Proteáz inhibitorok

A proteázgátlók szerkezetileg heterogén vírusellenes szerek, amelyek a reverz transzkriptázgátlókkal ellentétben a HIV-fertőzés utolsó szakaszában hatnak.

A vírusproteáz a virion szaporodásának szakaszában aktiválódik. Az aszpartát proteáz ollóként működik, fehérjecsíkokat vág érett vírusrészecskékké, amelyek ezután felszabadulnak a fertőzött HIV-t szaporodó sejtből. A proteáz inhibitorok az enzim aktív helyéhez kötődnek, megakadályozva a teljes értékű vírusrészecskék kialakulását, amelyek képesek más sejteket megfertőzni.

Az antiretrovirális szerek ezen osztályát jelenleg a HIV-fertőzés ellen leghatékonyabbnak tartják. Az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelés a fertőzés szurrogát markereinek pozitív dinamikájához vezet (a CO4+ sejtek számának növekedése és a vírus koncentrációjának csökkenése a vérben, azaz a vírus terhelése), továbbá alkalmazásuk klinikai előnyöket biztosít a betegek számára - csökkenti a halálozást és az AIDS diagnózisát meghatározó klinikai állapotok gyakoriságát. A proteázgátlók antivirális aktivitást mutatnak mind a limfocitákban, mind a monocita sejtekben. Előnyük a zidovudinnal szemben rezisztens HIV-izolátumokkal szembeni aktivitásuk. A vírusellenes hatás biztosításához a proteázgátlók, a nukleozid analógokkal ellentétben, nem igényelnek intracelluláris metabolizmust, így hosszú távú hatást tartanak fenn a krónikusan fertőzött sejtekben is.

Jelenleg 4 HIV proteáz inhibitort alkalmaznak a világgyakorlatban: szakvinavirt (Invirase), indinavirt (Crixivan), nelfinavirt (Viracept), ritonavirt (Norvir).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Szakvinavir

A szakvinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) volt az első proteázgátló, amelyet HIV-fertőzésben engedélyeztek, és ezek közül a leghatékonyabb, in vitro gátolja a szincícium képződését és javítja az antigént hordozó dendritikus sejtek működését, ami arra utal, hogy a gyógyszer helyreállíthatja az immunállapotot.

A szakvinavirt a citokróm P450 enzimrendszer metabolizálja. E rendszer enzimjeinek induktorai, valamint a rifampicin gátolják az aktivitást. A szakvinavir kifejezett vírusellenes aktivitást mutat AZT-vel, zalcitabinnal (ddC), valamint lamivudinnal és sztavudinnal kombinálva. Hatékony és jól tolerálható mind a terápiát kezdő betegek, mind azok számára, akik már kaptak nukleozid analógokat. Megállapították, hogy a szakvinavir, zidovudin és zalcitabin kombinációja in vitro szinergikus aktivitást mutat, csökkenti az egyes gyógyszerekkel szembeni rezisztencia kialakulását.

Egy 97 beteg bevonásával végzett vizsgálat, amely a proteázgátló hatékonyságát vizsgálta hármas terápiában részesülő betegeknél: retrovir 200 mg x3 naponta, zalcitabin 750 mg x3 naponta, szakvinavir 600 mg x3 naponta, a triterápia legkedvezőbb dinamikáját mutatta a mono- és biterápiához képest. Ugyanakkor a CD4-sejtek számának növekedését, a vírusterhelés jelentős csökkenését és a toxicitás észrevehető jeleinek hiányát figyelték meg. Figyelembe kell venni, hogy a retrovirral ellentétben a proteázgátlók, valamint a legtöbb más reverz transzkriptázgátló, rosszul hatolnak be a vér-agy gáton, ezért a retrovir kinevezése kötelező.

A Fortovase néven forgalmazott gél formájú szakvinavir (SYC) magas biohasznosulással rendelkezik a gyógyszer szilárd formájához (HGC) képest. Naponta háromszor 1200 mg-os dózisban, vagy naponta kétszer 1600 mg-os dózisban alkalmazzák, napi kétszer 400 mg ritonavirral kombinálva. A szakvinavir/ritonavir kombináció (400 mg/400 mg) egyidejű alkalmazása egyszerű adagolást biztosít - napi kétszer ajánlott, első vonalbeli terápiára. Speciális vizsgálatok kimutatták, hogy Retrovir, Epivir és Fortovase alkalmazása esetén a vírus terhelés jelentősen gyorsabban csökken, mint a Crixivan alkalmazása esetén.

