A subchondralis csont változásainak szerepe az osteoarthritis patogenezisében

Az ízületi porc degenerációja mellett az alatta lévő csontszövet is szerepet játszik az oszteoartrózis kóros folyamatában. Feltételezik, hogy a porc alatti lemez megvastagodása hozzájárul az oszteoartrózis progressziójához. Az oszteoartrózis előrehaladtával az ízületi porc, amely mechanikai és kémiai stressznek van kitéve, lassan erodálódik a porc katabolizmusának és reparációjának egyensúlyhiánya miatt. Különösen a testsúlyt „hordozó” ízületekre vonatkozó mechanikai stressz járul hozzá a porc alatti lemezben és a porcban található mikrotörések nagyszámú kialakulásához. Az ízületi porc erodálódásával a porc alatti csont szklerózisa előrehalad, a csontszövet merevsége növekszik, ami viszont hozzájárul az ízületi porc szerkezetének további károsodásához. Az oszteoartrózisban bekövetkező porc alatti csontváltozások primer vagy szekunder jellegének kérdése azonban továbbra sem tisztázott.

A közelmúltig a porc alatti csont szivacsos anyagában radiográfiásan kimutatható változásokat, mint például a szklerózist vagy a cisztaképződést, másodlagosnak tekintették az oszteoarthrosisos betegeknél. A klinikai és kísérleti vizsgálatok eredményei azonban a porc alatti csont lehetséges kiváltó szerepére utalnak az oszteoarthrosis patogenezisében. Az egyik lehetséges mechanizmus a porc alatti csont merevségi gradiensének hirtelen növekedése, mivel az alatta lévő porcszövet integritása a csont"ágy" mechanikai tulajdonságaitól függ. Főemlősökön végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a porc alatti csont változásai megelőzhetik az ízületi porc változásait. Az oszteoarthrosis állatmodelljeiben végzett vizsgálatok és a klinikai vizsgálatok eredményeként felmerült, e hipotézis melletti és elleni bizonyítékok csak fokozták a vitát. A porc alatti csont trabekuláinak megvastagodása nem mindig jár együtt a csontmineralizáció növekedésével, vagy inkább az oszteoid térfogatának növekedésével. A kóros mineralizációnak ez a jele arra utal, hogy a csontátépülés szabályozásának zavara az oszteoarthrosis szerves része, és alátámasztja az oszteoarthrosisban fellépő csontsejt-hiba koncepcióját is. J. Dequeker csoportja (1989) az utóbbit „generalizált metabolikus csontbetegségnek” tartja.

A csontszövet folyamatosan megújul. Ez a dinamikus folyamat, amelyet csontátalakításnak neveznek, a felszívódás és az mineralizáció összetett sorozata. Az oszteoklasztok felszívják a csontszövetet, az oszteoblasztok pedig olyan fehérjéket választanak ki, amelyek az mineralizáció fő szerves komponensét alkotják. A csontképződés és -felszívódás nem véletlenszerűen történik a csontvázban; ez egy programozott folyamat, amely a csontváz különböző területein, az úgynevezett csontátalakító egységekben zajlik. A ciklus elején az oszteoklasztok az inaktív felszínen jelennek meg; 2 héten belül alagutat képeznek a kortikális csontban, vagy egy hiányosságot a trabekuláris csont felszínén. Az új csontátalakító egységek aktiválódásának gyakorisága határozza meg a csontmegújulás mértékét. Egy egészséges fiatal embernél a csontképződés és a felszívódás folyamata kiegyensúlyozott, és a normális csonttömeg fennmarad. A csontszövet-felszívódás hormonális szabályozásában legalább a PTH és a PGE2 nemcsak az oszteoklasztok _, hanem az oszteoblasztok is részt vesznek, mivel ezen hormonok hatására az oszteoklasztok általi csontfelszívódást stimuláló faktorok szabadulnak fel. Jelenleg több mint 12 lokális és szisztémás csontnövekedés-szabályozó ismert, amelyek befolyásolják annak átalakulását, különösen a PTH, az 1,25(OH)2D3 _{,a kalcitonin}, a növekedési hormon, a glükokortikoidok, a pajzsmirigyhormonok, az inzulin, az IGF (1 és 2), az ösztrogének, a PGE2 _és az androgének.

A csontsejtek számos fehérjét és citokint szabadítanak fel, amelyek endokrin szabályozást és jelátvitelt végeznek. Az oszteoblasztok által termelt fehérjék közé tartoznak a csontmátrix fehérjék, mint például a kollagén, az oszteopontin, az oszteokalcin és a csont szialoproteinek. Ezenkívül ezek a sejtek aktív és látens formában is szabadítanak fel proteázokat, amelyek részt vesznek a csontszövet átépülésének folyamatában - MMP-ket, a plazminogén aktivátor (PA)/plazmin rendszer komponenseit. Az oszteoblasztok által felszabadított citokinek mind autokrin mechanizmusokon, mind parakrin útvonalakon keresztül hatnak a lokális sejtekre (más oszteoblasztok, oszteoklasztok).

