Az agyalapi mirigy és a hipotalamusz hormonok hatásmechanizmusa

A hormonális szabályozás a hormonok szintézisének és szekréciójának folyamatával kezdődik az endokrin mirigyekben. Ezek funkcionálisan összekapcsolódnak és egyetlen egészet képviselnek. A hormonbioszintézis folyamata, amelyet specializált sejtekben hajtanak végre, spontán módon történik és genetikailag rögzített. A legtöbb fehérje-peptid hormon, különösen az adenohipofizotróp hormonok bioszintézisének genetikai szabályozása leggyakrabban közvetlenül a prekurzor hormonok poliszómáiban vagy magának a hormonnak a mRNS-ének képződésének szintjén történik, míg a hipotalamusz hormonjainak bioszintézise a hormonképződés különböző szakaszait szabályozó fehérjeenzimek mRNS-ének képződésével történik, azaz extrariboszómális szintézis történik. A fehérje-peptid hormonok primer szerkezetének kialakulása a hormontermelő sejtek genomjának aktív helyén szintetizált megfelelő mRNS nukleotidszekvenciáinak közvetlen transzlációjának eredménye. A legtöbb fehérjehormon vagy prekurzorainak szerkezete a fehérjebioszintézis általános sémája szerint poliszómákban alakul ki. Meg kell jegyezni, hogy e hormon vagy prekurzorainak mRNS-ének szintetizálásának és transzlációjának képessége egy adott sejttípus nukleáris apparátusára és poliszómáira jellemző. Így az STH az adenohipofízis kis eozinofiljeiben, a prolaktin a nagy eozinofilekben, a gonadotropinok pedig speciális bazofil sejtekben szintetizálódik. A TRH és az LH-RH bioszintézise a hipotalamusz sejtekben némileg eltérően zajlik. Ezek a peptidek nem az mRNS-mátrix poliszómáiban, hanem a citoplazma oldható részében képződnek a megfelelő szintetáz rendszerek hatására.

A genetikai anyag közvetlen transzlációja a legtöbb polipeptid hormon szekréciója esetén gyakran alacsony aktivitású prekurzorok - polipeptid preprohormonok (prehormonok) képződéséhez vezet. A polipeptid hormon bioszintézise két különböző szakaszból áll: egy inaktív prekurzor riboszomális szintézise az mRNS mátrixon és egy aktív hormon poszttranszlációs képződése. Az első szakasz szükségszerűen az adenohipofízis sejtjeiben megy végbe, míg a második azon kívül is előfordulhat.

A hormonális prekurzorok poszttranszlációs aktiválása kétféleképpen lehetséges: a transzlált nagy molekulájú prekurzorok molekuláinak többlépcsős enzimatikus lebontásával, az aktivált hormon molekulájának méretének csökkenésével, és a prohormonális alegységek nem enzimatikus asszociációjával, az aktivált hormon molekulájának méretének növekedésével.

Az első esetben a poszttranszlációs aktiváció az AKTU-ra, a béta-lipotropinra, a másodikban pedig a glikoprotein hormonokra, különösen a gonadotropinokra és a TSH-ra jellemző.

A fehérje-peptid hormonok szekvenciális aktiválása közvetlen biológiai jelentéssel bír. Először is, korlátozza a hormonális hatásokat a képződésük helyén; másodszor, optimális feltételeket biztosít a polifunkcionális szabályozó hatások megnyilvánulásához minimális genetikai és építőanyag felhasználásával, valamint elősegíti a hormonok sejten belüli transzportját.

A hormonok szekréciója általában spontán módon történik, és nem folyamatosan és egyenletesen, hanem impulzív módon, különálló, különálló részekben. Ez nyilvánvalóan a hormonok bioszintézisének, intracelluláris lerakódásának és transzportjának ciklikus jellegéből adódik. Fiziológiai normák esetén a szekréciós folyamatnak biztosítania kell a hormonok egy bizonyos bazális szintjét a keringő folyadékokban. Ez a folyamat, akárcsak a bioszintézis, specifikus tényezők szabályozása alatt áll. Az agyalapi mirigy hormonjainak szekrécióját elsősorban a hipotalamusz megfelelő felszabadító hormonjai és a vérben keringő hormonok szintje határozza meg. Maguk a hipotalamusz felszabadító hormonjainak képződése az adrenerg vagy kolinerg jellegű neurotranszmitterek hatásától, valamint a célmirigyek hormonjainak vérben lévő koncentrációjától függ.

