egy részénél. Más tanulmányok azonban kimutatták, hogy a hidroxiurea nélküli HAART HIV-fertőzés esetén a betegek nagyobb részénél lehetővé teszi a kimutathatatlan virális RNS elérését a plazmában, és csökkentheti a látens T-sejt rezervoárt. Egy hasonló megközelítés, az abakavir nukleozid analóg és a limfocita proliferáció inhibitor mikofenolsav alkalmazásával, szintén módosíthatja a reziduális HIV-replikációt.

Az immunterápia egyik módszere a HAART-szünetben a PANDAs módszer, amely magában foglalja a hidroxiuriát, amely nem okoz HIV-mutációt, és a kompenzációs ddl-t, amely igen. Így az intermittáló HAART-terápia kontrollált. A szerzők (Lor F. et al., 2002) az interferon szintjének emelkedését figyelték meg. Ez a hatásmódszer összehasonlítható egy „terápiás” vakcinával, amely specifikus antigénként T-sejteket indukál.

Autoimmun oltás

• magas vírusterhelés miatt terápiában nem részesülő betegek HIV-immunválasz nélkül
• a HAART hátterében a küszöbérték alatti HIV-szint nem képes HIV-specifikus immunitást stimulálni
• A HAART-kezelés szüneteltetése alatt álló betegek immunválasza fokozódhat a hatásfokozó hatás miatt.
• A Panda specifikus immunválaszt vált ki, mivel a HIV-szám meghaladja a sejtes immunválaszt kiváltó küszöbértéket, de a vírusterhelés a küszöbérték alatt van.

Nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok

Az NNRTI-k (Neoadjuvant Retrovirális Gyógyszercsoport) egy új gyógyszercsoport, amely megállítja a HIV replikációját. Ezek az antiretrovirális gyógyszerek a folyamat ugyanazon szakaszaiban hatnak, mint a nukleozid RT-gátlók, de más módon. Nem illeszkednek be a növekvő DNS-láncba, hanem közvetlenül a reverz transzkriptázhoz kapcsolódnak, annak katalitikus helyéhez közel, megakadályozva a HIV RNS DNS-sé alakulását. Az ebbe az osztályba tartozó minden gyógyszer egyedi szerkezettel rendelkezik, de mindegyikük csak a HIV-1 replikációját gátolja, de nem hatékony a HIV-2 ellen.

Az MPIOT-ok monoterápiában történő alkalmazásának alapvető korlátja a vírusrezisztencia gyors kialakulása; lehetséges a vírus keresztrezisztenciájának kialakulása különböző NNRTI-kkel (de nem nukleozid RT-gátlókkal) szemben, ami az RT-ben mutációk előfordulásával jár. Az NNRTI-k szinergikusak a legtöbb nukleozid analóggal és proteázgátlóval, ami lehetővé teszi számukra, hogy hatékonyabban alkalmazzák őket kombinációs terápiában.

Jelenleg három NMIOT-t alkalmaznak a globális gyakorlatban a HIV-fertőzés kezelésére: delavirdin, pevirapin és efavirepc (stocrip).

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirális gyógyszerek, 100 mg-os tablettákban kaphatók, napi adagja 1200 mg (400 mg x 3); a gyógyszer 51%-a a vizelettel, 44%-a a széklettel ürül ki.

A delavirdint a citokróm P450 rendszer metabolizálja, gátolva annak enzimjeit. Mivel számos gyakori gyógyszer metabolizmusa is a citokróm rendszerhez kapcsolódik, a delavirdin kifejezett gyógyszerkölcsönhatást mutat például fenobarbitállal, cimetidinnel, ranitidinnel, cizanrinnal stb. A delavirdin és a ddl egyidejű szedése esetén mindkét anyag plazmakoncentrációja csökken, ezért a delavirdint egy órával a ddl bevétele előtt vagy után kell bevenni. Ezzel szemben a delavirdin és az indinavir vagy a szakvinavir együttes alkalmazása növeli a proteázgátlók plazmaszintjét, ezért ajánlott ezen gyógyszerek adagjának csökkentése, ha delavirdippel együtt alkalmazzák. A rifabutin és a rifampin delavirdippel együtt történő alkalmazása nem ajánlott.

A delavirdin-toxicitás legjellemzőbb megnyilvánulása a kiütés.

Nevirapin (Viramune, Boehringer Ingelheim) - gyógyszerforma - 200 mg-os tabletták és orális szuszpenzió. A nevirapin közvetlenül kötődik a reverz transzkriptázhoz, ami az enzim katalitikus helyének pusztulását okozza, és blokkolja az RNS- és DNS-függő polimeráz aktivitást. A nevirapin nem versenyez a nukleozid-trifoszfátokkal. Az antiretrovirális gyógyszerek minden szervbe és szövetbe behatolnak, beleértve a méhlepényt és a központi idegrendszert is. A séma szerint szedendő: az első 14 nap - 200 mg naponta egyszer, majd 200 mg naponta kétszer. A citokróm P450 rendszer metabolizálja, enzimjeit indukálva; az anyag 80%-a a vizelettel, 10%-a a széklettel ürül ki.