Egyelőre nem ismert, hogy ezeket a jeleket mechanikai stressz vagy más, mechanikai stressz által kiváltott kémiai jelek szabályozzák-e. Az azonban ismert, hogy az ismételt mechanikai stressz a csontsejtek és/vagy fehérjék lokális proliferációját okozza. In vivo a mechanikai terhelés aktiválhatja az oszteoblasztokat, növelheti a ciklikus nukleotidok szintjét, a prosztaglandin termelést, és a csontátépüléssel összefüggő morfológiai változásokat okozhat. In vitro a mechanikai stressz az oszteoblaszt kultúrák proliferációját, az oszteoidképződésben és mineralizációban részt vevő csontfehérjék mRNS-ének expresszióját, lokális növekedési faktorok, például IGF-1 és IGF-2, valamint adhéziós molekulák felszabadulását okozza. A mechanikai stresszjel továbbítása mechanoszenzitív ioncsatornákon keresztül történhet.

Közvetett bizonyítékok vannak az oszteoblaszt diszfunkcióra oszteoarthrosis esetén. G. Gevers és J. Dequeker (1987) kimutatták a szérum oszteokalcin szintjének emelkedését kéz-oszteoarthrosisos nőknél, valamint kortikális csontexplantátumoknál, ami arra utal, hogy a csontpatológia az oszteoarthrosis része lehet. A boncolás nemcsak a szubkondrális csont megvastagodását mutatta ki, hanem a combfej rendellenesen alacsony mineralizációját is. Sebészeti úton kiváltott oszteoarthrosisos tengerimalacokban a komputertomográfia a csontfrakció jelentős megvastagodását mutatta ki a szubkondrális zónában. A kollagén és a nem kollagén (oszteokalcin stb.) fehérjék közötti egyensúlyhiány a csonttérfogat növekedéséhez vezethet, de nem befolyásolja annak ásványi sűrűségét. M. Shimizu és munkatársai (1993) szerint az ízületi porc degeneratív változásainak progressziója a szubkondrális csont intenzívebb átalakulásával és merevségének növekedésével jár, ami szintén a csontszövet sejtjeinek hibájára utal oszteoarthrosisban. B. Lee és M. Aspden (1997) által javasolt hipotézis szerint a hibás csontsejtek proliferációja a csontszövet merevségének növekedéséhez vezethet, de nem okozza az ásványi sűrűségének növekedését.

CI Westacott és munkatársai (1997) azt a hipotézist állították fel, hogy az abnormális oszteoblasztok közvetlenül befolyásolják a porc anyagcseréjét. Osteoartritiszben szenvedő betegekből származó oszteoblasztok és ízületi betegségekben nem szenvedő emberek porcsejtjeinek tenyésztése során a szerzők jelentős változást figyeltek meg a glükózaminoglikánok felszabadulásában normál porcszövetből in vitro, de a citokinek felszabadulásának szintje változatlan maradt. G. Hilal és munkatársai (1998) kimutatták, hogy az osteoartritiszben szenvedő betegek szubkondrális csontjából származó oszteoblasztok in vitro tenyésztése megváltozott anyagcserét mutat - az AP/plazmin rendszer aktivitása és az IGF-1 szintje ezekben a sejtekben megnő. CI Westacott és munkatársai (1997) megfigyelése a proteázok aktivitásának növekedésével magyarázható a szubkondrális csontsejtekben.

Továbbra sem ismert, hogy a porc alatti csontban bekövetkező változások indítják-e el az osteoarthritist, vagy hozzájárulnak annak progressziójához. DK Dedrick és munkatársai (1993) kimutatták, hogy műtéti úton kiváltott osteoarthritisben szenvedő kutyáknál a porc alatti csont megvastagodása nem szükséges feltétele az ízületi porcban az osteoarthrosishoz hasonló változások kialakulásának, de hozzájárul a porc degeneratív folyamatainak progressziójához. A. Sa'ied és munkatársai (1997) tanulmányának eredményei ellentmondanak a korábbi tanulmány adatainak. 50 MHz-es echográfiát alkalmazva a patkányok térdízületébe injektált monojód-ecetsavval kiváltott kísérleti osteoarthritisben az ízületi porcban és a csontban bekövetkező kezdeti morfológiai változások és azok progressziójának felmérésére, a szerzők kimutatták, hogy az injekció beadását követő első három napban a csontban és a porcban is egyidejűleg változások következtek be.

