Infliximab

Az infliximab egy biológiai gyógyszer, amely egyharmad részben a TNF-α (A2) elleni nagy affinitású neutralizáló egér monoklonális antitestek variábilis (Fv) régiójából, kétharmad részben pedig az emberi IgG1 molekula fragmentumából áll.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Általános jellemzők

Az infliximab nagy affinitással rendelkezik a trimer TNF-α iránt (Kd - 100 pM), és in vitro hatékonyan gátolja annak szekretált és membránhoz kötött formáit. Farmakokinetikai vizsgálatok szerint reumatoid artritiszben szenvedő betegeknél a gyógyszer maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a görbe alatti terület (AUC) arányos a beadott dózissal. Az eloszlási térfogat megfelel az intravaszkulárisnak, a felezési idő pedig 8-12 nap. A gyógyszer ismételt adagolása esetén nem figyelhető meg akkumulációs hatás, és a véráramban való koncentrációja megfelel a beadott dózisnak.

Az ezredi struktúra nem teszi lehetővé, hogy az infliximab a májban metabolizálódjon a citokróm P-450 enzim által. Ezért a citokróm izoenzimek genetikai polimorfizmusa, amely gyakran a gyógyszerek szedésének hátterében a toxikus reakciók eltérő gyakoriságát okozza, nem jelentős jelentőséggel bír a gyógyszerrel történő kezelés során.

Hogyan működik az infliximab?

Az infliximab legfontosabb hatásmechanizmusa reumatoid artritiszben a "gyulladást elősegítő" mediátorok szintézisének gátlása. Az infliximab-kezelést az IL-6, IL-1 szérumkoncentrációjának és az utóbbi szöveti expressziójának csökkenése kíséri. Ezek a paraméterek korrelálnak az akut fehérjék és mediátorok (IL-8, pIL-1, pCD14, monocita kemotraktáns protein-1, nitrogén-monoxid, kollagén, stromelizin) szintjének csökkenésével, amelyek jelentős szerepet játszanak a reumatoid artritisz gyulladásának és szövetkárosodásának kialakulásában. Ebben a betegségben az IL-1 szintézisének a szinoviális szöveti makrofágok általi elnyomását is megfigyelték.

Az infliximab egy másik fontos hatásmechanizmusa az érrendszeri endotélium „deaktiválása”, ami a leukociták és az ízületi szövet felhalmozódásának csökkenéséhez vezet. Ezt bizonyítja az adhéziós molekulák (ICAM-1 és E-szelektin) oldható formáinak szintjének csökkenése, ami korrelál a kezelés klinikai hatékonyságával.

A szinoviális biopsziák immunomorfológiai vizsgálatai szerint a terápia során a következőket figyelték meg:

• az E-szelektin és a vaszkuláris adhéziós molekula-1 (VCAM-1) csökkent expressziója a gyulladásos infiltrátum sejteken;
• a CD3 T-limfociták számának csökkenése;
• a neutrofilek csökkent áramlása az ízületi üregekbe.

Ezenkívül az infliximab felírásakor az új erek képződésének csökkenése figyelhető meg az ízületi membránban, ami a gyógyszer "antiangiogén" aktivitását jelzi. Ez a hatás valószínűleg a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor szintézisének gátlásával jár, mivel a kezelés során az utóbbi szérumkoncentrációjának csökkenését figyelték meg.

Azt is megfigyelték, hogy a TNF-TNF-β kölcsönhatás szabályozza a sejtek apoptózisát. Ezért lehetséges, hogy a TNF-α szintézisének gátlása modulálhatja a szinoviális sejtek programozott halálát, és ezáltal gátolhatja a szinoviális hiperplázia kialakulását.

Az infliximab egyik legfontosabb hatásmechanizmusa reumatoid artritiszben a CD4 és CD25 T-szabályozó sejtek mennyiségének és funkcionális aktivitásának normalizálódása. A kezelés során a betegek az immunrendszer ezen elemeinek szintjének helyreállítását tapasztalják. Ez a tény összefügg a sejtek szuppresszor aktivitásának növekedésével a citokinek szintézisével és a T-sejtek spontán apoptózisával kapcsolatban.

