A cisztás fibrózis diagnózisa

Jelenleg a cisztás fibrózis diagnózisa a di Sanl'Agnese által javasolt alábbi kritériumokon alapul.

• krónikus bronchopulmonális folyamat;
• jellegzetes bél szindróma;
• megnövekedett elektrolittartalom az izzadságban;
• családi kórtörténet (cisztás fibrózisban szenvedő testvérek).

Bármely 2 jel kombinációja elegendő. Új kritériumokat dolgoztak ki és javasoltak a cisztás fibrózis diagnosztikájáért, beleértve a 2 blokkot:

• a jellemző klinikai tünetek egyike, vagy cisztás fibrózis előfordulása a családban, vagy az immunreaktív tripszinre vonatkozó újszülöttkori szűrés pozitív eredménye;
• emelkedett verejték-klorid-koncentráció (>60 mmol/l), vagy 2 azonosított mutáció, vagy az orrban mért potenciálkülönbség értéke -40 és -90 mV között van.

A diagnózist megerősítettnek tekintjük, ha minden blokkból legalább egy kritérium teljesül.

A cisztás fibrózis diagnosztizálására számos módszert alkalmaznak, amelyek információtartalmukban és munkaigényükben különböznek. Ezek közé tartozik a nátrium- és klórkoncentráció meghatározása az izzadságban, koprológiai vizsgálat, DNS-diagnosztika, az orrpotenciál-különbség mérése, az elasztáz-1 aktivitás meghatározása a székletben.

A cisztás fibrózis diagnózisának alapja általában a betegség tipikus klinikai tünetei, a verejtékmirigyek váladékában található magas nátrium-klorid-tartalommal kombinálva.

Anamnézis

A cisztás fibrózis diagnosztizálásában nagy jelentőséget tulajdonítanak a családi kórtörténetnek, amelynek gyűjtése során tisztázni kell a következők jelenlétét:

• testvéreknél diagnosztizált cisztás fibrózis vagy annak tünetei;
• hasonló klinikai tünetek közeli hozzátartozókban;
• gyermekek halála az élet első évében.

Fizikális vizsgálat

A betegek alapos vizsgálata során szapora légzés, a mellkas anteroposterior méretének növekedése és az alsó bordaközi izmok enyhe, de tartós visszahúzódása észlelhető. Az auszkultáció során száraz és nedves, finom és nagy, buborékoló szörcsögések észlelhetők. A tüdő auszkultációja során gyakran nem észlelhetők kóros elváltozások.

Laboratóriumi kutatás

Izzadásteszt

Az izzadságteszt a cisztás fibrózis legspecifikusabb diagnosztikai tesztje. A standard módszer szerint az előzetes pilokarpinnal végzett iontoforézis után izzadságmintát vesznek a vizsgálandó bőrfelületen. A verejtékmirigy váladékában a nátrium-klorid koncentrációja normális esetben nem haladja meg a 40 mmol/l-t. Az izzadságteszt eredményét pozitívnak tekintjük, ha a minta nátrium-klorid koncentrációja meghaladja a 60 mmol/l-t. Az izzadságtesztet meg kell ismételni, ha az első izzadságteszt:

• pozitív;
• kétes;
• negatív, de a klinikai tünetek nagy valószínűséggel feltételezik a cisztás fibrózis jelenlétét.

A végleges diagnózis felállításához 2-3 izzadásteszt pozitív eredményére van szükség. Az álnegatív izzadásteszt-eredmények leggyakrabban a következőkkel hozhatók összefüggésbe:

• izzadásvizsgálat elvégzése újszülötteken;
• az orvosi személyzet által a vizsgálat során elkövetett technikai hibák - gondatlanság az izzadság gyűjtésében és szállításában, a bőr tisztításában, az elektrolitok mérésében és koncentrációjának meghatározásában (leggyakrabban ilyen hibák fordulnak elő olyan laboratóriumokban, amelyek ritkán végeznek izzadságteszt-elemzést);
• verejtékmintavétel hipoproteinémiás ödémában vagy hipoproteinémiában szenvedő betegektől (cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél az ödéma megszűnése után a verejtékteszt pozitívvá válik);
• vizsgálatot végeztek, miközben a beteget kloxacillinnel kezelték.

Koprológiai vizsgálat

A hasnyálmirigy exokrin funkciójának elégtelensége, amely a hasnyálmirigy enzimek (lipáz, amiláz és tripszin) rendkívül alacsony aktivitásában vagy teljes hiányában nyilvánul meg a nyombélben, a cisztás fibrózisban szenvedő betegek abszolút többségére jellemző. Ebben az esetben egy egyszerű koprológiai vizsgálat során kimutatható a kifejezett steatorrhea (akár csepp semleges zsír kimutatásáig a székletben).