1999-ben új adagolási rendet alakítottak ki a Fortovase számára. Az új kezelési rend, amelyben a Fortovase proteázgátlót (szakinavirt) naponta egyszer adják be minimális dózisú ritonavirral (egy másik proteázgátlóval) kombinálva, lehetővé teszi a szakinavir terápiás koncentrációjának fenntartását a 24 órás adagolási intervallum alatt. A Fortovase-t napi 1600 mg + napi 100 mg ritonavir dózisban adják be.

AV Kravchenko és munkatársai (2002) szerint a HIV-fertőzött betegeknél 24 héten át alkalmazott Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx antiretrovirális gyógyszerekkel végzett kombinált terápia hatékonynak bizonyult: a HIV RNS szintje 2,01 log/l-rel csökkent, és a betegek 63%-ánál a tesztrendszer kimutatási szintje (400 kópia/ml) alatt volt, a CD4 limfociták medián száma 220 sejttel/1 mm%-kal nőtt, és az immunregulációs együttható (CD4/8 arány) jelentősen megnőtt. A szerzők kimutatták, hogy egy fokozott HIV proteáz inhibitor (Fortovaza/Norvir kombináció) minimális napi dózisban történő alkalmazása a terápiás kezelési rend részeként 6 hónapon keresztül gyakorlatilag nincs hatással a lipidanyagcsere-indexekre. A Fortovase és napi egy Norvir kapszula együttes alkalmazása lehetővé teszi a Fortovase napi adagjának 8 kapszulára (18 helyett), a HIV proteázgátló szedésének gyakoriságának napi 1 alkalomra (3 helyett) csökkentését, valamint a proteázgátló havi költségének közel a kétszeresére csökkentését. A Fortovase/Norvir, Nikavir és Videx kombinációját tartalmazó séma első szintű terápiaként ajánlható HIV-fertőzött betegek kezelésére.

Nelfinavir

A nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) egy antiretrovirális gyógyszer, amelyet HIV-fertőzés kezelésére ajánlanak felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt. Hatékony mind a HIV-1, mind a HIV-2 ellen.

Ezek az antiretrovirális gyógyszerek a következő adagolási formákban kaphatók: 250 mg-os tabletták, 250 mg-os filmtabletták, 50 mg/1 g-os belsőleges por.

A felnőtteknek ajánlott adag napi háromszor 750 mg vagy napi kétszer 1250 mg, gyermekeknek napi háromszor 20-30 mg/ttkg. A nelfinavir biohasznosulása szájon át történő bevétel esetén akár 80%.

Magas terápiás hatást értek el a nelfinavir zidovudinnal, lamivudinnal és sztavudinnal való kombinációjával; más nukleozid RT-gátlókkal, különösen abakavirral, proteázgátlókkal - szakvinavirral, indinavirral, ritonavirral, amprenamirral és NNIO'G-vel - delavirdinnel, nevirapinnal, lorividdel, efavirenzzel való kombinált alkalmazását vizsgálják.

A nelfinavir (Viracept) és más vírusellenes szerek kombinációjának legalább 1 évig tartó, kontrollált klinikai vizsgálatai a plazma HIV-1 RNS-szintjének tartós csökkenését és a CD4-sejtszám növekedését mutatták ki mind a korábban kezeletlen, mind a korábban kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél.

A nelfinavir gátolja a citokróm P450 rendszert, ezért nem ajánlott más, a citokróm rendszert metabolizáló gyógyszerek, például terfenadin, cipradin, triazolám, rifampin stb. szedése. A karbamazepin, a fenobarbitál és a fenition csökkentheti a nelfinavir plazmakoncentrációját, ezzel szemben az indinavir, a szakvinavir és a rigonavir növelheti azt. Didanozinnal együtt szedve a nelfinavirt két órával a didanozin bevétele előtt vagy egy órával utána kell bevenni.

Amikor a nelfinavirt önmagában alkalmazzák, a vírusrezisztencia meglehetősen gyorsan kialakul; azonban nukleozid analógokkal kombinálva a rezisztencia késleltetve jelentkezhet. Például az 55 nelfinavirt önmagában vagy AZT-vel és ZTS-sel kombinálva kapó beteg közül a nelfinavirt önmagában kapók 56%-ánál, míg a kombinációs terápiában részesülők 6%-ánál alakult ki rezisztencia. A nelfinavirral szembeni rezisztencia nem feltétlenül okoz keresztrezisztenciát más proteázgátlókkal.

A klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások többsége enyhe volt. A nelfinavir ajánlott adagjainak leggyakoribb mellékhatása a hasmenés volt. Egyéb lehetséges mellékhatások közé tartozik a kiütés, puffadás, hányinger, csökkent neutrofilszám, emelkedett kreatinin-kináz és ALT/AST szint.

A nelfinavirt elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Ezért óvatosan kell eljárni a gyógyszer károsodott májfunkciójú betegeknek történő felírásakor.

A Viracept (Nelfinavir) alkalmazásának előnyei az első vonalbeli HAART-kezelésekben:

• mutáció a D30N kodonban
• a nelfinavir terápia főszereplője,
• A D30N a vírus életképességének csökkenését eredményezi, és nem okoz keresztrezisztenciát más PI-kkel,
• A korábban nelfinavirral kezelt betegeknél más PI-k alkalmazása második vonalbeli kezelésben hatékony.

Ritonavir

A ritonavir (Norvir; Abbott Laboratories) a legjobb hatékonyságot napi kétszer 600 mg-os dózisban alkalmazva mutatta. Ezek az antiretrovirális gyógyszerek alkalmazhatók monoterápiaként vagy nukleozid analógokkal kombinálva. Danner és munkatársai (1995) kimutatták a vírus terhelésének dózisfüggő csökkenését és a CD4+ sejtszám növekedését 16-32 hétig tartó ritonavir-kezeléssel. Cameron és munkatársai (1996) nagyszabású klinikai vizsgálatok eredményeit mutatták be, amelyek a betegség progressziójának lassulását és a mortalitás csökkenését igazolták azoknál az AIDS-betegeknél, akik ritonavirt kaptak a standard nukleozid analóg terápia mellett. Az előzetes adatok azt mutatták, hogy a ritonavir alkalmazható kezdeti terápiára Norvirral és zalcitabinnal (ddC) vagy lamivudinnal egyidejűleg. Mellors és munkatársai, Molla és munkatársai kimutatták a ritonavir és a szakvinavir kombinált alkalmazásának magas hatékonyságát, a vírus terhelésének jelentős csökkenésével és a CD4 sejtszám növekedésével.

A ritonavir gátolja a citokróm P450 enzimeket, és számos gyógyszer plazmakoncentrációját megváltoztatja, ezért ritonavirral egyidejűleg történő alkalmazás esetén bizonyos gyógyszereket ki kell zárni, mások adagját pedig módosítani kell.

A ritonavir alkalmazása olyan mellékhatásokkal járhat, mint az allergiás reakciók, hányinger, hányás, hasmenés, étvágytalanság, paresztézia, asthenia, májfunkciós tesztek változásai és cukorbetegség, amelyek minden jóváhagyott proteázgátlóra jellemzőek.

A ritonavirral szembeni rezisztencia gyakran indinavirral, ritkábban nelfinavirral szembeni rezisztenciához vezet.

Indinavir

Az indinavir (crixivan; Merck) előnyben van a szakvinavirral és az iritonavirral szemben: alacsony fehérjekötődése miatt magasabb koncentrációt ér el a plazmában, a szövetekben, és behatol a központi idegrendszerbe. Az ajánlott adag 2400 mg/nap (800 mg x 3-szor), az indinavirt éhgyomorra, étkezés előtt 1 órával vagy után 2 órával kell bevenni, az orális biohasznosulás 65%. A gyógyszer gyermekeknél történő alkalmazásának lehetőségét vizsgálják.

Az indinavir önmagában vagy nukleozid analógokkal kombinálva jelentősen csökkenti a vírus terhelését és növeli a CD4+ sejtek számát. Számos tanulmány azonban megerősíti a crixivan legnagyobb hatását kombinációs terápiában.

Az indinavirral szembeni rezisztencia meglehetősen gyorsan kialakul, de kisebb mértékben azoknál a betegeknél, akik az indinavirt más antiretrovirális szerekkel kombinálva kezdték szedni, és korábban nem kaptak HIV-ellenes terápiát. Az indinavirral szemben rezisztens HIV-1 törzsek képesek kifejezett rezisztenciát mutatni más proteázgátlókkal - ritonavirral, nelfinavirral, és kisebb mértékben - szakvinavirral szemben.

