Az idegrendszer közvetítői (neurotranszmitterek)

A neurotranszmitter (neurotranszmitter, neurotranszmitter) egy olyan anyag, amelyet egy neuron szintetizál, preszinaptikus végződésekben található, idegimpulzusra válaszul a szinaptikus hasadékba szabadul fel, és a posztszinaptikus sejt speciális területeire hat, változásokat okozva a sejt membránpotenciáljában és anyagcseréjében.

A múlt század közepéig csak az aminokat és az aminosavakat tekintették mediátoroknak, de a purin nukleotidokban, lipidszármazékokban és neuropeptidekben található neuromediátor tulajdonságok felfedezése jelentősen bővítette a mediátorok körét. A múlt század végén kimutatták, hogy egyes ROS-ok is rendelkeznek a mediátorokhoz hasonló tulajdonságokkal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

A mediátorok kémiai szerkezete

Kémiai szerkezetüket tekintve a mediátorok heterogén csoportot alkotnak. Ide tartozik a kolin-észter (acetilkolin); a monoaminok egy csoportja, beleértve a katekolaminokat (dopamin, noradrenalin és adrenalin); az indolok (szerotonin) és az imidazolok (hisztamin); a savas (glutamát és aszpartát) és bázikus (GABA és glicin) aminosavak; a purinok (adenozin, ATP) és a peptidek (enkefalinok, endorfinok, P-anyag). Ebbe a csoportba tartoznak olyan anyagok is, amelyek nem sorolhatók valódi neurotranszmitterek közé - szteroidok, eikozanoidok és számos ROS, elsősorban NO.

Annak eldöntésére, hogy egy vegyület neurotranszmitter-e, számos kritériumot alkalmaznak. A legfontosabbakat az alábbiakban ismertetjük.

1. Az anyagnak fel kell halmozódnia a preszinaptikus végződésekben, és bejövő impulzusra válaszul fel kell szabadulnia. A preszinaptikus régiónak tartalmaznia kell egy rendszert az anyag szintetizálására, és a posztszinaptikus zónának egy specifikus receptort kell detektálnia erre a vegyületre.
2. Amikor a preszinaptikus régiót stimulálják, ennek a vegyületnek Ca-függő (exocitózissal történő) felszabadulása kell, hogy történjen az interszinaptikus résbe, az inger erősségével arányosan.
3. Az endogén neurotranszmitter és a feltételezett mediátor hatásainak kötelező azonossága a célsejtre történő alkalmazáskor, valamint a feltételezett mediátor hatásainak farmakológiai blokkolásának lehetősége.
4. A feltételezett mediátor preszinaptikus terminálokba és/vagy a szomszédos asztrogliasejtekbe történő visszavételére szolgáló rendszer jelenléte. Előfordulhatnak olyan esetek, amikor nem magát a mediátort veszik vissza, hanem a hasításának termékét (például kolint az acetilkolin acetilkolinészteráz enzim általi hasítása után).

A gyógyszerek hatása a mediátorfunkció különböző szakaszaira a szinaptikus transzmisszióban

Szakaszok	Módosító befolyás	A hatás eredménye
A mediátor szintézise	Prekurzor-kiegészítés Újrafelvétel-blokád Szintézis enzimek blokkolása	↑ ↓ ↓
Felhalmozódás	A vezikulafelvétel gátlása A vezikula kötődésének gátlása	↑↓ ↑↓
Kiválasztás (exocitózis)	Gátló autoreceptorok stimulálása Autoreceptorok blokkolása Exocitózis mechanizmusainak megzavarása	↓ ↑ ↓
Akció	Az agonisták hatása a receptorokra	↑
A receptorokon	Posztszinaptikus receptorok blokkolása	↓
A közvetítő megsemmisítése	A neuronok és/vagy gliasejtek újrafelvételének blokkolása A neuronok pusztulásának gátlása	↑ ↑
	A szinaptikus résben a pusztulás gátlása	↑

A mediátorfunkció tesztelésére szolgáló különféle módszerek, beleértve a legmodernebbeket is (immunhisztokémia, rekombináns DNS stb.), alkalmazását bonyolítja a legtöbb egyedi szinapszis korlátozott elérhetősége, valamint a célzott farmakológiai hatás eszközeinek korlátozott köre.