Az infliximab hatásmechanizmusa spondyloarthropátiákban és köszvényes ízületi gyulladásban nem teljesen ismert. Vannak adatok az interferon-γ szintjének emelkedéséről és az IL-10 szintjének csökkenéséről a terápia során. Ez tükrözi az infliximab azon képességét, hogy helyreállítsa a Thl-típusú immunválaszt, csökkentve az interferon-γ és a TNF-α szintézisét a T-limfociták által.

Sorozatos morfológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a Bechterew-kórban szenvedő betegek kezelése során a következők fordulnak elő:

• a szinoviális membrán vastagságának csökkenése;
• a CD55* szinoviociták, a neutrofilek, valamint a CD68 és CD163 makrofágok számának csökkenése;
• a vaszkuláris sejtadhéziós molekula 1 (VCAM 1) csökkent expressziója endotélsejteken.

A limfociták (CD20) és a plazmasejtek száma a kezelés alatt nem változott.

Köszvényes ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél infliximab beadása után a makrofágok, a CD31 sejtek és az erek számának csökkenését észlelték. Ez utóbbi a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor és más angiogenezis stimulátorok expressziójának csökkenésének köszönhető.

Ajánlások az infliximab alkalmazására reumatoid artritiszben

Javallatok

• Az RA végleges diagnózisa az Amerikai Reumatológiai Kollégium kritériumai szerint.
• Magas RA aktivitás (DAS index >5,1) (egy hónapon belül dupla megerősítést igényel).
• A metotrexáttal és legalább egy másik standard DMARD-dal végzett megfelelő terápiára adott válasz hiánya vagy a tolerálhatóság rossz.
• A DMARD-terápia megfelelőségét legalább 6 hónapos kezelési időtartam figyelembevételével határozzák meg, amelyből legalább két hónapban a gyógyszert standard terápiás dózisban írják fel (mellékhatások hiányában). Ez utóbbi esetben, és a DMARD lemondásának szükségessége esetén a kezelés időtartama általában legalább 2 hónap.

Ellenjavallatok

• Terhesség és szoptatás.
• Súlyos fertőzések (szepszis, tályogok, tuberkulózis és egyéb opportunista fertőzések, nem protézissel ellátott ízületek szeptikus ízületi gyulladása az elmúlt 12 hónapban).
• III-IV. funkcionális osztályú (NYHA) szívelégtelenség.
• Az idegrendszer demyelinizáló betegségeinek története.
• Túlérzékenységi reakciók infliximabbal, más egérfehérjékkel vagy a gyógyszer bármely inaktív összetevőjével szemben.
• 18 év alatti életkor (azonban, ha indokolt, az infliximab alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél).

[ 6 ], [ 7 ]

Figyelmeztetések

Az infliximabbal történő kezelést különös óvatossággal és szoros felügyelet mellett kell végezni az alábbi esetekben:

• fertőző betegségekre való hajlam (a sípcsont fekélyes hibái, tartós vagy visszatérő bronchopulmonális fertőzés, hólyagkatéterezés stb.);
• tüdőfibrózis.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

A kezelés abbahagyásának indikációi

• Mérgező reakciók kialakulása.
• Hatás hiánya a DAS 28 index >1,2-szeres csökkenésének vagy <3,2-es csökkenése formájában a terápia megkezdését követő 3 hónapon belül. Azonban, ha a kezelés eredményeként más kedvező hatások alakulnak ki (például a kortikoszteroidok dózisának csökkentésének lehetősége stb.), a kezelés további 3 hónappal meghosszabbítható. A DAS28 index megfelelő dinamikájának hiányában és 6 hónapon belül a terápia további folytatása nem ajánlott.
• Súlyos interkurrens fertőzés (a gyógyszer átmeneti abbahagyása szükséges).
• Terhesség (a gyógyszer ideiglenes abbahagyása szükséges).

A kezelés hatékonyságának előrejelzése

A kezelés hatékonysága fokozható a gyógyszeradag növelésével vagy az infúziók közötti intervallumok csökkentésével, ami bizonyos mértékig korrelál az infliximab szisztémás keringésben lévő koncentrációjával. Ez a stratégia különösen fontos azoknál a betegeknél, akiknél kezdetben magas a CRF-érték. Valószínűleg ez utóbbi a TNF-α szintézisének megnövekedett szintjét tükrözi, amelyet az infliximab gátol. Megjegyezték, hogy a CRF csökkenésének tendenciájának hiánya a gyógyszer első infúziója után két héttel korrelál a terápiára adott későbbi elégtelen klinikai válasszal 12 hét elteltével. Más vizsgálatok kimutatták, hogy az infliximab-kezelés hatékonysága közvetlenül függ a TNF-α biológiai aktivitásának szintjétől. Az előzetes adatok azt mutatják, hogy a kezelés eredménye szignifikánsan magasabb a TNF-α308 G/G genotípusú RA-s betegeknél, mint az A/A és A/G genotípusúaknál. Ezenkívül a kezelés hatékonysága alacsonyabb volt, és a transzfúzió utáni mellékhatások előfordulása magasabb volt a betegek AKJI titereinek növekedésével.

