Barrett-nyelőcső - okok

Az utóbbi években a Barrett-nyelőcső előfordulása megnőtt, mind a betegek számának növekedése, mind az özofagoszkópia szélesebb körű alkalmazása miatt a célzott biopsziákkal végzett vizsgálatokban és a biopsziás anyag szövettani vizsgálatában. A férfi nem, a hosszú távú gastrooesophagealis reflux betegség (GERD), a rekeszizom nyelőcsőnyílásának nagy méretei gyakran a Barrett-nyelőcső kialakulásának kockázati tényezőinek tekinthetők, és gyakran magas fokú dysplasiával is társulnak. A Barrett-nyelőcső 20-80 éves betegeknél jelentkezhet, a leggyakoribb előfordulás 47 és 66 év között, a GERD-ben szenvedőknél pedig egy évtől 26 éves korig. Azt is megfigyelték, hogy a Barrett-nyelőcső gyakrabban fordul elő férfiaknál. Egyes adatok szerint a Barrett-nyelőcső a GERD-ben szenvedő betegek 20-80%-ában alakul ki reflux oesophagitisben szenvedő betegeknél az elhúzódó savas reflux miatt, és előfordulásának valószínűsége a betegek életkorának (gyakrabban 40 év után) és a GERD időtartamának növekedésével nő. Más adatok szerint a Barrett-nyelőcső a GERD-ben szenvedő betegek mindössze 1%-ában fordul elő (a férfi-nő arány 2:1). Sajnos nincsenek pontos adatok a Barrett-nyelőcső gyakoriságáról és a későbbi nyelőcső-adenokarcinóma kialakulásáról különböző okok miatt (az özofagoszkópiát nem mindig végzik, beleértve a gyanús területek biopsziáját a nyelőcső nyálkahártyájának kóros károsodása miatt, továbbá a GERD-betegek nem mindig fordulnak orvoshoz, még azok sem, akiknek dinamikus megfigyelést javasolnak stb.).

A Barrett-nyelőcső etiológiai tényezői között szerepet játszik az életminőség romlása, a dohányzás túlzott mértékű terjedése, a gyakori alkoholfogyasztás (akár mérsékelt sörfogyasztás is), a nyelőcső rétegzett laphámját károsító különféle gyógyszerek hatása (különösen a ciklofoszfamiddal, 5-fluorouracillal végzett kemoterápia során), valamint a gastrooesophagealis reflux. Nem találtak különbséget a dohányzás és az alkoholfogyasztás Barrett-nyelőcső kialakulására gyakorolt hatásában, valamint a Barrett-nyelőcsőben szenvedő betegek és a reflux oesophagitis stádiumában lévő GERD-ben szenvedő betegek között. Megfigyeléseink szerint azonban a GERD-ben szenvedő betegeknek továbbra is tanácsos tartózkodniuk az alkoholos italok fogyasztásától, különösen a 20 fok alatti alkoholtartalmúaktól, amelyek jelentősen és hosszabb ideig fokozzák a gyomorsavtermelést az erősebb alkoholos italokhoz képest.

A GERD-ben, beleértve a Barrett-nyelőcsővel szövődményes betegeket is, a megnövekedett testtömegindex (BMI) vagy annak hiánya közötti lehetséges összefüggés kérdését időszakosan megvitatják. Az egyik álláspont: a megnövekedett BMI nem befolyásolja a tipikus reflux tünetek gyakoriságát, csak fiataloknál tekinthető a BMI növekedése a Barrett-nyelőcső kialakulásának kockázati tényezőjének, egy másik vélemény szerint a GERD-ben szenvedő betegek derékbőségének növekedése befolyásolja a Barrett-nyelőcső kialakulását. Azt is állítják, hogy az embereknél a magasság növekedése kockázati tényező a Barrett-nyelőcső kialakulásának.

A metaplázia az egyik szövet tartós átalakulása egy másikba, amely szerkezetében és funkciójában eltér az elsőtől, miközben megőrzi alapvető faji hovatartozását. A nyelőcső nyálkahártyájának a reflux DHE tartalma, elsősorban a sav, az epesavak és a hasnyálmirigy enzimek általi károsodása hozzájárul a "kémiai" gasztritisz kialakulásához a nyelőcső terminális szakaszának kórosan megváltozott hámján, ami a nyálkahártya disztrófiás és gyulladásos változásaiban nyilvánul meg, beleértve a bél- és/vagy gyomormetaplázia megjelenését. Úgy vélik, hogy a Barrett-nyelőcsőben szenvedő betegeknél több előfeltétel van az epe hatásával összefüggő gasztritisz kialakulására, mint a szövődménymentes GERD-ben vagy nem fekélyes (funkcionális) diszpepsziában szenvedő betegeknél. A "kémiai" gasztritisz jelenléte hozzájárulhat a bélmetaplázia és a nyelőcső nyálkahártyájának hámjának diszpláziájának kialakulásához.