A bioszintézis és a szekréció szorosan összefügg egymással. A hormon kémiai természete és szekréciós mechanizmusainak jellemzői határozzák meg ezen folyamatok konjugációjának mértékét. Így ez a mutató a szteroid hormonok szekréciója esetén maximális, amelyek viszonylag szabadon diffundálnak a sejtmembránokon keresztül. A fehérje-peptid hormonok és katekolaminok bioszintézisének és szekréciójának konjugációjának mértéke minimális. Ezek a hormonok a sejtek szekréciós granulátumaiból szabadulnak fel. Ebben a mutatóban egy köztes helyet foglalnak el a pajzsmirigyhormonok, amelyek fehérjéhez kötött formából szabadulnak fel.

Így hangsúlyozni kell, hogy az agyalapi mirigy és a hipotalamusz hormonjainak szintézise és szekréciója bizonyos mértékig külön-külön történik.

A fehérje-peptid hormonok szekréciós folyamatának fő szerkezeti és funkcionális elemei a szekréciós granulumok vagy vezikulák. Ezek különböző méretű (100-600 nm) ovális alakú speciális morfológiai képződmények, amelyeket vékony lipoprotein membrán vesz körül. A hormontermelő sejtek szekréciós granulumai a Golgi-komplexből származnak. Elemei körülveszik a prohormont vagy hormont, fokozatosan granulumokat képezve, amelyek számos egymással összefüggő funkciót látnak el a hormonszekréciót okozó folyamatok rendszerében. Ezek lehetnek a peptid prohormonok aktiválódásának helyszínei. A granulumok által ellátott második funkció a hormonok tárolása a sejtben egy specifikus szekréciós inger hatásának pillanatáig. A granulumok membránja korlátozza a hormonok felszabadulását a citoplazmába, és védi a hormonokat a citoplazmatikus enzimek hatásától, amelyek inaktiválhatják azokat. A granulátumokban található speciális anyagok és ionok bizonyos jelentőséggel bírnak a lerakódási mechanizmusokban. Ezek közé tartoznak a fehérjék, nukleotidok, ionok, amelyek fő célja, hogy nem kovalens komplexeket képezzenek a hormonokkal, és megakadályozzák azok behatolását a membránon keresztül. A szekréciós granulátumoknak van egy másik nagyon fontos tulajdonságuk is - az a képességük, hogy a sejt perifériájára mozogjanak, és a bennük lerakódott hormonokat a plazmamembránokba szállítsák. A granulátumok mozgása a sejteken belül sejtszervecskék - aktin fehérjéből felépülő mikrofilamentumok (átmérőjük 5 nm), valamint összehúzódó fehérjék, a tubulin és a dynein komplexéből álló üreges mikrotubusok (átmérőjük 25 nm) részvételével történik. Ha a szekréciós folyamatok blokkolása szükséges, általában olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyek elpusztítják a mikrofilamentumokat vagy disszociálják a mikrotubusokat (citokalazin B, kolhicin, vinblasztin). A granulátumok intracelluláris transzportja energiaköltségeket és kalciumionok jelenlétét igényli. A granulátumok és a plazmamembránok membránjai a kalcium részvételével érintkezésbe kerülnek egymással, és a titok a sejtmembránban kialakult "pórusokon" keresztül a sejten kívüli térbe szabadul fel. Ezt a folyamatot exocitózisnak nevezik. A kiürült granulátumok bizonyos esetekben képesek rekonstruálódni és visszatérni a citoplazmába.

A fehérje-peptid hormonok szekréciójának folyamatában a kiváltó ok az AMP (cAMP) fokozott képződése és a kalciumionok intracelluláris koncentrációjának növekedése, amelyek behatolnak a plazmamembránba és serkentik a hormonális granulátumok átmenetét a sejtmembránba. A fent leírt folyamatokat mind intracellulárisan, mind extracellulárisan szabályozzák. Ha az agyalapi mirigy és a hipotalamusz sejtjeinek hormontermelő funkciójának intracelluláris szabályozása és önszabályozása jelentősen korlátozott, akkor a szisztémás szabályozási mechanizmusok biztosítják az agyalapi mirigy és a hipotalamusz funkcionális aktivitását a szervezet fiziológiai állapotának megfelelően. A szabályozási folyamatok megsértése a mirigyek és következésképpen az egész szervezet funkcióinak súlyos patológiájához vezethet.