Ajánlások az infliximab alkalmazására és hatékonyságának értékelésére Bechterew-kórban

Javallatok

• A New York-i kritériumok szerint egyértelmű AS diagnózis.
• Betegség aktivitása:
  • időtartama több mint 4 hét;
  • BASDAI >4;
  • reumatológus döntése az infliximab felírásának szükségességéről.
• Kezelési kudarc:
  • legalább két NSAID-ot több mint 3 hónapig maximális dózisban, ellenjavallatok hiányában (a terápia korábbi leállítása lehetséges a gyógyszerek intoleranciája vagy súlyos toxicitása esetén);
  • NSAID-ok megfelelő dózisban perifériás ízületi gyulladásban szenvedő betegek számára (akik nem alkalmasak glükokortikoidok intraartikuláris adagolására) vagy szulfaszalazin (4 hónapig, napi 3 g-os vagy nagyobb dózisban; intolerancia esetén a terápia korábban is abbahagyható);
• legalább két glükokortikoid injekció bélgyulladásban szenvedő betegeknél ellenjavallatok hiányában.

A terápia hatékonyságának értékelése

Az ASAS kritériumai szerint:

• fizikai funkciók (BASPI) vagy Dougados funkcionális indexe;
• vizuális analóg skálán (VAS) értékelt fájdalom, különösen az elmúlt héten és éjszaka, AS által okozott;
• hátmobilitás;
• a beteg egészségi állapotának általános értékelése (VAS segítségével és az elmúlt héten);
• reggeli merevség (az elmúlt héten tart);
• a perifériás ízületek állapota és a zitezitisz jelenléte (a duzzadt ízületek száma);
• akut fázis indikátorok (ESR, CRP);
• általános rossz közérzet (a VAS-on értékelve).

A BASDAI kritériumok szerint és az elmúlt héten (VAS értékeléssel):

• általános rossz közérzet/fáradtság;
• fájdalom mértéke a hátban, a derékban, a csípőben;
• általános kellemetlenség bármely terület megnyomása esetén: a reggeli merevség szintje és időtartama.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

A kezelésre adott válasz értékelése

A kritérium BASDAI-nak minősül: 50% összehasonlító vagy abszolút, 2 ponttal (10 pontos skálán). Az értékelési időszak 6-12 hét.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Teljesítmény-előrejelzés

Az infliximabbal történő kezelés hatékonysága magasabb a következő betegeknél:

• fiatal korban, megnövekedett ESR-rel és CRP-vel;
• a betegség rövid időtartamával;
• alacsonyabb BASFI indexértékekkel;
• az MRI adatok szerint a keresztcsont-csípőcsonti ízületek gyulladásának jeleivel.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Az infliximab alkalmazásának jellemzői különböző helyzetekben

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Sebészeti kezelés

Tervezett műveletek

• "Steril környezetben" végzett műtétek (például szürkehályog esetén).
• A műtétet legalább 1 hónappal az infliximab utolsó infúziója után végzik el.
• A terápia folytatása a gyógyulás után azonnal javasolt, fertőzés jeleinek hiányában.
• „Szeptikus környezetben” végzett műtétek (például szigmoiditis esetén) vagy fertőző szövődmények magas kockázatával járó műtétek (például csípőprotézis beültetésével).
• A műtétet legalább 2 hónappal az infliximab utolsó infúziója után végzik el.
• A kezelést a műtét után 4 héttel folytatják (feltéve, hogy a műtéti seb meggyógyult, és nincsenek fertőzés jelei).

Sürgősségi sebészeti beavatkozások végrehajtásakor a következőket javasolják:

• Az infliximab-terápia leállítása:
• perioperatív antibiotikum-profilaxis felírása, ha lehetséges, ha fennáll a fertőző szövődmények (például peritonitis) kialakulásának kockázata;
• a beteg gondos megfigyelése a posztoperatív időszakban;
• az infliximab-terápia folytatása a műtéti seb gyógyulása, az esetleges antibiotikum-terápia befejezése és fertőzés jeleinek hiánya után.