Az indinavir gátolja a citokróm P450 enzimet, ezért kerülni kell az együttes alkalmazását más, a citokróm P450 rendszert metabolizáló gyógyszerekkel. A didanozin csökkenti az indinavir felszívódását, ezért ajánlott ezt a két gyógyszert külön, 1 órás időközönként bevenni. A ketokonazol gátolja az indinavir metabolizmusát, ezért az indinavir adagját napi 3-szor 600 mg-ra kell csökkenteni. Az indinavir viszont gátolja a rifabutin metabolizmusát, ami a rifabutin adagjának 50%-os csökkentését igényli.

Indinavir szedése esetén olyan nemkívánatos szövődmények figyelhetők meg, mint a cukorbetegség, a hemolitikus anémia, valamint a nephrolithiasis és a dysuria, amelyek az indinavir vizeletben kristályképződési képességével járnak.

Új potenciális HIV-1 és HIV-2 proteáz inhibitorok

Amprenavir (141W94) - antiretrovirális gyógyszerek, a GlaxoSmithKline által kifejlesztett, RP-ben történő alkalmazásra engedélyezett HIV-1 és HIV-2 proteáz legújabb potenciális inhibitorai. Jó orális biohasznosulással rendelkezik (>70%), hosszú felezési idővel (kb. 7 óra) jellemezhető, napi kétszer 1200 mg-os dózisban írják fel, függetlenül az étkezéstől. A többi proteázgátlóhoz hasonlóan a citokróm P450 rendszer metabolizálja. Jó terápiás hatást mutat AZT-vel és ZTS-sel végzett hármas terápiában. Más proteázgátlókkal (fortovase, indinavir, nelfinavir) való kombinációit is vizsgálták - minden esetben a vírusterhelés jelentős csökkenését figyelték meg (AIDS Clinical Care). Amprenavir és ritonavir kezelés: 600 mg Amprenavir + 200 mg ritonavir naponta kétszer olyan betegeknél, akiknél a 3 gyógyszeres kombináció sikertelen volt. Az amprenavirt és a ritonavirt két vagy három másik vírusellenes gyógyszerrel együtt adták be. Az amprenavir és ritonavir dózisának csökkentése kombinációjuk miatt mérsékelte mindkét gyógyszer toxikus hatását, és a klinikai és laboratóriumi adatok szerint hatékonynak bizonyult (a vírus terhelés 2,5 hónap után a kiindulási értékhez képest a kétszeresére csökkent, 4,86 x 1010 log-ról 2,95 x 1010 log-ra, a CD4-szám 187-ről 365 x 106 log/l-re nőtt). Enyhe mellékhatások közé tartozott a hasmenés, a koleszterin- és trigliceridszint emelkedése.

A Boehringer Ingelheim bemutatja új proteázgátlóját, a tapranavirt. A tipranavir jelenleg II. fázisú fejlesztés alatt áll. Ez az első antiretrovirális gyógyszer a nem peptid proteázgátlók új osztályából. A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a gyógyszer fő mellékhatásai a gyomor-bélrendszeri tünetek, különösen a hasmenés, amelyet általában sikeresen kezelnek.

Új antiretrovirális gyógyszereket javasoltak - a lotshavirt, amely egy proteázgátló, és jelentősen csökkenti a vírus terhelését. A lopinavirt egy másik proteázgátlóval, a ritonavirral kombinálva Kaletra-nak nevezik. A Kaletra az első kombinált gyógyszer a HIV proteázgátlók osztályából, amelyet az Abbott Laboratories gyárt. A 133,3 mg lopinavir és 33,3 mg ritonavir kombinációja egy Kaletra kapszulában (80 mg lopinavir és 20 mg ritonavir 1 ml orális oldatban) lehetővé teszi a lopinavir magas, tartós koncentrációjának elérését a vérplazmában, ami a gyógyszer erős vírusellenes hatását biztosítja, ha napi kétszer 400/100 mg dózisban veszik be.

Amikor a Kaletrát két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral (d4T és 3TC) kombinálva adták antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknek, 144 hetes kezelés után a HIV RNS szintjének 98%-ánál 400 kópia/ml plazma érték alá csökkenését figyelték meg (RT-analízis). Ezenkívül a kezdetben alacsony CD4 limfocitaszámmal (kevesebb, mint 50 sejt/mm1) rendelkező betegek CD4-sejtszámának növekedése szignifikáns volt a Kaletra-csoportban - 265 sejt (nelfinavir-csoport - 198 sejt).

A korábban legalább egy HIV proteáz inhibitorral kezelt betegeknél (765-ös vizsgálat) 144 hetes Kaletra, nevirapin és 1 nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NRTI) kombinációs kezelés után az esetek 86%-ában, illetve 73%-ában a HIV RNS szintje 400, illetve 40 kópia/1 ml plazma alá csökkent (RT-analízis).