A cisztás fibrózisban az exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség mértékének meghatározására szolgáló „aranystandardnak” – függetlenül a hasnyálmirigy-enzimekkel végzett pótló terápiától – az elasztáz-1 koncentrációjának meghatározása a székletben. Normális esetben az enzim tartalma meghaladja az 500 μg/g mintát. A módszer specificitása 100%, az érzékenysége a cisztás fibrózisban szenvedő betegek exokrin hasnyálmirigy-elégtelenségének mértékének meghatározásában 93%, a cisztás fibrózis diagnosztizálásában pedig 87%. Az elasztáz-1 koncentrációjának csökkenése indikációként szolgál a pótló enzimterápia felírására cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél, és segíthet az enzimek dózisának kiválasztásában.

Műszeres kutatás

Mellkasröntgen

A mellkasröntgen elemzése során kimutatható a hörgőfalak tömörödése, valamint a tüdőszövet különböző mértékű tömörödése vagy fokozott légessége. Ezenkívül kimutathatók a tüdőszegmensek és lebenyek atelektázisának jelei, és a jobb felső lebeny károsodása a cisztás fibrózis diagnosztizálásának egyik fontos kritériuma.

Külső légzésfunkció vizsgálata

Az FVD a légzőrendszeri károsodás súlyosságának egyik fő kritériuma. Cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél a kezelés hatékonyságának korai objektív kritériumaként is alkalmazzák. 5-8 év feletti gyermekeknél az FVD-tesztnek jelentősen nagyobb diagnosztikai értéke van. Az FVD-teszt lehetővé teszi számunkra, hogy meghatározzuk a hörgők hörgőtágítókra adott válaszát, és azonosítsuk azokat a betegeket, akiknél ezen gyógyszerek alkalmazása megfelelő lenne.

A cisztás fibrózisban szenvedő gyermekeknél néha hörgőhiperaktivitás alakul ki. Ahogy a krónikus fertőző és gyulladásos folyamat a bronchopulmonális rendszerben előrehalad, az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat, a tüdő létfontosságú kapacitása és a tüdő erőltetett vitálkapacitása csökken. A tüdő parenchyma pusztulása és a restriktív rendellenességek növekedése a betegség késői szakaszában ezen mutatók hirtelen csökkenéséhez vezet.

Az orrpotenciál-különbség mérése

Ez egy informatív módszer a cisztás fibrózis további diagnosztikájára 6-7 év feletti gyermekeknél és felnőtteknél. Célja a cisztás fibrózis kialakulását okozó fő hiba azonosítása. A módszer lényege az orrnyálkahártya és az alkar bőrének bioelektromos potenciáljának különbségének mérése. Az egészséges emberekben a potenciálkülönbség mutatói -5 és -40 mV között, cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél -40 és -90 mV között változnak.

Genetikai elemzés

Az összes ismert mutáció genetikai vizsgálatának elvégzése (több mint 1000 cisztás fibrózist okozó mutációt már felfedeztek) nem praktikus, mivel minden egyes vizsgálat túl drága. Ezenkívül egy adott régió 10 leggyakoribb mutációjának kizárásával jelentősen csökken a cisztás fibrózis valószínűsége egy adott betegnél.

Prenatális diagnózis

Annak a valószínűsége, hogy egy gyermeknél ismét cisztás fibrózis alakul ki, meglehetősen magas - 25%. A DNS-diagnosztika lehetővé teszi a betegség kimutatását már a méhen belüli stádiumban. A terhesség folytatásáról vagy megszakításáról a család dönt, azonban a terhesség előtt minden családtagnál (a cisztás fibrózisban szenvedő gyermeknél, valamint mindkét szülőnél) DNS-diagnosztikát kell végezni, és konzultálni kell egy genetikussal. Minden új terhesség esetén a családnak legkésőbb a terhesség nyolcadik hetében fel kell vennie a kapcsolatot a prenatális diagnosztikai központtal. A magzat cisztás fibrózisának diagnosztizálásához genetikai (a terhesség 8-12. hetében) vagy biokémiai (a terhesség 18-20. hetében) vizsgálatot lehet végezni. A negatív teszteredmények az esetek 96-100%-ában garantálják az egészséges gyermek születését.

Újszülött diagnosztika

A cisztás fibrózisban szenvedő betegek újszülöttkori időszaka gyakran tünetmentesen zajlik le (még akkor is, ha később súlyosan alakul ki), vagy a klinikai kép annyira homályos, hogy nem teszi lehetővé az orvos számára, hogy gyanítsa ezt a betegséget.

Az 1970-es években a tudósok felfedezték, hogy a cisztás fibrózisban szenvedő betegek vérplazmájában megemelkedett az immunreaktív tripszin koncentrációja. Ez a felfedezés lehetővé tette egy újszülöttek cisztás fibrózis tömeges szűrésére szolgáló program kidolgozását és megvalósítását.

A szűrés első szakaszában az újszülött szárított vércseppjében az immunreaktív tripszin koncentrációját határozzák meg. A vizsgálatot az alany életének első hetében végzik el, nagyon érzékeny (85-90%), de nem specifikus. Ezért az alany életének 3-4. hetében ismételt vizsgálatot végeznek, amely lehetővé teszi az első álpozitív eredmény kizárását. A cisztás fibrózis élethosszig tartó diagnosztikájának „aranystandardját” – az izzadságtesztet – a protokollok túlnyomó többségében az újszülöttkori szűrés fő szakaszaként alkalmazzák.