A szabályozó hatások stimuláló és gátló hatásokra oszthatók. Minden szabályozási folyamat a visszacsatolás elvén alapul. Az agyalapi mirigy hormonális funkcióinak szabályozásában a vezető helyet a központi idegrendszer struktúrái, és elsősorban a hipotalamusz tölti be. Így az agyalapi mirigy fiziológiai szabályozási mechanizmusai idegi és hormonális tényezőkre oszthatók.

Az agyalapi mirigy hormonjainak szintézisének és szekréciójának szabályozási folyamatait vizsgálva mindenekelőtt ki kell emelni a hipotalamuszt, amely képes neurohormonokat - felszabadító hormonokat - szintetizálni és kiválasztani. Amint azt jeleztük, az adenohipofízis hormonjainak szabályozása a hipotalamusz bizonyos magjaiban szintetizált felszabadító hormonok segítségével történik. Ezen hipotalamusz struktúrák kissejtes elemei vezetőképes pályákkal rendelkeznek, amelyek érintkeznek az elsődleges kapilláris hálózat ereivel, amelyeken keresztül a felszabadító hormonok bejutnak, elérve az adenohipofízis sejteket.

A hipotalamuszt neuroendokrin központnak, azaz az idegimpulzus specifikus hormonális jellé alakulásának helyének tekintve, amelynek hordozói a felszabadító hormonok, a tudósok a különböző mediátorrendszerek közvetlen befolyásának lehetőségét vizsgálják az adenohipofízis hormonjainak szintézisének és szekréciójának folyamataira. Továbbfejlesztett módszertani technikák alkalmazásával a kutatók azonosították például a dopamin szerepét az adenohipofízis számos tropikus hormonjának szekréciójának szabályozásában. Ebben az esetben a dopamin nemcsak a hipotalamusz működését szabályozó neurotranszmitterként működik, hanem felszabadító hormonként is, amely részt vesz az adenohipofízis működésének szabályozásában. Hasonló adatokat kaptak a noradrenalinnel kapcsolatban, amely részt vesz az ACTH szekréciójának szabályozásában. Az adenohipofízis tróp hormonjainak szintézisének és szekréciójának kettős szabályozásának ténye most már megállapítást nyert. A különböző neurotranszmitterek fő alkalmazási pontja a hipotalamusz felszabadító hormonjainak szabályozási rendszerében a hipotalamusz struktúrái, amelyekben szintetizálódnak. Jelenleg a hipotalamusz neurohormonjainak szabályozásában részt vevő fiziológiailag aktív anyagok spektruma meglehetősen széles. Ezek klasszikus adrenerg és kolinerg jellegű neurotranszmitterek, számos aminosav, morfinszerű hatású anyagok - endorfinok és enkefalinok. Ezek az anyagok a központi idegrendszer és az endokrin rendszer közötti fő kapocs, ami végső soron biztosítja egységüket a szervezetben. A hipotalamusz neuroendokrin sejtjeinek funkcionális aktivitását az agy különböző részei közvetlenül szabályozhatják a különböző afferens pályákon keresztül érkező idegimpulzusok segítségével.

Az utóbbi időben egy másik probléma merült fel a neuroendokrinológiában - a központi idegrendszer más struktúráiban, a hipotalamuszon kívül lokalizált és az adenohipofízis funkcióinak hormonális szabályozásához közvetlenül nem kapcsolódó felszabadító hormonok funkcionális szerepének vizsgálata. Kísérletileg megerősítették, hogy ezek számos szisztémás folyamat neurotranszmittereinek és neuromodulátorainak is tekinthetők.

A hipotalamuszban a felszabadító hormonok bizonyos területeken vagy magokban lokalizálódnak. Például az LH-RH az elülső és mediobasalis hipotalamuszban, a TRH a középső hipotalamuszban, a CRH pedig főként annak hátsó szakaszaiban található. Ez nem zárja ki a neurohormonok diffúz eloszlását a mirigyben.