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel:

• A Kaletra adagját napi kétszer 533 mg/133 mg-ra (4 kapszula vagy 6,5 ml) emelik étkezés közben, nevirapinnal vagy efavirenzzel együtt szedve azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag előre jelezhető a vírus lopinavirral szembeni érzékenységének csökkenése (a kezelés eredményei vagy laboratóriumi adatok alapján).
• Más PI-k adagját csökkenteni kell Kaletra-val történő együttes szedés esetén. Korlátozott számú megfigyelés alapján az amprenavir adagja naponta kétszer 750 mg, az indinavir naponta kétszer 600 mg, a szakvinavir pedig naponta kétszer 800 mg. Más PI-k Kaletra-val kombinálva történő optimális adagját biztonságosságuk és hatékonyságuk figyelembevételével még nem határozták meg.
• A rifabutin napi adagját (napi 300 mg) ajánlott 75%-ra csökkenteni (maximális adag 150 mg minden második nap vagy 150 mg hetente háromszor). Ilyen kombináció felírásakor gondosan monitorozni kell a mellékhatások kialakulását. Szükség lehet a rifabutin adagjának további csökkentésére.
• Gondos monitorozás szükséges a Kaletra és a HMG-CoA reduktáz inhibitorok – pravasztatin, fluvasztatin vagy minimális dózisú atorvasztatin és cerivasztatin – együttes alkalmazása esetén.

A 863-as vizsgálatban a Kaletra-val kezelt betegek 9%-ánál tapasztaltak koleszterinszint-emelkedést (>300 mg/dl) és trigliceridszint-emelkedést (>750 mg/dl).

HIV-fertőzésben és hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegeknél a Kaletra-t óvatosan kell felírni, mivel bizonyítékok vannak arra, hogy 60 hetes kezelés után az ALT-szint az esetek 12%-ában emelkedett (vírusos hepatitisz nélküli betegeknél - az esetek 3%-ában), ami teljesen összehasonlítható volt az ALT-szint emelkedésének gyakoriságával HIV-fertőzésben és krónikus hepatitis B-ben és C-ben szenvedő betegeknél, akik nelfinavirt, a HIV proteáz inhibitorok osztályából a legbiztonságosabb antiretrovirális gyógyszereket kapták - 17%.

Kaletra-t szedő betegeknél hasnyálmirigy-gyulladást figyeltek meg. Egyes esetekben emelkedett trigliceridszintet figyeltek meg. Bár a Kaletra és a hasnyálmirigy-gyulladás közötti ok-okozati összefüggést nem bizonyították, a vérben megemelkedett trigliceridszint a hasnyálmirigy-gyulladás fokozott kockázatára utalhat. Ha a beteg hányingerre, hányásra, hasi fájdalomra panaszkodik, vagy ha a szérumban emelkedett amiláz- vagy lipázszintet észlelnek, a Kaletra-val és/vagy más antiretrovirális gyógyszerekkel történő kezelést abba kell hagyni. PI-kezelésben részesülő betegeknél hiperglikémiáról, cukorbetegségről és fokozott vérzékenységről (hemofíliás betegeknél) számoltak be.

A Kaletra-t óvatosan kell alkalmazni májbetegségben, beleértve a vírusos hepatitisz B-t és C-t, valamint az emelkedett aminotranszferáz-szintű betegeknél.

Kiadási formák:

• Lágyzselatin kapszulák: Az ajánlott felnőtt adag 3 kapszula naponta kétszer, étkezés közben. Minden Kaletra kapszula 133,3 mg lopinavirt és 33,3 mg ritopavirt tartalmaz.
• Szájon át alkalmazandó oldat: Felnőtt betegeknek a szájon át alkalmazandó Kaletra oldat ajánlott adagja napi kétszer 5 ml étkezés közben, a 6 hónapos és 12 éves kor közötti gyermekeknek ajánlott adagot a gyermek testfelülete alapján határozzák meg.
• 5 ml-enként 400 mg lopinavirt és 100 mg ritonavirt tartalmaz. A Kaletra szedése egyszerű: nincsenek étkezési korlátozások, és nincsenek előírások a fogyasztott folyadék mennyiségére vonatkozóan.

Gyermekgyógyászati gyakorlatban ajánlott a Kaletra (lopinavir és ritonavir) és a nevirapin egyidejű alkalmazása gyermekeknél.