Ismert, hogy a nevirapin ionoterápiája gyorsan rezisztens HIV-törzseket hoz létre, ezért ezeket az antiretrovirális gyógyszereket csak antiretrovirális gyógyszerekkel kombinált terápiában ajánlott alkalmazni. Vannak adatok a nevirapin ddl vagy AZT/ddl kombinált alkalmazásáról tünetekkel járó HIV-fertőzésben szenvedő gyermekeknél. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a kombinációs terápiát általában jól tolerálták, azonban a nevirapint kapó betegek néha kénytelenek voltak megszakítani a kezelést súlyos bőrkiütések miatt. Klinikai vizsgálatokat végeznek a nevirapin perinatális HIV-fertőzés megelőzésében való hatékonyságának további tanulmányozására.

A Viramune (nevirapin) rendkívül hatékony mind a kezdeti, mind a fenntartó antiretrovirális kombinációs terápiában. Nagyon fontos, hogy a viramune rendkívül hatékony mind a proteázgátlókkal szembeni rezisztencia kialakulásában szenvedő betegeknél, mind azoknál a betegeknél, akik intoleranciát mutatnak ezzel a gyógyszercsoporttal szemben. Meg kell jegyezni, hogy ezek az antiretrovirális gyógyszerek, normalizálva a zsíranyagcserét, csökkentik a proteázgátlók mellékhatásait.

A Viramun-t a hosszú távú alkalmazás során a betegek jól tolerálják, több mint 7 éves tapasztalat áll rendelkezésre az alkalmazással kapcsolatban:

• A káros hatások spektruma kiszámítható.
• Nem befolyásolja a mentális állapotot és nem okoz lipodystrophiát.
• A fenntartó kombinált terápia napi adagja 2 tabletta egyszer vagy 2 alkalommal egy tabletta naponta.
• A bevitel nem függ az elfogyasztott étel mennyiségétől és jellegétől.
• A Viramune rendkívül hatékony kezdeti és fenntartó antiretrovirális kombinációs terápiában gyermekeknél és felnőtteknél, mind alacsony, mind magas vírusterhelés esetén; rendkívül hatékony és a legköltséghatékonyabb a HIV-1 fertőzés perinatális átvitelének megelőzésében; hatékony a proteázgátlókkal szemben rezisztenciát kialakított betegeknél; nem mutat keresztrezisztenciát proteázgátlókkal és nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal szemben.

A Viramun® egyedülálló biohasznosulással rendelkezik - több mint 90%-kal; gyorsan behatol minden szervbe és szövetbe, beleértve a méhlepényt, az idegrendszert és az anyatejet.

Széleskörű kombinációs lehetőségek szinte minden antiretrovirális gyógyszerrel és opportunista fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerrel.

P. Barreiro és munkatársai (2000) által végzett vizsgálatokban a proteázgátlókról nevirapinra való áttérés hatékonyságát és biztonságosságát értékelték olyan betegeknél, akiknek a vírusterhelése kevesebb, mint 50 sejt/ml. A 138 megfigyelt beteg közül, akik ilyen vírusterheléssel rendelkeztek, és akik 6 hónapon keresztül proteázgátlókat tartalmazó kezelésben részesültek, 104-et átállítottak nevirapinra, és 34-en folytatták a korábbi kezelést. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a proteázgátlók nevirapinnal való helyettesítése mind virológiailag, mind immunológiailag biztonságos, jelentősen javítja az életminőséget, és a betegek felénél a felvételt követő 6. hónapban javítja a lipodisztrófiával összefüggő testalkati változásokat, bár a szérum lipidzavarok szintje változatlan marad. Egy másik, RuizL és munkatársai által 2001-ben végzett vizsgálatban azt találták, hogy a nevirapint is tartalmazó PI-kapcsolt kezelés hatékony alternatívát jelentett a betegek számára. A nevirapin alapú triterápia 48 hetes megfigyelés után tartós kontrollt ért el a HIV RNS-szintje felett, és javította az immunológiai választ a betegeknél. A nevirapinra való áttérés szignifikánsan javította a lipidprofilt az A csoportban, bár a vizsgálat végén nem voltak különbségek a csoportok között.

A nevirapin rendkívül hatékony és költséghatékony a HIV anyáról magzatra történő vertikális átvitelének megelőzésében. Egy kezelési kúra költsége körülbelül 100-szor olcsóbb, mint más kezelési módok (lásd alább). Ugyanakkor a HIV-átvitel gyakorisága 3-4-szeresére csökken. Ezek az antiretrovirális gyógyszerek nem mutatnak keresztrezisztenciát proteázgátlókkal és nukleozid analógokkal, és hosszú távú alkalmazás esetén jól tolerálhatók.

A nevirapin nukleozid analógokkal (azidotimidin, videx vagy hivid), valamint proteáz inhibitorokkal (szakinavir és indinavir) való kölcsönhatása nem igényli az adag módosítását.

Amikor a nevirapint proteázgátlókkal, orális fogamzásgátlókkal, rifabutinnal, rifampicinnel kombinálva alkalmazzák, ezen anyagok plazmakoncentrációja csökken, ezért gondos monitorozás szükséges.