Az adenohipofízis hormonjainak fő funkciója számos perifériás endokrin mirigy (mellékvese, pajzsmirigy, ivarmirigyek) aktiválása. Az agyalapi mirigy tropikus hormonjai - ACTH, TSH, LH és FSH, STH - specifikus válaszreakciókat váltanak ki. Így az első a mellékvesekéreg fascikuláris zónájának proliferációját (hipertrófiáját és hiperpláziáját) és a glükokortikoidok fokozott szintézisét okozza a sejtjeiben; a második a pajzsmirigy tüszőapparátusának morfogenezisének, a pajzsmirigyhormonok szintézisének és szekréciójának különböző szakaszainak fő szabályozója; az LH az ovuláció és a sárgatest kialakulásának fő stimulátora a petefészkekben, az intersticiális sejtek növekedésének a herékben, az ösztrogének, progesztinek és ivarmirigy androgének szintézisének; az FSH felgyorsítja a petefészek tüszőinek növekedését, érzékenyebbé teszi őket az LH hatására, és aktiválja a spermatogenezist is; az STH, amely a máj szomatomedin-szekréciójának stimulátoraként működik, meghatározza a szervezet lineáris növekedését és az anabolikus folyamatokat; az LTH elősegíti a gonadotropinok hatásának megnyilvánulását.

Azt is meg kell jegyezni, hogy az agyalapi mirigy tropikus hormonjai, amelyek a perifériás endokrin mirigyek működését szabályozzák, gyakran képesek közvetlen hatást kifejteni. Például az ACTH, mint a glükokortikoid szintézis fő szabályozója, számos extraadrenális hatást fejt ki, különösen lipolitikus és melanocita-stimuláló hatást.

A hipotalamusz-hipofízis eredetű, azaz fehérje-peptid eredetű hormonok nagyon gyorsan eltűnnek a vérből. Felezési idejük nem haladja meg a 20 percet, és a legtöbb esetben 1-3 percig tart. A fehérje-peptid hormonok gyorsan felhalmozódnak a májban, ahol specifikus peptidázok hatására intenzív lebomláson és inaktiválódáson mennek keresztül. Ez a folyamat más szövetekben, valamint a vérben is megfigyelhető. A fehérje-peptid hormonok metabolitjai látszólag főként szabad aminosavak, azok sói és kis peptidek formájában választódnak ki. Elsősorban a vizelettel és az epével ürülnek ki.

A hormonok leggyakrabban meglehetősen kifejezett tropizmussal rendelkeznek fiziológiai hatásukban. Például az ACTH a mellékvesekéreg, a zsírszövet és az idegszövet sejtjeire hat; a gonadotropinok az ivarmirigyek, a hipotalamusz sejtjeire és számos más struktúrára, azaz szervekre, szövetekre, célsejtekre. Az agyalapi mirigy és a hipotalamusz hormonjai széleskörű fiziológiai hatást fejtenek ki különböző típusú sejtekre és ugyanazon sejtek különféle anyagcsere-reakcióira. A test struktúráit, funkcióik bizonyos hormonok hatásától való függőségének mértéke szerint, hormonfüggő és hormonérzékenyekre osztják. Ha az előbbieket a teljes differenciálódás és működés folyamatában lévő hormonok jelenléte teljesen kondicionálja, akkor a hormonérzékeny sejtek a megfelelő hormon nélkül is egyértelműen mutatják fenotípusos jellemzőiket, amelyek megnyilvánulásának mértékét az más tartományban modulálja, és a sejtben lévő speciális receptorok jelenléte határozza meg.

A hormonok és a megfelelő receptorfehérjék kölcsönhatása a hormonális és receptormolekulák nem kovalens, reverzibilis kötődésévé redukálódik, ami specifikus fehérje-ligand komplexek kialakulásához vezet, amelyek képesek többszörös hormonális hatásokat kiváltani a sejtben. Ha a receptorfehérje hiányzik belőle, akkor rezisztens a hormon fiziológiás koncentrációinak hatására. A receptorok a megfelelő endokrin funkció szükséges perifériás képviselői, amelyek meghatározzák a reagáló sejt hormonnal szembeni kezdeti fiziológiai érzékenységét, azaz a hormonszintézis sejtben való befogadásának, vezetésének és megvalósításának lehetőségét és intenzitását.

A sejtes anyagcsere hormonális szabályozásának hatékonyságát mind a célsejtbe jutó aktív hormon mennyisége, mind a benne lévő receptorok szintje határozza meg.