A metaplázia megjelenése az agresszív anyagok (sósav, pepszin, epesavak és hasnyálmirigy-enzimek) állandó hatásának következménye, amelyek károsítják a nyelőcső hámsejtjeit, és egyidejűleg stimulálják az éretlen, proliferáló sejtek torz differenciálódását. Lényegében egy bizonyos szakaszban a bélmetaplázia az emberi szervezet adaptív reakciója, amely elősegíti a hengeres hám kialakulását, amely jobban ellenáll az agresszív tényezők által okozott hámkárosodásnak. A Barrett-nyelőcsőben a metaplázia megjelenését okozó patogenetikai mechanizmus azonban nem teljesen tisztázott.

A bélmetaplázia kialakulása nemcsak proximálisan, hanem közvetlenül a Z-vonal területén is lehetséges, és az ilyen bélmetapláziát egyes kutatók szerint nem szabad rákmegelőző állapotnak tekinteni. Fontos megjegyezni, hogy a nyelőcsőrák kialakulása Barrett-metaplázia megjelenése nélkül is lehetséges.

A diszpláziát leggyakrabban a Barrett-nyelőcső nyálkahártyájának korábbi neoplasztikus elváltozásainak legismertebb jelének tekintik, sőt egyes kutatók szerint az oszlopos hámréteg neoplasztikus elváltozásaként is számon tartják, amelyet az alaphártya határol, és ennek megfelelően a rosszindulatú átalakulást megelőző tényezőként. A Barrett-nyelőcsőben szenvedő betegeknél a diszplázia és a rák kialakulása általában intesztinális metapláziával jár. A diszplázia Barrett-nyelőcsőben történő kimutatását azonban elsősorban a diszplázia prevalenciájának változékonysága magyarázza.

Barrett-nyelőcsőben szenvedő betegek vizsgálatakor az esetek 4,7%-ában alacsony, 2,5%-ában magas fokú dysplasiát észlelnek. Sajnos nincsenek megbízható adatok a Barrett-nyelőcsőben szenvedő betegek túlélési arányáról a kezelés után. Ismert, hogy a dysplasia nem mindig alakul át rákká, sőt „fordított” fejlődésen, azaz eltűnésen is áteshet. A dysplasia szintjét (súlyosságát) csak a biopsziás anyag szövettani vizsgálatával lehet meghatározni. A biopsziás anyag értékelésekor gyakran nehéz megkülönböztetni a magas fokú dysplasiát és a carcinoma in situ-t. Ez utóbbi kifejezést egyre gyakrabban használják a gyakorlatban, mivel összetéveszthető az intramucosalis carcinomával. Jelentős különbségek ismertek a Barrett-nyelőcső dysplasiájának értelmezésében a biopsziák szövettani vizsgálata alapján. Ezért célszerű a biopsziás anyagokat két különböző patológus által, egymástól függetlenül értékelni.

A nyelőcsőkárosodás intenzitása és kiterjedése fokozódik sav-, epe- és hasnyálmirigy-enzimeket tartalmazó reflux jelenlétében. Az epesavak hatására aktiválódik a ciklooxigenáz-2 (COX-2), amelynek elnyomása laboratóriumi patkányokban a rák kialakulásának kockázatának csökkenéséhez vezet. Diszpláziában és rákban szenvedő betegeknél a COX-2-szupresszió szintjének növekedését állapították meg.

A GERD kialakulása, beleértve a Barrett-nyelőcső megjelenését is, nagymértékben összefügg a különféle agresszív tényezők nyálkahártyára gyakorolt hatása és a nyálkahártya védőfaktorainak állapota közötti egyensúlyhiánnyal. A védőfaktorok közé tartozik a mechanikai clearance (a mellkasi nyelőcső normális perisztaltikus aktivitása és tónusa), a normális kémiai clearance (a nyál és a bikarbonátok optimális termelése, amelyek semlegesítő biológiai hatással bírnak), a nyelőcső nyálkahártyájának ellenállása, a nyelőcső, a gyomor és a nyombél normális motilitása, valamint a nyelőcső-gyomor átmenet és az alsó nyelőcső-záróizom "antireflux gátja". Az alsó nyelőcső-záróizom mellett a His szöge és a rekeszizom nyelőcsőnyílásának crura közvetlenül részt vesz a "záró" gát kialakításában.