A Retrovírusok és Opportunista Fertőzések 7. Konferenciáján (San Francisco, 2000) beszámoltak a nevirapin és a kombivir kombinációjának célszerűségéről. Kimutatták, hogy a kombivir/nevirapin kombináció szignifikánsan nagyobb aktivitást mutat, mint a kombivirt és nelfinavirt tartalmazó kezelés. A kombivir és nevirapin kombinációt kapó betegeknél a terápia kezdetétől számított 6 hónap elteltével a vírus terhelése jelentősen csökkent, kimutathatatlan szintre, és a CD-sejtek száma emelkedett. Ebben az esetben a kezelést olyan betegeknek írták fel, akiknek a kezdeti vírus terhelése már az AIDS kialakulása előtt meghaladta az 1500 RNS-kópiát milliliterenként. Meg kell jegyezni, hogy a kezeltek 39%-a intravénás drogfüggő volt, és a terápia előtt nem kapott antiretrovirális kezelést. A nelfinavirt és kombivirt kapó betegekhez képest a nevirapin + kombivir kombináció kevesebb mellékhatással járt, és a jobb tolerálhatósága miatt ritkábban kellett leállítani a kezelést. Az általánosan elfogadott adatok szerint azonban a nelfinavir, a nevirapinnal ellentétben, kevésbé kifejezett mellékhatásokkal rendelkezik. Ennek fényében két adagolási rendet is felváltva vagy egymást követően lehet ajánlani.

Más NNRTI-k (nem reverz transzkriptáz gátlók) klinikai vizsgálatok stádiumában vannak, köztük a nikloviridok nem kompetitív antiretrovirális gyógyszerek, a HIV-1 inhibitorok, amelyek egyedi szerkezetűek, azonos hatásmechanizmussal rendelkeznek minden NNRTI esetében, és jellemző rájuk a vírusrezisztencia gyors kialakulása.

A DuPont-Merk kifejlesztett egy új, nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort, az efavirenzt (Sustiva, DMP-266, Stocrin), amelynek hosszú a felezési ideje (40-55 óra), így egyetlen 600 Mr/cyT dózis adható be (AIDS Clinical Care, 1998). Az efavirenz jelenleg engedélyezett Oroszországban.

Ezeket az antiretrovirális gyógyszereket 1998-ban vezették be. Két reverz transzkriptáz-gátlóval kombinálva az efavirenz hatékonyabbnak bizonyult, mint a proteázgátlók és a nevirapin. Az efavirenz gyorsabban és hosszabb ideig, akár 144 hétig is gátolja a HIV-t.

Az efavirenz alkalmazásának előnye más gyógyszerekkel szemben a hosszú felezési ideje (48 óra). Az efavirenz jól tolerálható. A központi idegrendszerre gyakorolt kezdeti mellékhatás jelentősen csökken a kezelés első néhány hete után. J. van Lunzen (2002) a gyógyszer egy új formáját javasolja - 600 mg egy tablettában, amelyet naponta egyszer kell bevenni, a 3 db 200 mg-os tabletta helyett. Ez megkönnyíti a bevételt és csökkenti a feledékenységi faktort, ezáltal javítja a terápia betartását.

Egy speciális tanulmány (Montana-i vizsgálat, ANRS 091) egy új gyógyszer - 200 mg emitricitabin (emitricitabin), 400 mg ddl és 600 mg efavirenz egyszeri adagolásának kombinációját javasolja. Minden gyógyszert lefekvés előtt adnak be. Ebben az esetben a betegek 95%-ánál 48 hét után csökkent a vírus terhelése, és 209 sejttel nőtt a CD4 T-limfociták szintje.

Belföldi antiretrovirális gyógyszerek

A hazai azidotimidin (timazid) 0,1 g-os kapszulákban kapható, és olyan helyzetekben ajánlott, ahol regrovir, zidovudin (Glaxo Wellcome) alkalmazása javasolt. Az egyik leghatékonyabb hazai gyógyszer a foszfazid, amelyet az "AZT Association" gyárt nikavir (azidotimidin 5'-H-foszfonát-nátriumsója) kereskedelmi néven, 0,2 g-os tablettákban. A nikavir a HIV reverz transzkriptáz inhibitorok osztályába tartozik. Az antiretrovirális gyógyszereket nemcsak orosz, hanem külföldi szabadalmak is védik.

A Nikavir kémiai szerkezetében, hatásmechanizmusában, vírusellenes aktivitásában hasonló azidotimidinhez (Thimazid, Retrovir), amelyet széles körben alkalmaznak a HIV-fertőzés kezelésére, azonban lényegesen kevésbé mérgező a szervezetre (6-8-szor), és hosszan tartó hatással is rendelkezik, azaz terápiás koncentrációban hosszabb ideig marad a vérben, ami lehetővé teszi a napi egyszeri adagolás feltételezését.