Oltás

Élő kórokozókat tartalmazó vakcinák (BCG; kanyaró, rubeola, mumpsz; bárányhimlő; sárgaláz; orális gyermekbénulás elleni, valamint járványos esetekben alkalmazott vakcinák) alkalmazása ellenjavallt. Inaktivált vakcinák (influenza; hepatitis A és B; diftéria, tetanusz, szamárköhögés és a Haemophilus influenzae b típus okozta betegségek megelőzésére; meningococcus fertőzés; pneumococcus; tífusz; injekciózható gyermekbénulás elleni) adhatók infliximabbal történő kezelés alatt.

Az infliximab felírása előtt ajánlott minden szükséges oltást elvégezni (különösen gyermekeknél a kanyaró, rubeola és mumpsz ellen). Azonban, ha a Mantoux-teszt negatív, a BCG-oltást nem írják fel a terápia megkezdése előtt. A pneumococcus vakcinával történő immunizálás kockázati csoportokban (cukorbetegségben szenvedő betegeknél, splenektómia után, idősek otthonában stb.) javasolt.

Infliximabbal történő kezelés alatt évente beadható az influenza elleni oltás.

Rosszindulatú daganatok

Az infliximab-terápia szerepe a rosszindulatú daganatok kialakulásában nem ismert.

• A kezelés felírása előtt alapos vizsgálatot kell végezni a betegen a rosszindulatú daganatok kizárása érdekében. Daganatos vagy rákmegelőző betegségekben szenvedő betegeknél a kezelést különös óvatossággal kell végezni, az előny-kockázat arány kötelező értékelése, valamint onkológussal folytatott konzultáció után. A következő esetekben javallt:
  • terhelt családi kórtörténet;
  • rosszindulatú daganatok jelenlétének anamnesztikus jelei;
  • magas a rák kialakulásának kockázata (erős dohányzás stb.);
  • újonnan azonosított neoplazmák.
• Nincsenek adatok a rosszindulatú daganatok fokozott kockázatáról az infliximabbal történő kezelés során.

Lupus-szerű szindróma

Az infliximabbal történő kezelés hátterében lupusszerű szindróma kialakulását és a kardiolipin DNS-sel szembeni autoantitestek titerének növekedését írták le. Megnyilvánulásai a terápia abbahagyása után 1-14 hónapon belül önállóan megszűnnek, és nem vezetnek súlyos szövődményekhez.

Ajánlott:

• hagyja abba az infliximab szedését;
• szükség esetén megfelelő kezelést írjon elő.

Szívelégtelenség

Kompenzált szívelégtelenségben (NYHA I. és II. stádium) szenvedő betegeknél echokardiográfiát (EchoCG) kell végezni. Ha az ejekciós frakció normális (>50%), az infliximab-terápia a klinikai tünetek gondos monitorozása mellett adható.

Ajánlott:

• A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelést abba kell hagyni; ne írjon fel nagy dózisú infliximabot, ha a betegnél ez a patológia fennáll.

Demyelinizációs betegségek és neurológiai szövődmények

Az infliximab alkalmazása ritka esetekben a következő tünetekkel járt:

• látóideg-gyulladás kialakulása:
• epilepsziás rohamok előfordulása;
• a demyelinizáló betegségek (beleértve a sclerosis multiplexet is) klinikai és radiológiai tüneteinek megjelenése vagy súlyosbodása.

Az infliximab-terápia előnyeit és kockázatait gondosan mérlegelni kell, ha azt olyan betegeknek adják, akiknél a központi idegrendszer már fennálló vagy nemrégiben kialakult demyelinizációs betegség alakult ki.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Hematológiai szövődmények

Súlyos hematológiai rendellenességek esetén az infliximabbal történő kezelést abba kell hagyni.

Terhesség és szoptatás

Az infliximab alkalmazása terhesség alatt nem javasolt, mivel befolyásolhatja a magzat immunrendszerének fejlődését. A fogamzóképes korú nőknek a kezelés után legalább 6 hónapig megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Nincsenek adatok az infliximab kiválasztódásáról a szoptatás alatt, ezért a gyógyszer felírásakor a szoptatást abba kell hagyni. A kezelés befejezése után legkorábban 6 hónappal lehet újrakezdeni.

