Ciklofoszfamid

A ciklofoszfamid jól adszorbeálódik a gyomor-bél traktusban, minimális fehérjekötő képességgel rendelkezik. A ciklofoszfamid aktív és inaktív metabolitjai a veséken keresztül ürülnek ki. A gyógyszer felezési ideje körülbelül 7 óra, a vérszérum csúcskoncentrációja a beadás után 1 órával jelentkezik.

A károsodott vesefunkció a gyógyszer fokozott immunszuppresszív és toxikus aktivitásához vezethet.

A ciklofoszfamid aktin metabolitjai minden gyorsan osztódó sejtre hatással vannak, különösen a sejtciklus S fázisában lévőkre. A ciklofoszfamid egyik fontos metabolitja az akrolein, amelynek képződése toxikus károsodást okoz a húgyhólyagban.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Ciklofoszfamid kezelési taktika

A ciklofoszfamidnak két alapvető kezelési módja van: orális adagolás napi 1-2 mg/kg dózisban, illetve a gyógyszer nagy dózisainak (pulzusterápia) szakaszos intravénás, bolusban történő adagolása 500-1000 mg/m2 dózisban az első 3-6 ^hónapban havonta, majd 3 havonta egyszer 2 évig vagy tovább. Mindkét kezelési mód esetében szükséges a betegek fehérvérsejtszámának 4000 mm3-en belül tartása ^. A ciklofoszfamid-kezelést (a reumatoid artritisz kivételével) általában közepes vagy nagy dózisú glükokortikoszteroidokkal kombinálják, beleértve a pulzusterápiát is.

Mindkét kezelési mód megközelítőleg egyformán hatékony, de szakaszos intravénás adagolás esetén a toxikus reakciók gyakorisága alacsonyabb, mint a folyamatos orális adagolás esetén, de ez utóbbi tényt csak lupus nephritisben bizonyították. Ugyanakkor bizonyítékok vannak arra, hogy Wegener-granulomatózisban szenvedő betegeknél a pulzusterápia és az orális ciklofoszfamid csak a rövid távú eredmények tekintetében egyformán hatékony, de hosszú távú remisszió csak a gyógyszer hosszú távú, orális napi adagolásával érhető el. Így a pulzusterápia terápiás profiljában különbözik a ciklofoszfamid alacsony dózisainak hosszú távú adagolásától. Bizonyos esetekben a ciklofoszfamid alacsony dózisainak orális adagolása előnyökkel jár a nagy dózisok szakaszos adagolásával szemben. Például az indukciós fázisban a csontvelő-szuppresszió kockázata nagyobb a pulzusterápiával kezelt betegeknél, mint azoknál a betegeknél, akik alacsony dózisú ciklofoszfamidot kapnak. Mivel a pulzusterápia utáni perifériás vér leukocitaszámának valódi változása 10-20 nap után válik nyilvánvalóvá, a ciklofoszfamid adagja csak egy hónap elteltével módosítható, míg a gyógyszer napi adagolása esetén a ciklofoszfamid adagja a perifériás vér leukocitaszámának folyamatos monitorozása és a vesefunkció változásai alapján határozható meg. A toxikus reakciók kockázata a nagy dózisú ciklofoszfamid-kezelés korai szakaszában különösen magas számos szerv diszfunkciója, a veseelégtelenség gyors progressziója, a bél ischaemia, valamint a nagy dózisú glükokortikoszteroidokat kapó betegeknél.

Ciklofoszfamiddal történő kezelés során rendkívül fontos a laboratóriumi paraméterek gondos monitorozása. A kezelés kezdetén 7-14 naponta, a folyamat és a gyógyszeradag stabilizálódása után 2-3 havonta teljes vérképet, a vérlemezkeszám és a vizeletüledék meghatározását kell végezni.

Hogyan működik a ciklofoszfamid?

A ciklofoszfamid képes befolyásolni a sejtes és humorális immunválasz különböző szakaszait. A következőket okozza:

• abszolút T- és B-limfopénia, a B-limfociták túlnyomórészt eliminációjával;
• a limfocita blaszt transzformáció elnyomása antigén, de nem mitogén ingerekre adott válaszként;
• az antitestszintézis gátlása és a bőr késleltetett túlérzékenysége;
• csökkent immunglobulinszint, hipogammaglobulinémia kialakulása;
• a B-limfociták funkcionális aktivitásának elnyomása in vitro.

