Az interstitiális nephritis patogenezise

Az etiológiai tényezők sokfélesége miatt a tubulointerstitialis nephritis patogenezise kétértelmű.

A fertőzés utáni tubulointerstitialis nephritis kialakulása összefügg a mikroorganizmus-toxinok és antigénjeik intersticiális kapillárisok endotéliumára és a tubulusok alaphártyájára gyakorolt hatásával. Ez közvetlen sejtkárosodáshoz, fokozott kapilláris permeabilitáshoz és nem specifikus gyulladásos faktorok bevonásához vezet. A közvetlen toxikus hatások mellett immunológiailag közvetített károsodás is kialakul az endotéliumban és a tubulusokban.

A vesék által kiválasztott vegyi anyagok, nehézfémsók és gyógyszerek szintén közvetlen káros hatással lehetnek a tubuláris hámra. Azonban az immunreakciók kialakulása, amelyekben a gyógyszerek allergénként vagy hapténként hatnak, elsődleges fontosságú lesz a gyulladás kialakulásában és fenntartásában, különösen a gyógyszer okozta tubulointerstitialis nephritisben.

Elsődleges és másodlagos diszmetabolikus nephropathiák esetén, elsősorban a purin- és oxálsav-anyagcsere zavarai esetén, kristályok halmozódnak fel a tubulusok és az interstitium sejtjeiben, amelyeket a sók közvetlen mechanikai hatása, a fagocitózis aktiválódása, valamint a makrofágok és neutrofilek által felszabaduló gyulladásos mediátorok károsítanak. Ezt követően sejtes szenzitizáció alakul ki a tubuláris hám és az interstitium kefeszegélyének antigénjeire, valamint a glomeruláris bazális membrán antigénjeire.

A tubulointerstitialis nephritis kialakulása a vese szöveti dysembryogenezisében egyrészt a tubulusok szerkezetének éretlenségével és zavarával, hemodinamikai zavarokkal, a tubuláris sejtek szerkezeti fehérjéinek és azok alaphártyájának esetleges zavaraival, másrészt részleges immunzavarokkal jár.

A vér- és nyirokkeringés súlyos zavarai, amelyek mind akut módon (sokk, összeomlás, DIC-szindróma stb.), mind krónikusan (különböző fejlődési rendellenességekkel) alakulnak ki, az urodinamikai zavarok hozzájárulnak a tubuláris sejtek és az érrendszeri endotélium hipoxiás disztrófiájának és atrófiájának kialakulásához, a makrofágok és fibroblasztok aktiválódásához, ami autoimmun folyamatok kialakulásához vezet.

Így a tubulointerstitialis nephritis mögött meghúzódó okok sokfélesége ellenére patogenezise kétségtelenül magában foglalja az immunmechanizmusokat, a keringési zavarokat és a membranopatológiai folyamatokat.

A tubulointerstitialis nephritis immunreakcióinak kialakulásában négy mechanizmus különböztethető meg:

1. Citotoxikus mechanizmus. A tubuláris alaphártya károsodása különféle tényezők (fertőző ágensek, toxinok, kémiai vegyületek stb.) hatására autoantigének felszabadulásához, vérbe jutásához, majd autoantitestek termelődéséhez vezet (autoimmun mechanizmus). Ezenkívül különféle gyógyszerek, toxinok és más kémiai vegyületek hapténként működhetnek, és a tubuláris alaphártyához rögzülve új antigén tulajdonságokat kölcsönözhetnek neki, antitestek termelődését és lerakódását okozva (immunológiailag közvetített citotoxicitás). Ezenkívül antitestek képződése is lehetséges a mikroorganizmusok és a tubuláris alaphártya keresztantigénjei ellen. A képződött antitestek (IgG) lineárisan rakódnak le a tubuláris alaphártya mentén és az interstitiumban, a komplementrendszer aktiválódását és sejtkárosodást okozva, sejtes infiltráció és intersticiális ödéma kialakulásával.
2. Immunkomplex mechanizmus. Az immunkomplexek mind a keringési rendszerben, mind in situ képződhetnek. Ebben az esetben a keringő immunkomplexek gyakran extrarenális antigéneket (pl. mikrobiális) tartalmaznak, és az in situ immunkomplexek gyakran tubuláris antigének részvételével képződnek. Ennek megfelelően az immunkomplexek nemcsak a tubuláris bazálismembrán mentén, hanem perivaszkulárisan és az interstitiumban is lerakódhatnak. Az immunkomplex lerakódása a komplementrendszer aktiválódásához, a tubulusok és az érrendszeri endotélium sejtes pusztulásához, limfohisztiocitás infiltrációhoz, a tubuláris bazálismembrán változásaihoz és fibrózis kialakulásához vezet.
3. Reaginikus mechanizmus. Ennél a mechanizmusnál a gyulladás kialakulását az atópia miatt fokozott IgE-termelés okozza. Ebben az esetben a vese "sokkszervként" működik. Általában ezzel a mechanizmussal az atópia egyéb megnyilvánulásai (kiütés, eozinofília) is jelentkeznek. Az intersticiális infiltráció főként az eozinofilek miatt alakul ki.
4. Sejtes mechanizmus. Ez a mechanizmus azon alapul, hogy a tubulusokban antigénekre szenzibilizált T-limfocita-ölő sejtek halmozódnak fel, bejutnak az intersticiumba, és késleltetett típusú túlérzékenységi reakció alakul ki. Gyakran a T-helper/T-szupresszor arány felborulása is megfigyelhető.