A preklinikai vizsgálatok szakaszában azt is kimutatták, hogy a nikavir biohasznosulása és bioekvivalenciája összehasonlítható az azidotimidinnel: nincs mutagén, DNS-károsító, rákkeltő vagy allergén hatása. A terhesség kialakulására gyakorolt káros hatásokat csak 20-szoros terápiás dózisok alkalmazásakor figyelték meg (10-szeres terápiás dózisok alkalmazása esetén nem).

A vizsgálatok eredményei a nikavir magas terápiás hatékonyságát mutatták antiretrovirális gyógyszereket szedő betegeknél, mind monoterápiaként, mind kombinációs terápia részeként. A nikavirt szedő betegek túlnyomó többségénél (73,2%) a CD4 limfociták szintjének átlagosan 2-3-szoros növekedését, a HIV RNS (vírusterhelés) medián szintjének átlagosan 3-4-szeres csökkenését (több mint 0,5 log/l) figyelték meg. A pozitív terápiás hatás (az immunállapot helyreállítása és az opportunista betegségek kialakulásának kockázatának csökkenése) minden vizsgált napi dózisban stabil volt: 0,4 g-tól 1,2 g-ig 2-3 adagban.

A szokásos ajánlott adag a Nikavir bevétele naponta kétszer 0,4 g. Gyermekeknek: 0,01-0,02 g testsúlykilogrammonként 2 adagban. Az antiretrovirális gyógyszereket étkezés előtt ajánlott bevenni, egy pohár vízzel leöblíteni. Retrovírus okozta központi idegrendszeri károsodás esetén a gyógyszert napi 1,2 g-os adagban írják fel. Súlyos mellékhatások esetén (nem valószínű) a napi adag felnőtteknél 0,4 g-ra, gyermekeknél pedig 0,005 g-ra testsúlykilogrammonként csökken. A kezelés időtartama korlátlan, szükség esetén legalább három hónapig szakaszos kúrákban.

A Nikavirt nemcsak a felnőttek, hanem a gyermekek is jól tolerálják. A többi antiretrovirális gyógyszerre jellemző mellékhatások, mint például a hányinger, hányás, fejfájás, hasmenés, izomfájdalom, vérszegénység, trombocitopénia, neutropenia gyakorlatilag nem fordultak elő a betegeknél a Nikavir-kezelés teljes időtartama alatt. Ezenkívül a vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a Nikavir alkalmazható olyan betegeknél is, akiknél a korábbi terápia során intolerancia alakult ki azidotimidinnel (retrovir, timazid) szemben. Hosszú távú (több mint egy év) alkalmazás során nem észleltek Nikavir-rezisztencia kialakulását. A gyógyszer alacsony toxicitása lehetőséget nyit a HIV-fertőzés kockázatának megelőző intézkedéseként történő alkalmazására.

A fentiek fényében minden ok megvan arra, hogy a Nikavirt ígéretes gyógyszernek tekintsük a HIV-fertőzés kezelésére, amely jelentős előnyökkel rendelkezik a jelenleg a globális klinikai gyakorlatban alkalmazott hasonló gyógyszerekkel szemben, és a Nikavir létrehozása a hazai tudomány és technológia kétségtelen eredménye.

A hazai antiretrovirális gyógyszerek, a "Nikavir" 2-3-szor olcsóbbak, mint a külföldiek ("Retrovir", "Abacavir", "Epivir", Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit", Bristol-Myers Squit Corn és mások).

A nikavirok háromkomponensű, reverz transzkriptáz inhibitorokkal – nikavirok, videxek és nem-nukleozid inhibitor viramunek – kombinált antiretrovirális terápiájának 25 felnőtt betegnél végzett alkalmazása nagyon hatékonynak bizonyult, és nem járt mellékhatásokkal. Az elmúlt években az antiretrovirális szerek száma folyamatosan növekszik, a HIV-pozitív egyének kezelése összetetté vált és folyamatosan javul. Az antiretrovirális terápia felírásakor megkülönböztetjük az aszimptomatikus és a tünetekkel járó HIV-fertőzésben szenvedő betegeket, az utóbbiak között pedig a betegség előrehaladott stádiumában lévők kategóriáját. Külön tárgyaljuk az antiretrovirális terápia felírására vonatkozó megközelítéseket a betegség akut fázisában, valamint a hatástalan kezelési módok vagy azok egyes összetevőinek megváltoztatására vonatkozó alapelveket.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Reverz transzkriptáz inhibitorok - nukleozid analógok

A nukleozid-analógok a természetes nukleozidok - timidin, citidin, adenozin vagy guanozin - szerkezetének kismértékben megváltozott változataival rendelkeznek. Intracellulárisan, sejtenzimek hatására ezek az antiretrovirális gyógyszerek aktív trifoszfát formákká alakulnak, amelyeket a HIV reverz transzkriptáza tévesen a természetes nukleozid-trifoszfátok helyett használ a DNS-lánc meghosszabbítására. Az analógok és a természetes nukleozidok szerkezetének különbségei azonban lehetetlenné teszik a következő nukleotid kapcsolódását a vírus DNS növekvő láncához, ami annak terminációjához vezet.

A vírusellenes szerek komplexében szereplő leggyakrabban vizsgált antiretrovirális gyógyszer az azidotimidin.