Az immunszuppresszió mellett azonban a ciklofoszfamid immunstimuláló hatását is leírták, amelyről úgy vélik, hogy összefügg a T- és B-limfociták eltérő érzékenységével a gyógyszer hatásaival szemben. A ciklofoszfamid immunrendszerre gyakorolt hatása bizonyos mértékig függ a terápia jellemzőitől. Például bizonyítékok vannak arra, hogy a ciklofoszfamid alacsony dózisainak hosszú távú, folyamatos alkalmazása nagyobb mértékben a sejtes immunitás depresszióját okozza, míg a nagy dózisok időszakos alkalmazása elsősorban a humorális immunitás elnyomásával jár. A transzgénikus egereken végzett spontán kialakuló autoimmun betegségekkel kapcsolatos legújabb kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a ciklofoszfamid egyenlőtlen hatással van a T-limfociták különböző alpopulációira, amelyek az antitestek és autoantitestek szintézisét szabályozzák. Megállapították, hogy a ciklofoszfamid nagyobb mértékben gátolja a Th1-függő immunreakciókat, mint a Th2-függőket, ami magyarázza az autoantitest-szintézis kifejezettebb elnyomásának okait az autoimmun betegségekben alkalmazott ciklofoszfamid-kezelés során.

Klinikai alkalmazás

A ciklofoszfamidot széles körben alkalmazzák különféle reumatikus betegségek kezelésében:

• Szisztémás lupus erythematosus, glomerulonephritis, thrombocytopenia, pneumonitis, cerebrovasculitis, myositis.
• Szisztémás vaszkulitisz: Wegener-granulomatózis, periarteritis nodosa, Takayasu-kór, Churg-Strauss-szindróma, esszenciális kevert kriolobulinémia, Behcet-kór, vérzéses vaszkulitisz, reumatoid vaszkulitisz.
• Reumatoid artritisz.
• Idiopátiás gyulladásos myopathiák.
• Szisztémás szkleroderma.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Mellékhatások

Potenciálisan visszafordítható:

• A csontvelő vérképzésének elnyomása (leukopénia, thrombocytopenia, pancitopénia).
• Húgyhólyagkárosodás (vérzéses cystitis).
• A gyomor-bél traktus károsodása (hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom).
• Interkurrens fertőzések.
• Alopecia.

Potenciálisan visszafordíthatatlan:

• Karcinogenezis.
• Meddőség.
• Súlyos fertőző szövődmények.
• Kardiotoxikus hatások.
• Intersticiális tüdőfibrózis.
• Májnekrózis.

A ciklofoszfamid-kezelés során előforduló leggyakoribb szövődmény a vérzéses cystitis, amelynek kialakulását a betegek közel 30%-ánál írják le. A vérzéses cystitis gyakorisága a ciklofoszfamid parenterális, mint orális adagolása esetén valamivel alacsonyabb. Bár a vérzéses cystitis reverzibilis szövődménynek tekinthető, egyes esetekben megelőzi a fibrózis és akár a húgyhólyagrák kialakulását. A vérzéses cystitis megelőzése érdekében ajánlott mesna szedése, amely egy méregtelenítő szer, és csökkenti a ciklofoszfamid okozta vérzéses cystitis kockázatát.

A mesna hatóanyaga a szintetikus szulfhidril vegyület, a 2-merkaptoetánszulfonát. Steril oldat formájában állítják elő, amely 100 mg/ml mesnát és 0,025 mg/ml edetátot tartalmaz (pH 6,6-8,5). Intravénás beadás után a mesna nagyon gyorsan oxidálódik fő metabolitjává, a mesna-diszulfiddá (dimesznává), amely a veséken keresztül ürül ki. A vesékben a mesna-diszulfid szabad tiolcsoportokká (mesznává) redukálódik, amelyek képesek kémiai reakcióba lépni a ciklofoszfamid urotoxikus metabolitjaival - akroleinnel és 4-hidroxi-ciklofoszfamiddal.

A mesnát intravénásan adják be a ciklofoszfamid dózis 20%-ában (térfogat/térfogat) a ciklofoszfamid beadása előtt, valamint 4 és 8 órával utána. A mesna teljes dózisa a ciklofoszfamid dózis 60%-a.