Allergiás (IgE-közvetített) tubulointerstitialis nephritis kialakulását okozó anyagok

Félszintetikus penicillinek Szulfonamidok Rifampicin Vízhajtók (különösen tiazidok, furoszemid) Allopurinol

Azatioprin Antipirin Görcsgátlók (különösen fenitoin) Arany Fenilbutazon

Az immunrendszeri gyulladás fokozott érpermeabilitáshoz, vérpangáshoz és intersticiális ödéma kialakulásához vezet, ami a vesetubulusok és az erek összenyomásához vezet. Ennek eredményeként megnő az intratubuláris nyomás, és a hemodinamikai zavarok súlyosbodnak. Súlyos hemodinamikai zavarok esetén a glomeruláris filtrációs ráta csökken, a kreatinin és a karbamid szintje a vérben megemelkedik. A tubulusok összenyomódása és a hemodinamikai zavarok hámrendszeri diszfunkcióhoz és a tubulusok működési zavarához vezetnek, elsősorban a vízfelszívódás csökkenéséhez, ami polyuria és hypostenuria kialakulásához vezet, később pedig elektrolitzavarokhoz, tubuláris acidózishoz stb. Súlyos ischaemia esetén papilláris nekrózis alakulhat ki masszív hematuriával.

Morfológiailag az akut tubulointerstitialis nephritist az exudatív gyulladás legkifejezettebb jelei jellemzik: intersticiális ödéma, fokális vagy diffúz limfohisztiocitás, plazmacitás vagy eozinofil infiltráció. A kezdetben perivaszkulárisan elhelyezkedő sejtes infiltrátum behatol az intertubuláris terekbe és elpusztítja a nephrocitákat. A nekrózis mellett a tubuláris disztrófia jelei is megfigyelhetők: a hám ellaposodása a teljes atrófiáig, megvastagodása, néha kettős kontúrú bazálismembrán, az bazálismembrán repedései. Az akut tubulointerstitialis nephritisben a glomerulusok általában épek.

Krónikus tubulointerstitialis nephritis esetén a morfológiai képet a kötőszöveti proliferáció jelei uralják a tubuláris atrófia hátterében, peritubuláris fibrózis kialakulásával és a tubulusok bazális membránjainak megvastagodásával, perivaszkuláris szklerózissal, a vesepapillák szklerózisával és a glomerulusok hialinizációjával. A sejtes infiltrációt főként aktivált limfociták és makrofágok képviselik.

Az intersticiális nephritis morfológiai változásainak dinamikája

Betegségnapok	Morfológiai változások
1. nap	Intersticiális ödéma, plazmasejtekkel és eozinofilekkel teli sejtes beszűrődések, amelyek IgE-t tartalmazó immunkomplexeket fagocitálnak
2. nap	A kérgi zóna tubulusai körül nagy mononukleáris sejteket és eozinofileket tartalmazó infiltrátumok találhatók. A tubulusok hámsejtjei számos vakuólumot tartalmaznak.
5. nap	Fokozott ödéma és az infiltrátumok terjedése az interstitiumba. Jelentős disztrófiás változások a tubulusokban, különösen a disztális részben.
10. nap	A maximális morfológiai változások a 10. napra észlelhetők. A sejtes infiltrátumok nemcsak az interstitiumban, hanem a kéregben is bőségesen találhatók. A glomerulusokban leukociták találhatók. A tubulusok tágak, fehérjezárványokkal és oxalátkristályokkal. Az alaphártya kontúrjai elmosódottak és sérült.
11–120. nap	Morfológiai változások visszafordítása

Az immunfluoreszcens vizsgálat az immunglobulinok (IgG, IgE, akut tubulointerstitialis nephritisben - IgM) lineáris (antitest) vagy granuláris (immunkomplex) lerakódásait és a komplement C3 komponensét mutatja ki a tubulusok alaphártyáján.