Az azidotimidint (3'-azido,2'3'-didezoxitimidin, AZT, zidovudin, retrovir; Glaxo-Smithklein) - szintetikus antiretrovirális gyógyszerek, a természetes nukleozid timidin analógjai - 1985-ben javasolták HIV-fertőzött betegek kezelésére, és hosszú ideig az egyik leghatékonyabb vírusellenes szernek számított.

Oroszországban az AZT-t timazid kereskedelmi néven gyártják. A második hazai nukleozid analóg, a foszfazid szintén az azidotimidin származéka, és szintén széles körű alkalmazásra engedélyezett.

A sejten belül az AZT foszforilálódik aktív metabolitjává, az AZT-trifoszfáttá, amely kompetitíven gátolja a timidin RT általi addícióját a növekvő DNS-lánchoz. A timidin-trifoszfát lecserélésével az AZT-trifoszfát blokkolja a következő nukleotid DNS-lánchoz való addícióját, mivel a 3'-azidocsoportja nem tud foszfodiészter kötést kialakítani.

Az AZT szelektíven gátolja a HIV-1 és HIV-2 replikációját CD4 T-limfocitákban, makrofágokban és monocitákban, és képes átjutni a központi idegrendszerbe a vér-agy gáton keresztül.

Az AZT-t minden HIV-pozitív felnőtt és serdülő kezelésére ajánlják, akiknek a CD4 limfocitaszáma kevesebb, mint 500/mm3, valamint HIV-fertőzött gyermekek kezelésére. Az utóbbi években az AZT-t széles körben alkalmazzák a perinatális HIV-fertőzés kemoprofilaxisára.

Ezek az antiretrovirális gyógyszerek szájon át történő bevétel esetén jól felszívódnak (akár 60%-ban). A sejtből való felezési idő körülbelül 3 óra. A felhalmozott tapasztalatok azt mutatják, hogy felnőttek számára az optimális adag napi 600 mg: 200 mg x 3 vagy 300 mg x 2 naponta, de a HIV-fertőzés stádiumától, a toleranciától függően ez 300 mg/napra csökkenthető. A legtöbb európai kutató szerint az AZT napi 500 mg-os adagja is optimálisnak tekinthető. Az AZT a veséken keresztül ürül ki, ezért krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az adagokat csökkenteni kell.

Gyermekek számára az antiretrovirális gyógyszereket 90-180 mg/m2 testfelület adagban írják fel 6 óránként.

Tanulmányok kimutatták, hogy az AZT jelentősen lassítja a HIV-replikációt és a HIV-fertőzés progresszióját tünetmentes és tünetekkel járó HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél, és javítja az életminőséget az opportunista fertőzések és neurológiai diszfunkciók súlyosságának csökkentésével. Ugyanakkor a CD4 T-sejtek száma a szervezetben nő, és a vírus terhelés szintje csökken.

Az AZT mellékhatásai főként a nagy dózisok szükségességével és a csontvelő-toxicitással kapcsolatosak. Ezek közé tartozik a vérszegénység, a leukopénia és egyéb tünetek - fáradtság, kiütések, fejfájás, izomkárosodás, hányinger, álmatlanság.

A legtöbb betegnél hosszú távú (6 hónapnál hosszabb) alkalmazás esetén AZT-rezisztencia alakul ki. A rezisztens törzsek kialakulásának csökkentése érdekében az AZT más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinálva történő alkalmazása javasolt.

Jelenleg az AZT mellett más nukleozid antiretrovirális gyógyszereket és analógokat is alkalmaznak a HIV-fertőzés kezelésében - didanozint, zalcitabint, sztavudint, lamivudint, abakavirt és kombivirt.

A didanozin (2',3'-dideoxiinozin, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) egy szintetikus antiretrovirális gyógyszer, a purin nukleozid deoxiadenozin analógja, és a második antiretrovirális szer volt, amelyet 1991-ben engedélyeztek a HIV-fertőzés kezelésére.

A sejtbe jutás után a didanozint a sejtenzimek aktív didezoxiadenozin-trifoszfáttá alakítják, amely kifejezett HIV-1 és HIV-2 ellenes aktivitást mutat.

Kezdetben a ddl-t tünetekkel járó HIV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél alkalmazták korábban elkezdett AZT-terápiával kombinálva, később más vírusellenes szerekkel kombinálva, valamint monoterápiában is alkalmazták. Ajánlott adagok felnőtteknek: 60 kg testtömeg felett - 200 mg x 2 naponta, 60 kg alatt - 125 mg x 2 naponta, gyermekeknek - 90 - 150 mg/testfelület m2 12 óránként.

Jelenleg a ddl (videx) napi egyszeri, 400 mg-os adagját javasolják felnőtteknek, és 180-240 mg/kg-os adagot gyermekeknek.

Az újonnan elkezdett ddl monoterápia hatékonysága HIV-fertőzés esetén megközelítőleg megegyezik az AZT monoterápiáéval. Spruance SL és munkatársai szerint azonban az AZT monoterápiában részesülő betegeknél a ddl monoterápiára való áttérés hatékonyabb volt, mint az AZT folytatása. Englund J. és munkatársai szerint a ddl, akár önmagában, akár AZT-vel kombinálva, hatékonyabb volt, mint az AZT önmagában a gyermekek HIV-fertőzésének kezelésében.