Sajnos a cisztás fibrózis kezelésében és diagnosztizálásában elért jelentős előrelépések ellenére, amikor a betegség klinikai képe az élet első évében kialakul, a betegeknek csak egyharmada kap időben diagnózist.

A cisztás fibrózis szűrőprotokollja négy lépésből áll, amelyek közül csak az első három kötelező:

• az immunreaktív tripszin koncentrációjának első meghatározása;
• az immunreaktív tripszin koncentrációjának ismételt meghatározása;
• izzadásteszt elvégzése;
• DNS-diagnosztika.

Két, az izzadság elektromos vezetőképességét mérő rendszert sikeresen alkalmaznak izzadságteszt elvégzésére. A Macrodact izzadsággyűjtő és -elemző rendszer a Vescor (USA) Sweat-Chek izzadságanalizátorával kombinálva lehetővé teszi az izzadságteszt laboratóriumon kívüli elvégzését; az izzadsággyűjtési idő 30 perc; sikeresen alkalmazzák gyermekeknél az élet első hónapjaitól kezdve. A Nanodact készüléket a Vescor kifejezetten újszülöttek vizsgálatára fejlesztette ki. A teszthez szükséges minimális izzadságfolyadék mennyisége (mindössze 3-6 µl) miatt ez a készülék nélkülözhetetlen az újszülöttek tömeges szűrés részeként végzett vizsgálatához.

Ha a verejtékteszt eredménye pozitív (kevesebb, mint 40 mmol/l a klasszikus Gibson-Cook módszerrel és/vagy 60 mmol/l verejtékanalizátorok használatával), a gyermeket az élet első évében a lakóhelyén megfigyelés alatt tartják újszülöttkori hipertripszinogénia diagnózisával, hogy kizárják az aluldiagnózis eseteit. Ha a verejtékteszt eredménye határeset (40-60 mmol/l Gibson-Cook módszerrel és 60-80 mmol/l verejtékanalizátorok használatával), a verejtéktesztet 2-3 alkalommal meg kell ismételni. Ezenkívül ilyen esetekben a diagnózis megerősítésére DNS-diagnosztika javasolt. Ha a verejtékteszt eredménye pozitív, valamint ha a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia szabályozó génjében mutációkat észlelnek (határeseti verejtékteszt eredménnyel), a gyermeknél cisztás fibrózist diagnosztizálnak. Kétes esetekben további vizsgálati módszereket kell alkalmazni (székletvizsgálat hasnyálmirigy elasztáz-1 kimutatására, mikroszkópos koprológiai vizsgálat, CT vagy mellkasröntgen, torokkenet-tenyésztés).

A cisztás fibrózisban szenvedő betegek, beleértve a betegség tünetei nélküli betegeket is, állapotának megfelelő monitorozásához szükséges a Cisztás Fibrózis Központ szakembereinek rendszeres megfigyelése. A 3 hónaposnál fiatalabb újszülötteket kéthetente, 6 hónapos korukig havonta egyszer, csecsemőkor végéig kéthavonta, idősebb korban negyedévente kell megvizsgálni. A rendszeres vizsgálatok lehetővé teszik a súlygyarapodás dinamikus értékelését és a fizikai fejlődés ütemének monitorozását, a laboratóriumi vizsgálatok szükséges gyakoriságával:

• koprológiai - legalább havonta egyszer a gyermek életének első évében;
• a hasnyálmirigy elasztáz-1 koncentrációjának meghatározása a székletben - 6 havonta egyszer, kezdetben normális eredményekkel;
• a oropharynxből származó kenet mikroszkópos vizsgálata - 3 havonta egyszer;
• klinikai vérvizsgálat - 3 havonta egyszer.

Ha krónikus fertőző és gyulladásos folyamat alakul ki a tüdőben, alaposabb vizsgálatra van szükség (mellkasröntgen vagy CT-vizsgálat, széklet lipidogram, biokémiai vérvizsgálat, proteinogram stb.).

A cisztás fibrózis differenciáldiagnózisa

A cisztás fibrózist meg kell különböztetni más betegségektől, amelyekben a verejtékteszt pozitív lehet:

• pszeudohypoaldosteronizmus;
• a mellékvesekéreg veleszületett diszfunkciója;
• mellékvese-elégtelenség;
• pajzsmirigy-alulműködés;
• hipoparatireózis;
• nefrogén diabetes insipidus;
• Mauriac-szindróma;
• cachexia;
• ideges anorexia;
• II. típusú glikogenózis;
• glükóz-6-foszfatáz hiány;
• atópiás dermatitis;
• ektodermális diszplázia;
• AIDS;
• Down-szindróma;
• Klinefelter-szindróma;
• familiáris kolesztatikus szindróma;
• fukozidózis;
• mukopoliszacharidózis;
• krónikus hasnyálmirigy-gyulladás;
• hipogammaglobulinémia;
• lisztérzékenység.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]