A nyelőcsőbe történő savas refluxot általában a fő tényezőnek tekintik, amely bizonyos körülmények között a legagresszívabb lehet, elsősorban a nyelőcső terminális szakaszának nyálkahártyájának hámját károsítva. Elvileg a DGE reflux előfordulása mind egészséges embereknél (egy fiziológiai folyamat, amely gyakrabban fordul elő napközben, főként egy kiadós étkezés és "gázképző" italok fogyasztása után, ritkábban éjszaka), mind betegeknél lehetséges, akiknél a refluxidő, amely alatt a nyelőcső pH-értéke 4 alatt van, az intraoesophagealis pH-mérés teljes idejének több mint 5%-át teszi ki. Általánosan elfogadott, hogy a nyelőcső alsó harmadában a pH az intraoesophagealis pH-mérés szerint normális esetben 6,0; savas reflux 4 alatti pH-értéknél, lúgos (epe) reflux pedig 7,0 feletti pH-értéknél lehetséges.

Az epe nyelőcsőbe történő refluxát egyre inkább a Barrett-nyelőcsővel szövődött GERD gyógyszeres terápiájának sikertelenségének egyik jelentős tényezőjének tekintik, kizárólag a protonpumpa-gátlók betegek kezelésében történő alkalmazásán alapulva. Megfigyeléseink szerint a protonpumpa-gátlókkal végzett betegek hosszú távú és folyamatos kezelése a gyomornyálkahártya parietális sejtjeinek savkiválasztásának csökkenéséhez vezet, ami feltételeket teremt az epesavak koncentrációjának növekedéséhez (a gyomornyálkahártya parietális sejtjei által kiválasztott epesavak savval való jelentős hígításának hiányában), ami viszont feltételeket teremt az epesavak (sók) fokozott kóros hatásához a nyelőcső nyálkahártyáján, ami a Barrett-nyelőcső megjelenéséhez (progressziójához) vezet.

A gyomor antrum nyálkahártyájában az epe által okozott kóros elváltozások intenzitása Barrett-nyelőcsőben szenvedő betegeknél kifejezettebb a krónikus gasztritiszben, amely az epe nyálkahártyára gyakorolt hatásával jár, mint a szövődménymentes GERD-ben szenvedő betegeknél, valamint a krónikus gasztritiszben és nem fekélyes diszpepsziában szenvedő betegeknél, ami a refluxátumban található epe kóros szerepét jelzi, mint lehetséges tényezőt a bélmetaplázia és a nyelőcső rosszindulatú daganatának kialakulásában.

A motilitás, pH, endoszkópia és Bilitec-teszt segítségével mért patofiziológiai rendellenességek, valamint a Barrett-nyelőcsővel összefüggő tényezők vizsgálata kimutatta, hogy a gastrooesophagealis reflux jeleit mutató nőknél (a férfiakhoz képest) szignifikánsan kisebb valószínűséggel fordult elő pozitív 24 órás pH-teszt, alsó nyelőcső-záróizom-defektus vagy hiatus hernia; a gastrooesophagealis refluxban szenvedő nőknél szignifikánsan alacsonyabb volt a nyelőcső savexpozíciója. A megnövekedett nyelőcső bilirubin-expozíció volt az egyetlen jelentős tényező, amely a Barrett-nyelőcsővel társult mind a GERD-ben szenvedő férfiaknál, mind a nőknél. Nyilvánvalóan a Barrett-nyelőcsőben szenvedő nőknél és férfiaknál a DGE-reflux súlyossága hasonló, és a női nem nem véd a Barrett-nyelőcső kialakulása ellen a klinikailag nyilvánvaló GERD-ben szenvedő betegeknél. Az ilyen betegeknél a nyelőcső bilirubin-expozíciója a Barrett-nyelőcső kialakulásának egyik vezető tényezője, különösen a savcsökkentő terápiával végzett hosszú távú kezelés esetén.