A kábítószer-használat jellemzői

• Az infliximabot intravénásan, cseppinfúzióban adják be 3-10 mg/kg dózisban. Az infúzió időtartama 2 óra. A gyógyszer további adagjait az első beadás után 2 és 6 héttel írják fel, majd 8 hetente megismétlik.
• Az infliximab beadása után 2 órán át megfigyelés alatt kell tartani a betegeket a transzfúzió utáni mellékhatások észlelése érdekében. Az infúziós reakciók két típusba sorolhatók:
  • akut (viszketés, csalánkiütés, Quincke ödéma, hipotenzió, brady- vagy tachycardia, anafilaxiás sokk, láz), amely az eljárás során vagy annak befejezése után 2 órával alakul ki;
  • lassú szisztémás (ízületi fájdalom, ízületi merevség).

E tekintetben rendkívül fontos az újraélesztő berendezések időben történő használatának képessége.

Az infliximab ismételt alkalmazása 2-4 évvel a korábbi terápia után jelentős számú betegnél késleltetett túlérzékenységi reakciókkal járt. Ezen szövődmények kockázata ismételt infúziók és 16 hetes-2 éves időközök esetén nem ismert, ezért a gyógyszer alkalmazása 16 hétnél hosszabb időközönként nem javasolt.

Ha a hatásosság nem elegendő, az infliximab adagja növelhető, vagy az infúziók közötti időköz lerövidíthető. Ha a terápiára nincs válasz, akkor egy másik TNF-α-gátló (adalimumab) alkalmazása vagy rituximab felírása javasolt.

Az infliximab-terápiát a reumatoid artritisz diagnosztizálásában és kezelésében, valamint biológiai szerek alkalmazásában jártas reumatológus felügyelete mellett alkalmazzák.

Infliximab mellékhatásai

Az infliximabbal végzett kezelés viszonylag biztonságos és a betegek jól tolerálják. A leggyakoribb mellékhatások a légzőrendszert, a bőrt és függelékeit érintik. A kezelés abbahagyásának okaként említik a nehézlégzést, az urticariát, a fejfájást és az interkurrens fertőzéseket.

Az infliximabbal végzett kezelés nem jár vese-, tüdő-, májkárosodással vagy rosszindulatú daganatok fokozott előfordulásával, azonban ritka súlyos opportunista fertőzésekről, központi idegrendszeri károsodásról és autoimmun szindrómákról számoltak be. Ezért a gyógyszeradagoláshoz szükséges betegek gondos kiválasztása és a kezelés alatti monitorozás szükséges.

A mellékhatások megelőzése

Fertőzések megelőzése.

• Az infliximab ellenjavallt súlyos, egyidejűleg fennálló fertőző betegségekben szenvedő betegeknél.
• Súlyos fertőzés kialakulása esetén a kezelést le kell állítani, majd a teljes gyógyulás után újra kell kezdeni a kezelést.
• Az infliximab alkalmazása HIV-fertőzött betegeknél nem javasolt, mivel a használatának hatásai nem ismertek.
• A gyógyszerrel történő kezelés nem ajánlott aktív és krónikus hepatitiszben szenvedő betegeknél, mivel ebben az esetben a használatára vonatkozó adatok ellentmondásosak.
• A hepatitis B vírus krónikus hordozóit az infliximab alkalmazása előtt gondosan meg kell vizsgálni, és a terápia során szorosan monitorozni kell a betegség esetleges súlyosbodása miatt.

A tuberkulózisfertőzés megelőzése különösen fontos, mivel annak terjedése az infliximab-terápia legsúlyosabb szövődményének tekinthető.