A sejtmembránok instabilitásának és a citomembránok lipidperoxidációs folyamatainak aktiválódásának jelenségei különböző mértékben fejeződnek ki bármilyen eredetű tubulointerstitialis nephritisben. Legnagyobb jelentőségük azonban az anyagcserezavarok következtében kialakult tubulointerstitialis nephritisben van. A legtöbb esetben a tubulointerstitialis membránok elsődleges instabilitása a kristályuria egyik oka. Genetikai hajlam vagy toxikus és hipoxiás hatások miatt a lipidperoxidációs folyamatok zavart szenvednek szabad gyökök, toxikus oxigénformák képződésével, ami a lipidperoxidáció másodlagos toxikus termékeinek, különösen a malondialdehidnek a felhalmozódásához vezet. A tubulointerstitialis nephritisben a lipidperoxidációs folyamatok aktiválódásával párhuzamosan az antioxidáns védekezőrendszer enzimjeinek aktivitásának csökkenése figyelhető meg, beleértve a szuperoxid-diszmutázt is, amelynek aktivitása négyszeresére csökkenhet. A szabadgyökös reakciók aktív lefolyása a sejtmembránokon csökkent antioxidáns védelem mellett tubulointerstitialis nephritishez, tubuláris membranopathiához, sejtkárosodáshoz és másodlagos kristályuriához vezet.

Más nephropathiákban a tubulointerstitialis szövet kóros folyamatban való érintettsége különös figyelmet igényel, elsősorban a glomerulonephritis tubulointerstitialis komponense (TIC). Számos szerző kutatásai azt mutatják, hogy a glomerulonephritis (a vesék funkcionális zavarai, a patogenetikai terápiával szembeni rezisztencia) prognózisa nagyobb mértékben függ az intersticiális fibrózistól, mint a glomerulusok morfológiai változásainak súlyosságától.

A tubulointerstitialis apparátus primer glomerulonephritisben való részvételének mechanizmusai a következők: a tubulusok és a sztróma vérellátásának zavara; gyulladásos sejtek migrációja és gyulladásos mediátorok bejutása. A tubuláris hám károsodása immunológiai folyamat eredménye lehet. A tubulointerstitialis komponens a glomerulonephritis minden morfológiai típusában lehetséges. A lokalizáció és az előfordulási gyakoriság szerint háromféle ilyen változás különböztethető meg: a tubuláris hám változásai (tubuláris disztrófia), amelyek minden betegnél előfordulnak; a tubuláris hám változásai az interstitium fokális változásaival kombinálva; a tubuláris hám változásai a sztróma diffúz változásaival kombinálva. Az interstitium változásai nem következnek be a tubuláris apparátus változásai nélkül. A fenti változásokat két típus képviseli:

1. sejtes infiltráció stromális ödémával;
2. sejtes infiltráció szklerózissal.

Leggyakrabban a gyulladásos infiltráció és a szklerózis kombinálódik. Így a glomerulonefritisz különböző morfológiai formáinak kialakulásában a tubulointerstitialis változások jellegét a tubuláris disztrófia; a tubulointerstitium fokális és diffúz változásai képviselik.

A tubulointerstitialis nephritis kialakulásának kezdeti szakaszában különböző típusú glomerulonephritisekben az ilyen változások nem különösebben észlelhetők, azonban a glomerulopátia súlyosságának növekedésével a tubulointerstitialis károsodás is fokozódik. A diffúz változások formájában jelentkező tubulointerstitialis nephritis a legkifejezettebb membrános glomerulonephritisben, mezangioproliferatív glomerulonephritisben (MPGN), mezangiokapilláris glomerulonephritisben (MCGN), fokális szegmentális glomeruloszklerózisban (FSGS) és a glomerulonephritis fibroplasztikus változatában szenvedő betegeknél.

Tubulointerstitialis nephritisben járó glomerulonephritis esetén a tubuláris funkciók szelektív zavarai, vagy a tubuláris funkciók és a glomeruláris filtráció együttes csökkenése észlelhető. A tubulointerstitialis nephritis terjedésével az ozmotikus koncentrációfüggvény csökken, az enzimuria és a fibronektin szekréciója a vizeletben fokozódik.

A vese szövetének szklerózisát a fibronektin, az 1-es és 3-as típusú kollagén felhalmozódása határozza meg a vese interstitiumában. A szöveti fibronektin mellett a plazma fibronektin részvétele a vese szövetének szklerózisában nem kizárt. Ezenkívül a glomerulusok mesangiális sejtjei a glomerulonephritis progresszív formáiban 3-as típusú interstitális kollagént termelnek. Egészséges vesében az 1-es és 3-as típusú kollagén csak az interstitiumban található meg, míg egyes, TIC-vel társuló MsPGN-ben és MCHN-ben szenvedő betegeknél a mesangiumban is megtalálható. Az 1-es és 3-as típusú interstitális kollagén diffúz lerakódása a glomerulus, a glomeruláris tok és a mesangium körüli interstitiumban a szklerózis progressziójához vezet.

A betegek túlnyomó többségénél a szupresszor-citotoxikus limfociták (CD8+) száma meghaladja a helper-induktorok (CD4+) számát. A GN-ben a TIC kialakulását főként a sejtes immunreakciók határozzák meg, amit a T-limfociták jelenléte a vese interstitiumában megerősít.

Így a különböző súlyosságú TIC a glomerulonephritis minden morfológiai típusát kíséri, és jelentősen befolyásolja a glomerulonephritis prognózisát.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]