Adatokat szereztek arról, hogy in vitro a didanozin (valamint a citidin analógok - zalcitabin és lamivudin) hatékonyabb a nem aktivált perifériás vér mononukleáris sejtjei ellen, mint az aktivált sejtekben, ellentétben a zidovudinnal és a sztavudinnal, ezért racionális kombinációkat alkalmazni.

A ddl legsúlyosabb mellékhatásai a hasnyálmirigy-gyulladás, akár halálos kimenetelű hasnyálmirigy-nekrózis kialakulásáig, valamint a perifériás neuropátiák, amelyek gyakorisága a dózis növelésével nő. Egyéb negatív tünetek mellett előfordulnak veseelégtelenség és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek változásai. Az olyan tünetek megjelenése, mint a hányinger, hasi fájdalom, megnövekedett amiláz- vagy lipázszint, a ddl-terápia megszakítását jelzi, amíg a hasnyálmirigy-gyulladást ki nem zárják.

Az antiretrovirális gyógyszereket, például a dapszont és a ketokonazolt 2 órával a ddl bevétele előtt kell bevenni, mivel a ddl tabletták gátolhatják a dapszon és a ketokonazol gyomorból történő felszívódását. Óvatosság szükséges, ha a ganciklovirt szájon át szedik ddl-lel együtt, mivel növeli a hasnyálmirigy-gyulladás kockázatát.

A ddl-rezisztens HIV-törzsek kialakulása hosszú távú alkalmazás esetén következik be. Tanulmányok kimutatták, hogy a ddI/AZT kombináció nem akadályozza meg a vírusrezisztencia kialakulását (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), és az AZT-vel szembeni csökkent érzékenység azonos gyakorisággal fordul elő az AZT-terápiában, illetve az A3T/ddl kombinációban részesülő betegeknél.

A zalcitabin (2',3'-didezoxicitidin, ddC, hibrid; Hoffmann-La Roche) a citidin nukleozid pirimidin analógja, amelyben a citidin pozíciójában lévő hidroxilcsoportot hidrogénatom helyettesíti. Miután a sejtes kinázok aktív 5'-trifoszfáttá alakítják, a reverz transzkriptáz kompetitív inhibitorává válik.

A DdC-t AZT-vel kombinálva engedélyezték olyan betegeknél, akik korábban nem kaptak antiretrovirális terápiát, valamint monoterápiaként az AZT helyettesítésére progresszív HIV-fertőzésben vagy AZT-intoleranciában szenvedő egyéneknél. Tanulmányok kimutatták, hogy a zalcitabin és a zidovudin kombinációja jelentősen, több mint 50%-kal növelte a CD4+ sejtek számát a kiindulási értékhez képest, és csökkentette az AIDS-et meghatározó állapotok és halálozások előfordulását a korábban kezeletlen HIV-fertőzött betegeknél és az antivirális terápiában részesülő betegeknél. A terápia átlagos időtartama 143 hét volt (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Bár nagyszabású klinikai vizsgálatok jó terápiás hatásokat mutattak ki a ddC és az AZT kombinált alkalmazásával, jelenleg a ddC alkalmazása hármas terápiában ajánlott, amely proteázgátlót is tartalmaz.

Az ajánlott adag felnőtteknek és serdülőknek napi 3-szor 0,75 mg, 13 év alatti gyermekeknek 0,005-0,01 mg/testtömeg-kg 8 óránként.

Gyakori mellékhatások közé tartozik a fejfájás, gyengeség és gyomor-bélrendszeri rendellenességek. Ezeknek az antiretrovirális gyógyszereknek a legjellemzőbb szövődményei vannak - perifériás neuropátiák, amelyek előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél az esetek körülbelül 1/3-ában fordulnak elő. A ddC-t kapók 1%-ánál hasnyálmirigy-gyulladás alakul ki. Ritka szövődmények közé tartozik a májzsírosodás, a szájüreg vagy a nyelőcső fekélyei és a kardiomiopátia.

Gyógyszerkölcsönhatások: a ddC egyes gyógyszerekkel (kloramfenikol, dapszon, didanozin, izoniazid, metronidazol, ribavirin, vinkrisztin stb.) történő együttes alkalmazása növeli a perifériás neuropátiák kockázatát. A pentamidin intravénás adagolása hasnyálmirigy-gyulladást okozhat, ezért a ddC-vel egyidejű alkalmazása nem javasolt.

A ddC-vel szembeni rezisztencia a kezelés megkezdését követő körülbelül egy éven belül alakul ki. A ddC és az AZT egyidejű alkalmazása nem akadályozza meg a rezisztencia kialakulását. Keresztrezisztencia más nukleozid analógokkal (ddl, d4T, 3TC) lehetséges (AmFAR AIDS/HIV kezelési jegyzéke, 1997).