A „mediátorok” fogalmának meghatározására tett kísérlet számos nehézségbe ütközik, mivel az elmúlt évtizedekben jelentősen kibővült azon anyagok listája, amelyek ugyanazt a jelátviteli funkciót látják el az idegrendszerben, mint a klasszikus mediátorok, de kémiai jellegükben, szintézisútjaikban és receptoraikban különböznek tőlük. Először is, ez a neuropeptidek nagy csoportjára, valamint a ROS-ra, és elsősorban a nitrogén-monoxidra (nitroxid, NO) vonatkozik, amelyek mediátor tulajdonságait meglehetősen jól leírták. A „klasszikus” mediátorokkal ellentétben a neuropeptidek általában nagyobb méretűek, alacsony sebességgel szintetizálódnak, kis koncentrációban halmozódnak fel és alacsony specifikus affinitással kötődnek a receptorokhoz, ráadásul nincsenek mechanizmusaik a preszinaptikus terminál általi újrafelvételre. A neuropeptidek és a mediátorok hatásának időtartama is jelentősen változik. Ami a nitroxidot illeti, annak ellenére, hogy részt vesz az intercelluláris kölcsönhatásokban, számos kritérium szerint nem mediátorként, hanem másodlagos hírvivőként osztályozható.

Kezdetben azt hitték, hogy egy idegvégződés csak egyetlen mediátort tartalmazhat. Mára kimutatták annak a lehetőségét, hogy a terminálban több mediátor is jelen lehet, amelyek egy impulzusra együttesen szabadulnak fel, és egyetlen célsejtet érintenek - kísérő (együtt létező) mediátorokat (komediátorokat, kotranszmittereket). Ebben az esetben a különböző mediátorok felhalmozódása egy preszinaptikus régióban, de különböző vezikulákban történik. A komediátorokra példák a klasszikus mediátorok és a neuropeptidek, amelyek a szintézis helyében különböznek, és általában egy végződésben lokalizálódnak. A komediátorok felszabadulása egy bizonyos frekvenciájú serkentő potenciálok sorozatára adott válaszként történik.

A modern neurokémiában a neurotranszmitterek mellett megkülönböztetnek olyan anyagokat is, amelyek modulálják hatásukat - neuromodulátorokat. Hatásuk tonikus jellegű, és hosszabb ideig tart, mint a mediátorok hatása. Ezek az anyagok nemcsak neuronális (szinaptikus), hanem gliális eredetűek is lehetnek, és nem feltétlenül idegimpulzusok közvetítik őket. A neurotranszmitterrel ellentétben a modulátor nemcsak a posztszinaptikus membránra hat, hanem a neuron más részeire is, beleértve az intracellulárisan is.

Különbséget tesznek pre- és posztszinaptikus moduláció között. A „neuromodulátor” fogalma tágabb, mint a „neuromediátor”. Bizonyos esetekben a mediátor egyben modulátor is lehet. Például a szimpatikus idegvégződésből felszabaduló noradrenalin neuromediátorként hat az α1-receptorokra, de neuromodulátorként az α2-adrenoreceptorokra; az utóbbi esetben a noradrenalin későbbi szekréciójának gátlását közvetíti.

A mediátor funkciókat ellátó anyagok nemcsak kémiai szerkezetükben különböznek, hanem az idegsejt azon rekeszeiben is, amelyekben szintetizálódnak. A klasszikus kis molekulatömegű mediátorok az axonterminálisban szintetizálódnak, és kis szinaptikus vezikulákban (50 nm átmérőjű) találhatók tárolás és felszabadulás céljából. A NO szintén a terminálisban szintetizálódik, de mivel nem csomagolható vezikulákba, azonnal kidiffundál az idegvégződésből, és hatással van a célpontokra. A peptid neurotranszmitterek a neuron központi részében (perikarion) szintetizálódnak, nagy, sűrű központtal rendelkező vezikulákba (100-200 nm átmérőjű) csomagolódnak, és axonális árammal szállítódnak az idegvégződésekbe.

Az acetilkolin és a katekolaminok a vérben keringő prekurzorokból szintetizálódnak, míg az aminosav-mediátorok és peptidek végső soron glükózból képződnek. Mint ismert, az idegsejtek (mint a magasabb rendű állatok és az emberi test más sejtjei) nem képesek triptofánt szintetizálni. Ezért a szerotoninszintézis megindulásához vezető első lépés a triptofán elősegített transzportja a vérből az agyba. Ez az aminosav, más semleges aminosavakhoz (fenilalanin, leucin és metionin) hasonlóan, a monokarbonsav-hordozók családjába tartozó speciális hordozók segítségével szállítódik a vérből az agyba. Így a szerotonerg neuronokban a szerotonin szintjét meghatározó egyik fontos tényező a triptofán relatív mennyisége az élelmiszerben más semleges aminosavakhoz képest. Például az önkéntesek, akiket egy napig alacsony fehérjetartalmú étrenden tartottak, majd triptofánt nem tartalmazó aminosav-keveréket kaptak, agresszív viselkedést és megváltozott alvás-ébrenléti ciklust mutattak, ami az agy szerotoninszintjének csökkenésével járt.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]