Ezek az adatok bizonyos mértékig megerősítették megfigyeléseinket arról, hogy a GERD-ben szenvedő betegek, beleértve a Barrett-nyelőcsőben szenvedőket is, kezelési lehetőségének kiválasztásakor figyelembe kell venni az epesavak nyelőcső nyálkahártyájára gyakorolt hatását, és szükség esetén olyan gyógyszereket kell alkalmazni a betegek kezelésében, amelyek kiküszöbölik az epesavak kóros hatását (például kiegészítőleg nem felszívódó savlekötő gyógyszereket kell felírni a betegeknek). E következtetés mellett egy másik érv az a korábban azonosított tény volt, hogy mind a GERD-ben, mind a Barrett-nyelőcsőben szenvedő betegeknél a savtermelés szintje nem mindig emelkedett.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barrett-nyelőcső és Helicobacter pylori

Különböző adatok állnak rendelkezésre a Helicobacter pylori (HP) előfordulási gyakoriságáról Barrett-nyelőcsőben szenvedő betegeknél, amelyek nyilvánvalóan nagymértékben függenek a Barrett-nyelőcső és a HP prevalenciájának meghatározására használt módszerektől, a populációtól stb. A GERD-ben szenvedő betegeknél a HP az esetek 44,2%-ában, míg a Barrett-nyelőcső esetében 39,2%-ában fordul elő (statisztikailag megbízhatatlan). Amikor a Barrett-nyelőcsőben szenvedő betegeket a diszplázia hiánya, az alacsony fokú diszplázia, a magas fokú diszplázia vagy az adenokarcinóma jelenléte alapján alcsoportokba osztották, azt találták, hogy a HP prevalenciája szignifikánsan alacsonyabb volt a magas fokú Barrett-dysplasiában (14,3%) és az adenokarcinómában (15%) szenvedő betegeknél a kontrollcsoporthoz (44,2%), a Barrett-nyelőcsőben (35,1%) vagy az alacsony fokú diszpláziában szenvedő Barrett-nyelőcsőben szenvedő betegekhez (36,2%, p = 0,016) képest. A GERD-ben szenvedő betegek körében a magas fokú Barrett-diszplázia és a nyelőcső-adenokarcinóma sokkal gyakoribb a HP-vel nem fertőzött betegeknél, amely látszólag védő szerepet játszik, csökkentve az adenokarcinóma kialakulásának valószínűségét a Barrett-nyelőcsőre jellemzőnek tartott hámból.

Már 1998-2001-ben felvetették ezt a hipotézist a moszkvai Központi Gasztroenterológiai Kutatóintézetben (CRIG) a következő tényt megállapított tanulmányok eredményeinek elemzése alapján: a GERD-ben a gyomornyálkahártya HP-kolonizációjának gyakoriságának csökkenésével nő a nyelőcső nyálkahártyájában kifejezettebb kóros elváltozások valószínűsége, azaz a GERD súlyosabb lefolyása figyelhető meg. Ezt az álláspontot alátámasztja az a tény, hogy a HP-negatív egyéneknél az omeprazollal történő kezelés után másodlagos savhiperszekréciót figyeltek meg. Ennek a hiperszekréciónak a mértéke korrelál a kezelés során a gyomor pH-értékének növekedésével. HP-pozitív egyéneknél ezt a jelenséget elfedi a sósavszekréció tartós gátlása.

A Központi Gasztroenterológiai Kutatóintézet megállapította, hogy a HP eradikációja rontja a GERD-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelési eredményeit, ami nagyrészt a savkiválasztás szintjének növekedésének köszönhető, ami egy agresszív tényező. Nyilvánvaló, hogy a HP-fertőzés csökkenti a nyelőcsőrák kockázatát. A CaA-pozitív HP-törzsek kolonizációja védő szerepet játszhat a Barrett-nyelőcső rövid és hosszú szakaszainak kialakulásával, valamint azok rosszindulatú degenerációjával kapcsolatban, függetlenül a nyelőcsőszakasz hosszától.

Mi okozza a nyelőcső peptikus fekélyét? Ez a kérdés mostanában nem sokat foglalkoztak vele. Korábban a kutatók a bél- és gyomormetaplázia előfordulását említették, amely a nyelőcső terminális szakaszában rétegzett laphám hátterében jelentkezik, míg egyesek úgy vélték, hogy a gyomormetaplázia területein nyelőcső peptikus fekély, a bélmetaplázia területein pedig nyelőcső-adenokarcinóma alakulhat ki. Egyes nyugati kutatók általában csak a specializált hengeres (prizmás) hám jelenlétével járó bélmetapláziát említik a nyelőcső-adenokarcinóma előfordulásának kockázati tényezőjeként, megkerülve azt a kérdést, hogy melyik hám okozza valójában a nyelőcsőfekélyt.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]