A sztavudin (2'3'-didehidro-2',3'-dezoxitimidin, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) egy antiretrovirális gyógyszer, a természetes timidin nukleozid analógja. Hatékony a HIV-1 és HIV-2 ellen. A sztavudint a sejtes kinázok sztavudin-5'-trifoszfáttá foszforilálják, és kétféleképpen gátolja a vírusreplikációt: a reverz transzkriptáz gátlásával és a képződő DNS-lánc megszakításával.

Nem ajánlott a sztavudint zidovudinnal (AZT) együtt alkalmazni, mivel ugyanazokért a sejtenzimekért versengenek. A zerit azonban sikeresen alkalmazható olyan esetekben, amikor a zidovudin terápia nem javallt, vagy helyettesíteni kell. A sztavudin terápiás hatása fokozódik, ha didanozinnal, lamivudinnal és proteázgátlókkal együtt alkalmazzák. A Zerit képes behatolni a központi idegrendszerbe, megakadályozva a HIV-demencia kialakulását.

Felnőttek és serdülők adagja: 60 kg feletti testsúly - 40 mg naponta kétszer, 30-60 kg testsúly - 30 mg naponta kétszer.

Nemrégiben ezeket az antiretrovirális gyógyszereket engedélyezték HIV-fertőzésben szenvedő gyermekek számára, 1 mg/testtömegkg dózisban 12 óránként a 30 kg-nál kisebb testsúlyú gyermekek számára.

A zerit mellékhatásai közé tartoznak az alvászavarok, bőrkiütések, fejfájás és gyomor-bélrendszeri rendellenességek. A toxicitás ritka, de legsúlyosabb megnyilvánulása a dózisfüggő perifériás neuropátia. Néha a májenzimek szintje emelkedik.

A d4T-rezisztencia esetei ritkák voltak.

A Zeritet és a Videxet az FDA jóváhagyta a HIV-fertőzés első vonalbeli kezelésének.

S. Moreno (2002) szerint a d4T-vel szembeni rezisztencia lassabban alakul ki, mint az AZT-vel szemben. Jelenleg három fő mellékhatást különböztetnek meg a lipidanyagcsere-zavarokkal kapcsolatban: lipoatrófiát, lipodisztrófiát és lipohipertrófiát. Egy tanulmány szignifikáns különbségeket mutatott ki a d4T és az AZT között lipoatrófiás, de hipertrófia nélküli betegeknél, egy másik tanulmány hasonló gyakoriságú lipodisztrófiát mutatott ki a d4T-vel és az AZT-vel történő kezelés során. A napi egyszeri d4T (100 mg tablettánként) (Zerit PRC) kényelmes és optimális a terápia betartása szempontjából, és javíthatja a klinikai eredményeket.

A lamivudint (2',3'-didezoxi-3'-tacitidin, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) 1995 óta alkalmazzák HIV-fertőzés kezelésében. Intracellulárisan ezek az antiretrovirális szerek aktív 5'-trifoszfáttá foszforilálódnak, amelynek sejtes felezési ideje 10,5-15,5 óra. Az aktív L-TP a természetes dezoxicitidin-trifoszfáttal verseng a provirális DNS növekvő láncához való kapcsolódásért, ezáltal gátolva a HIV reverz transzkriptázát (RT).

Az antiretrovirális gyógyszerek orális bevétel esetén magas biohasznosulással rendelkeznek (86%), a vesék választják ki, naponta kétszer 150 mg-ot szednek (felnőttek és 50 kg feletti testsúlyú serdülők esetében), 13 év alatti gyermekeknek 4 mg/testtömegkg-ot írnak fel 12 óránként.

A lamivudin és a retrovir hatásának szinergizmusát megállapították. Kombinált terápia esetén a kemoterápiával szemben rezisztens HIV-törzsek megjelenése késik. Jó vírusellenes hatást figyeltek meg a ZTS d4T-vel és proteázgátlókkal kombinált alkalmazásakor is. A lamivudint sikeresen alkalmazzák nemcsak a HIV-fertőzés, hanem a krónikus vírusos hepatitis B kezelésére is. A lamivudin előnye más reverz transzkriptázgátlókkal szemben a napi kétszeri alkalmazás lehetősége, ami jelentősen megkönnyíti a kombinált terápia megvalósítását.

Az AZT/ZTS és az AZT/ZTS/indinavir kombinációk alkalmazását HIV-fertőzésben szenvedő gyermekeknél vizsgálják.

A lamivudin minimális toxicitással rendelkezik. Szedése során olyan tünetek jelentkezhetnek, mint a fejfájás, hányinger, hasmenés, neuropátia, neutropénia és vérszegénység.

Ismert, hogy az ART-vel szembeni rezisztencia alakult ki azoknál a betegeknél, akik több mint 12 hétig szedtek antiretrovirális gyógyszereket.