Az oszteoblasztok növekedési faktorokat és citokineket választanak ki, amelyek részt vesznek a lokális csontátalakításban, és amelyek elősegíthetik a megfelelő porc átalakulását a „teherhordó” ízületekben, miután áthatolnak az ízületi porc meszes rétegének mikrorepedésein. Ezenkívül csontsejt-szekréciós termékek találhatók az ízületi folyadékban. A kóros oszteoblasztok által kiválasztott legvalószínűbb termékek, amelyek elindíthatják a lokális porc átalakulásának folyamatát, a TGF-β és a csontmorfometriai fehérjék (BMP-k). A TGF-család mindkét tagját mind a porcsejtek, mind az oszteoblasztok választják ki, és mindkettő képes módosítani mind a csont-, mind a porc átalakulását. J. Martel Pelletier és munkatársai (1997) a TGF-β szintjének emelkedését figyelték meg oszteoarthrosisban szenvedő betegek szubkondrális csontexplantátumaiban az egészséges egyénekhez képest, ami a növekedési faktor valószínűsíthető szerepére utal az oszteoarthrosis patogenezisében. Az IGF-eket szintén oszteoblasztok termelik. Az oszteoarthrosisban szenvedő betegektől nyert oszteoblasztszerű sejtek tenyészetében az IGF-ek szintjének emelkedését találták, amelyek megváltoztatják a porc anyagcseréjét.

A szubkondrális csontban található oszteoblasztok által termelt TGF-b, IGF, BMP és citokinek befolyásolhatják a kollagenáz és más proteolitikus enzimek termelődését a porcban, ami viszont elősegítheti a porcmátrix átalakulását/lebontását. Továbbra sem világos, hogy az OA-ban az oszteoblasztok kevesebb makrofág kolónia-stimuláló faktort (M-CSF - a csontreszorpció stimulátora) termelnek-e, mint a normál sejtek. AG Uitterlinden és munkatársai (1997) tanulmányainak eredményei azt mutatták, hogy a D-vitamin receptorok, amelyeket az oszteoblasztok expresszálnak, és amelyek számos, ezek által szintetizált faktor expresszióját szabályozzák, bizonyos szerepet játszhatnak az oszteofiták kialakulásában, ami részben magyarázza az oszteoblasztok szerepét a betegség patogenezisében.

A fenti tanulmányok eredményeit figyelembe véve G. Hilal és munkatársai (1998), J. Martel-Pelletier és munkatársai (1997) a következő munkahipotézist állították fel a szubkondrális csontátépülés és a megfelelő ízületi porc közötti kapcsolatról oszteoartrózis esetén. Az OA patogenezisének korai vagy előrehaladott szakaszában a csontszövet átépülésének folyamata a szubkondrális csontban fokozódik. Ugyanakkor az ismételt terhelés lokális mikrotörésekhez és/vagy az IGF/IGF-kötő fehérje (IGFBP) rendszer egyensúlyhiányának megjelenéséhez vezet a szubkondrális csont oszteoblasztjainak rendellenes válasza miatt, ami hozzájárul annak szklerózisához. Ez utóbbi viszont hozzájárulhat a megfelelő porc mikrotöréseinek megjelenéséhez és a mátrix károsodásához.

Normális körülmények között ezt a károsodást az IGF-1 és az IGF-kötő fehérje lokális szintézise és felszabadulása javítja, amelyek stimulálják az ízületi porc ECM-jének kialakulását. Ugyanakkor a GF-rendszer elősegíti a szubkondrális csontsejtek növekedését és a csontmátrix képződését. Az IGF-rendszer anabolikus aktivitása fokozódik az oszteoartrózisban szenvedő betegek szubkondrális csontjában, míg az AP/plazmin rendszer (az IGF-rendszer lokális szabályozója) lokális aktiválása az ízületi porcban lokális változásokat okoz. Az oszteoartrózisban szenvedő oszteoblasztokban az IGF-1 pozitív visszacsatoláson keresztül megzavarja az AP plazmin általi szabályozását, ezért gátolhatja a csontszövet átalakulását, ami végső soron szubkondrális szklerózishoz vezet. Így a csont- és porcszövetben az IGF-1 és a proteázok lokális indukciója egyrészt porckárosodáshoz, másrészt szubkondrális csontvastagodáshoz vezet, ami viszont további porckárosodáshoz vezet. A szubkondrális szklerózissal összefüggő porckárosodás és a porc reparatív képessége közötti egyensúlyhiány a porc extenziós struktúrájának (ECM) progresszív változásaihoz és oszteoartrózis kialakulásához vezet. A szerzők szerint ez a hipotézis magyarázza a betegség lassú progresszióját is.