• Minden betegnél tuberkulin bőrpróbát (Mantoux-teszt) és mellkasröntgent kell végezni az infliximabbal történő kezelés előtt vagy alatt.
• Infliximabbal kezelt betegeknél az immunszuppresszió miatt álnegatív bőrpróba eredmény fordulhat elő. Ezért gondos klinikai monitorozás szükséges a tüdő röntgenvizsgálatával és a dinamikával.
• Ha a Mantoux-reakció negatív, a tesztet egy hét múlva meg kell ismételni (a betegek 10-15%-ánál pozitív eredményt kaphatunk). Ha a teszt ismét negatív, infliximab felírható.
• Ha a bőrpróba pozitív (>0,5 cm), akkor a tüdő röntgenvizsgálata javasolt. Ha a röntgenfelvételeken nem látható elváltozás, 300 mg-os izoniazid-kezelés és 9 hónapos B6-vitamin-kiegészítés javasolt. Az infliximab a kezelés befejezése után egy hónappal felírható.
• Pozitív bőrpróba és a tuberkulózis tipikus jeleinek vagy meszes mediastinális nyirokcsomók (Ghon-komplex) jelenléte esetén az infliximab felírása előtt legalább 3 hónapig izoniazid és B0-vitamin terápiát kell alkalmazni. Ebben az esetben az 50 év feletti betegeknél a májenzimek dinamikus vizsgálata ajánlott.

Túladagolás

Az infliximab egyszeri, legfeljebb 20 mg/kg dózisú adagolásának esetei nem jártak toxikus hatások kialakulásával. Túladagolásról nincsenek klinikai adatok.

Az infliximab hatékonysága különböző betegségekben

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Rheumatoid arthritis

Reumatoid artritiszben az infliximabot a metotrexát terápia elégtelen hatékonysága esetén írják fel a betegeknek a betegség „korai!” és „késői” formáiban. A gyógyszer előnyei a standard DMARD-okkal szemben a gyors hatás elérését és a kezelés megszakítását igénylő mellékhatások viszonylag ritka kialakulását tekintik. A legtöbb reumatoid artritiszben szenvedő betegnél az infliximab-terápia hátterében az ízületi károsodás progressziója lelassul vagy megáll, függetlenül a klinikai mutatók dinamikájától.

Bizonyítékok vannak a gyógyszer hatékonyságára más DMARD-okkal (leflunomid, ciklosporin) szemben „rezisztens” betegeknél, valamint a metotrexáttal és ciklosporinnal kombinált terápiával szemben.

A BeST (Behandel STrategienn) tanulmány különösen fontos a korai reumatoid artritiszben szenvedő betegek kezelésének tudományosan megalapozott megközelítéseinek kidolgozása szempontjából. A két évnél rövidebb ideig fennálló betegségben szenvedő betegeket 4 csoportra osztották:

• 1. csoport (szekvenciális monoterápia): metotrexát monoterápia, ha nem volt hatás, szulfaszalazinnal vagy leflunomiddal helyettesítették, vagy infliximabot adtak hozzá;
• 2. csoport („fokozatos” kombinációs terápia): metotrexát (ha szulfaszalazinnal, hidroxiklorokinnal és GC-vel kombinálva nem volt hatás), amelyet később metotrexát és infliximab kombinációjával helyettesítettek;
• 3. csoport („fokozatos” hármas kombinációs terápia): metotrexát szulfaszalazinnal és GC-vel kombinálva nagy dózisokban (szükség esetén ciklosporint írtak fel szulfaszalazin helyett), amelyet később metotrexát és infliximab kombinációja váltott fel:
• 4. csoport: metotrexáttal és infliximabbal kombinált terápia (szükség esetén leflunomidot, szulfaszalazint, ciklosporint és prednizolont adtak hozzá).

A tanulmány jellemzői:

• alacsony betegségaktivitás elérése (DAS <2,4);
• a terápia hatékonyságának intenzív monitorozása: ha nincs hatás (DAS csökkenése <2,4), módosítsa a protokollt;
• átállás DMARD monoterápiára, amikor a hatást elérték (DAS <2,4) (először a glükokortikoidokat és az infliximabot hagyták abba);
• a kezelési rend folytatása a betegség súlyosbodása esetén (azonban a glükokortikoidokat legfeljebb egyszer írták fel);
• a betegmegfigyelés időtartama legalább 5 év.

A vizsgálat első évének végére minden betegnél klinikai javulást figyeltek meg. A 3. és különösen a 4. csoportban azonban a betegség tüneteinek gyorsabb pozitív dinamikája, az ízületi funkció javulása és az erózió lassulása volt figyelemre méltó. A hosszú távú eredmények elemzése azt mutatta, hogy a kezdeti terápia hatástalanságát ritkábban állapították meg azoknál a betegeknél, akik infliximabbal kezdték a kezelést. 3 év megfigyelés után a betegek 53%-ánál abbahagyták a gyógyszer szedését, miközben a metotrexát monoterápia mellett alacsony betegségaktivitást tartottak fenn, és az esetek közel egyharmadában tartós remisszió alakult ki. Az infliximab alkalmazása a reumatoid artritisz kezdetén hatékonyan gátolja az ízületekben zajló destruktív folyamatok progresszióját azoknál a betegeknél, akiknél a kedvezőtlen prognózisú markerek a következők:

• HLA-DR4 hordozása („megosztott” epitóp);
• a reumatoid faktor és a ciklikus citrullinált peptid elleni antitestek fokozott koncentrációja.