Egy glasgow-i konferencián Julio Montaner által bemutatott tanulmány egy olyan kezelési rendet aktivál, amely két proteázgátlót tartalmaz: 1200 mg indinavirt és 100 mg ritonavirt, vagy 800 mg indinavirt + 200 mg ritonavirt; vagy 1600 mg szakvinavirt, 100 mg ritonavirt + 600 mg efavirenzt naponta egyszer, vagy kapetrát.

A farmakokinetikai profil lehetővé tette az első, napi egyszeri adagolású (2 db 200 mg-os kapszula) atazanavir IP kifejlesztését. Ilyen adagolási körülmények között az atazanavir (zrivada) koncentrációja hosszú ideig az 1C90 feletti értéktartományban marad. Az atazanavir kedvező mellékhatásprofillal rendelkezik, ritkán okoz rezisztens formák kialakulását, 48 hétnél tovább biztonságos és hatékony, nem okozza a lipid- és trigliceridszint emelkedését (M. Fleip, Hetedik Európai HIV-kezelési Szimpózium "Az élet hátralévő részére", Budapest, 2002. február 1-3.).

Így az atazanavir:

• hatékony, biztonságos és jól tolerálható,
• Vírusellenes aktivitás tekintetében közel áll a nelfinavirhoz,
• kombinálható minden alapvető NRTI-kezeléssel,
• a legkevesebb bevett tablettaszám más IP-khez képest,
• Más IP-kkel ellentétben nem okozza a lipidszint emelkedését,
• Az ellenállási profil nem azonos a többi IP-típuséval.

Az új jelöltek, amelyek lecserélhetik a proteázgátlókat, az ABT 378 és a tipranavir.

A tipranavir a nem peptid HIV-1 proteáz inhibitorok új osztályába tartozik. Ezek a proteáz inhibitorok kiváló aktivitást mutattak számos laboratóriumi HIV-1 törzs és betegizolátum ellen, beleértve azokat is, amelyek rezisztensek a HIV nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal, a zidovudinnal és a delavirdinnel szemben. Korábbi kísérletek kimutatták, hogy a tipranavir és a ritonavir kombinációja mérsékelt szinergikus vírusellenes hatást mutat a ritonavirra érzékeny HIV izolátumokkal szemben, és erős szinergiát a ritonavirra rezisztens izolátumokkal szemben.

A tipranavir konzisztens antivirális aktivitást mutatott a proteázgátló-rezisztens HIV klinikai izolátumokkal szemben, és hasznos lehet más antiretrovirális szerekkel kombinálva olyan betegek kezelési rendjében, akiknél a proteázgátlót tartalmazó terápia sikertelen volt.

Egy másik erős nukleozid az adefovir, amelyre számos nukleozid-rezisztens törzs érzékeny.

Az immunstimulánsok, például az interleukin-2 szerepe az immunrendszer átalakításában további vizsgálatokat igényel.

Az elvégzett vizsgálatok kimutatták az új nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) – a TMS 125 – magas hatékonyságát. Ezek az antiretrovirális gyógyszerek a diazil-pirimidin származékai. Nagy előnye, hogy képesek befolyásolni az NNRTI – K103NL1001 – kulcsfontosságú mutációit tartalmazó HIV-törzseket. A TMS 125 kifejezett HIV-szupressziót mutat, jelentősen gátolja a vírusreplikációt, enyhe mellékhatásokkal. A korábban kezeletlen betegeknek 7 napos monoterápiás kúrát alkalmaztak. A TMS 125 mellékhatásai:

• Emésztési zavarok - (8,3%)
• Fejfájás - (8,3%)
• Kiütés - (8,3%)
• Emelkedett ALT (125-250 egység) - (8,3%)
• Bilirubinémia (22-31 µmol/l) - (8,3%)

A fúziógátlók potenciálisan aktívak lesznek. A T-20 (enfuvirtid) antiretrovirális gyógyszerek klinikai vizsgálatok alatt állnak. A fúziógátlók lehetséges előnyei: hatékonyság, biztonságosság, keresztrezisztencia hiánya. Lehetséges hátrányok: parenterális adagolás, antitestképződés, magas költségek. A T-20 fuzionál a gp 41-gyel - a HIV felszíni markerével -, és így lehetetlenné teszi a HIV számára, hogy a CD4 receptorral rendelkező sejtekhez kötődjön. Fontos megjegyezni, hogy a T-20 (enfuvirtid) szinergikus hatást fejt ki a nukleozid és nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal, valamint a proteázzal.