A GlaxoSmithKline kombinált antiretrovirális gyógyszereket is gyárt - a Combivirt, amelynek egy tabletta két nukleozid analógot tartalmaz - 300 mg Retrovirt (zidovudin) és 150 mg Epivirt (lamivudin). A Combivirt naponta kétszer 1 tablettában kell bevenni, ami jelentősen leegyszerűsíti a kombinált terápia megvalósítását. Az antiretrovirális gyógyszerek jól kombinálhatók más gyógyszerekkel, és maximális szuppresszív tulajdonságokat mutatnak hármas terápiában, amelyet HIV-pozitív betegeknek ajánlanak, akik vírusellenes terápiát kezdenek, vagy akik már kaptak más antiretrovirális gyógyszereket. A Combivir egyértelműen lassítja a HIV-betegség progresszióját és csökkenti a halálozást.

A Combivir leggyakoribb mellékhatásai a fejfájás (35%), hányinger (33%), fáradtság/rossz közérzet (27%), orrfolyással kapcsolatos tünetek (20%), valamint a zidovudin összetevőjével közvetlenül összefüggő tünetek, mint például a neutropenia, a vérszegénység és hosszú távú alkalmazás esetén a myopathia.

A Combivir alkalmazása nem javasolt 12 év alatti gyermekeknél, 110 fontnál (körülbelül 50 kg) kisebb testsúlyú betegeknél, illetve veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Az azidotimidin (retrovir), a hivid (zalcitabin), a videx (didanozin), a lamivudin (epivir), a stavudin (zerit) és a combivir engedélyezett hazánkban.

Egy másik új gyógyszer a nukleozid analógok csoportjából, az abakavir, jelenleg klinikai vizsgálatokon megy keresztül.

Az Abacavir vagy Ziagen (GlaxoSmithKline) antiretrovirális gyógyszerek, a természetes guanozin analógjai, egyedi intracelluláris foszforilációs útvonalakkal rendelkeznek, amelyek megkülönböztetik a korábbi nukleozid analógoktól. Naponta kétszer 300 mg-os dózisban szedik. Szájon át történő bevétel esetén jó biohasznosulással rendelkezik, képes behatolni a központi idegrendszerbe.

Tanulmányok kimutatták, hogy önmagában alkalmazva az abakavir jelentősen csökkentette a vírus terhelését, míg AZT-vel és 3TC-vel, valamint proteázgátlókkal (ritonavir, indinavir, fortováz, nelfinavir, amprenavir) kombinálva a vírus terhelése kimutathatatlanná vált. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a ddl vagy d4T terápiában részesülő betegek jobban reagáltak az abakavir hozzáadására, mint azok, akik AZT-t vagy AZT/3TC-t kaptak.

Az abakavir általában jól tolerálható. Alkalmazása során esetenként allergiás reakciók (2-5%), neutropenia, bőrkiütés, hányinger, fejfájás vagy hasi fájdalom, hasmenés jelentkezett, de az időben felismert túlérzékenységi reakciók súlyos következményekkel, akár a beteg halálához is vezethetnek. Klinikai vizsgálatok nem mutattak ki keresztkölcsönhatást az abakavir és más antiretrovirális gyógyszerek között.

Ritka esetekben rezisztens HIV-törzsekről számoltak be 12-24 hetes abakavir monoterápia során, azonban az AZT vagy a 3TC terápia keresztrezisztenciát okozhat az abakavirral szemben.

Az adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) az első nukleotid analóg antiretrovirális gyógyszer, amely már tartalmaz egy monofoszfát csoportot (adenozin-monofoszfát), ami elősegíti a foszforiláció további szakaszait, ezáltal hatékonyabbá téve a sejtek széles skálájával szemben, különösen a nyugalmi állapotban lévőkkel szemben. Az adefovir hosszú felezési idővel rendelkezik a sejtben, ami lehetővé teszi az antiretrovirális gyógyszerek napi egyszeri, 1200 mg-os dózisban történő alkalmazását. A vesék választják ki. Az adefovir és más vírusellenes szerek kölcsönhatásait a mai napig nem vizsgálták kellőképpen. Megállapították, hogy az adefovir más vírusos ágensekkel, például hepatitis B vírussal és citomegalovírussal (CMV) szemben is hatásos, ami ígéretessé teszi a HIV-fertőzött, vírusos hepatitis B-vel és CMV-fertőzéssel járó betegek számára.

A GlaxoSmithKline új antiretrovirális gyógyszereit fejlesztette ki és készítette elő klinikai vizsgálatokra: a Trizivirt, amely 300 mg retrovirt, 150 mg epivirt és 300 mg abakavirt tartalmaz, és napi kétszer 1 tabletta bevétele ajánlott.

Egy másik legerősebb nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor, az abakavir bevezetése a Combivirba segít leküzdeni a Retrovirral és Epivirrel szembeni rezisztencia kialakulását.

Két nukleozid analóg kombinációjával szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy általánosságban a kombinált nukleozid terápia (AZT/ddl, AZT/ddC vagy AZT/3TC) hatékonyabb, mint a mono-AZT vagy ddl terápia, de a nukleozid analógoknak vannak hátrányaik: a HIV reverz transzkriptáz gyorsan mutálódik és érzéketlenné válik a gyógyszerekkel szemben, ami viszont mellékhatásokat okozhat, ezért a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokat más HIV enzimek inhibitoraival, különösen a C proteáz inhibitorokkal együtt kell alkalmazni.