Más tanulmányok kimutatták, hogy a metotrexát monoterápiában részesülő betegeknél az ízületi károsodás progressziója szignifikánsan összefüggött a CRP-koncentráció (több mint 30 mg/l) és az ESR (több mint 52 mm/h) bazális növekedésével, valamint a magas ízületszámmal. Az infliximabbal és metotrexáttal kombinált terápia azonban hatékonyan gátolta az ízületi károsodás progresszióját ebben a betegcsoportban.

Így az infliximabbal és metotrexáttal kombinált terápia korai reumatoid artritiszben rendkívül hatékony, és a betegek egyharmadánál lehetővé teszi a remisszió elérését. Ez a választott módszer súlyos, gyorsan progrediáló RA-ban szenvedő betegeknél, amelyet gyors kórházi kezelés és általában kedvezőtlen prognózis jellemez.

Bechterew-kór

Az infliximab hatékonyságát Bechterew-kórban számos tanulmány bizonyította. Az előzetes eredmények azt mutatják, hogy a gyógyszer alkalmazása célszerű a differenciálatlan spondyloarthritisben és a betegséggel összefüggő spondyloarthritisben.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Pikkelysömörös ízületi gyulladás

Az infliximab rendkívül ígéretes gyógyszernek bizonyult a pikkelysömör és a pikkelysömörös ízületi gyulladás kezelésében.

Still-kór felnőtteknél

Az infliximab hatékonyságát ebben a betegségben számos klinikai megfigyelés igazolta olyan betegeknél, akik nem reagáltak a standard terápiára (NSAID-ok, nagy dózisú glükokortikoidok, metotrexát). A gyógyszer beadása után számos betegnél jelentős javulást tapasztaltak a klinikai képben (ízületi fájdalom csökkenése, ízületi gyulladás jeleinek eltűnése, láz, bőrkiütés, hepatosplenomegalia és nyirokcsomó-megnagyobbodás) és a laboratóriumi paraméterekben (az ESR és a CRV normalizálódása).

Juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás

A vizsgálatok előzetes eredményei arra utalnak, hogy az infliximab alkalmazása kilátásba helyezhető a standard terápiára (beleértve a glükokortikoidokat, metotrexátot, ciklosporint, ciklofoszfamidot) reagáló juvenilis idiopátiás ízületi gyulladásban szenvedő betegek kezelésében. A gyógyszert a betegség minden altípusára alkalmazták. A betegek életkora 5 és 21 év között volt. Az infliximab dózisa 3-20 mg/kg (ultra magas) között mozgott, a kezelés időtartama pedig több hónaptól egy évig változott. Bár egyes betegeknél a kezelést mellékhatások kialakulása vagy a hatástalanság miatt le kellett állítani, a legtöbb beteg a klinikai és laboratóriumi paraméterek megbízható pozitív dinamikáját mutatta.

Behcet-kór

Az infliximab hatékonyságát és biztonságosságát Behçet-kórban még nem értékelték randomizált klinikai vizsgálatokkal.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Másodlagos amiloidózis

Az infliximab beadása utáni proteinuria csökkenése a másodlagos amiloidózis lefolyására gyakorolt pozitív hatását jelzi RA-ban és AS-ben szenvedő betegeknél. A gyógyszer alkalmazásának alapja ebben a patológiában az az adat, hogy a TNF-α szérum amiloid protein A (SAA) képződését indukálja a hepatocitákban az akut fázisválasz során, az IL-1 és IL-6 fokozott szintézise mellett. Ezenkívül megjegyezték, hogy a rekombináns TNF-α bevezetése fokozza az amiloid fibrillumok lerakódását laboratóriumi állatok szöveteiben, valamint a fehérjeglikáció végtermékei receptorainak expresszióját is indukálja. Az utóbbiak amiloid fibrillumokkal való kölcsönhatása fokozza citotoxikus aktivitásukat és a szövetkárosodás okozásának képességét.