Cryptococcosis: okok, tünetek, diagnózis, kezelés

Kriptokokkózis- a Cryptoccocus nemzetségbe tartozó élesztőszerű gombák egyik képviselője által okozott betegség, amely opportunista fertőzésekkel kapcsolatos. Immunkompetens egyéneknél a kórokozó a tüdőben lokalizálódik; immunhiányos állapotokban a folyamat generalizálódik, az agyhártya, a vesék, a bőr és a csontrendszer érintettségével. A kriptokokkózis az AIDS marker betegségeihez kapcsolódik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

A kriptokokkózis epidemiológiája

A Cryptoccocus nemzetség gombái mindenütt jelen vannak, és folyamatosan megtalálhatók a környezetben. A neoformans variáns főként Észak-Amerikában, Európában és Japánban fordul elő. A gatti variáns gyakori Ausztráliában, Vietnamban, Thaiföldön, Kambodzsában, Nepálban és Közép-Amerikában. A gombákat tejből, vajból, különféle zöldségekből és gyümölcsökből, valamint beltéri levegőből izolálták. Úgy vélik, hogy az emberi fertőzés fő forrása a galambürülék és az ürülékükkel erősen szennyezett talaj. A fertőzés levegőben, apró élesztősejtek porrészecskékkel történő belélegzésével történik, de bizonyos körülmények között a fertőzés sérült bőrön, nyálkahártyákon és táplálkozási úton is lehetséges. A méhen belüli, valamint az emberről emberre történő átvitelt még nem írták le. A cryptococcus széles körű elterjedése miatt általánosan elfogadott, hogy szinte minden ember fogékony a fertőzésre, de a manifeszt klinikai formák kialakulásának kockázata nagyon kicsi. A betegség klinikailag kifejezett formáinak kialakulásának kockázati csoportjai közé tartoznak a különböző immunhiányos állapotokban szenvedők.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mi okozza a kriptokokkózist?

A kriptokokkózist a Cryptoccocus nemzetségbe tartozó élesztőszerű gombák okozzák, amely nagyszámú fajt foglal magában, amelyek közül csak a C. neoformans tekinthető emberre patogénnek. A legtöbb táptalajon jól növekszik, széles hőmérsékleti tartományban, -20 °C-tól +37 °C-ig. A kórokozó jelentős ellenálló képességgel rendelkezik a környezeti tényezőkkel szemben, és hosszú ideig fennmarad a talajban.

A C. neoformansnak két változata létezik. Európában és Észak-Amerikában a C. neoformans var. neoformans, míg a trópusi és szubtrópusi övezetekben a C. neoformans var. gatti gyakori. Mindkét változat patogén az emberre. AIDS-betegeknél a C. neoformans var. neoformans dominál (még a trópusi régiókban is, ahol korábban csak a C. neoformans var. gatti volt gyakori, ma a C. neoformans var. neoformans túlnyomórészt HIV-fertőzött betegekben található meg). A C. neoformans élesztőfázisa gömb alakú, kerek vagy ovális, átlagos sejtmérete 8 µm és 40 µm között van, és ugyanazon betegből mind a kis, mind a nagy változat izolálható. A kórokozó rügyezéssel szaporodik. A gomba vastag falát egy fénytörő mukopoliszacharid kapszula veszi körül, amelynek mérete a gyakorlatilag észrevehetetlentől a gombasejt kétszeres átmérőjének megfelelő vastagságig változik. Leírják a C. neoformans filamentációjának jelenségét agy- és tüdőszövet-metszetekben. Micélium és pszeudomicélium is kialakulhat tenyészetben. A tökéletes formák hifákkal rendelkeznek, amelyeken nagyszámú oldalsó és terminális bazidium képződik, amelyekből haploid bazidiospórák jönnek létre.

A szövetekben leggyakoribb formája a kerek, tokos sejtek. Bár a kriptokokkózis kórokozója képes a test minden szövetét érinteni, a szaporodás főként a központi idegrendszerben történik. Számos feltételezés magyarázza a parazita neurotropizmusát. Úgy vélik, hogy az emberi vérszérum egy antikriptokokkusz (más források szerint egy univerzálisabb - fungisztatikus) faktort tartalmaz, amely hiányzik az agy-gerincvelői folyadékból. A kórokozó növekedését a tiamin, a glutaminsav és a szénhidrátok magas koncentrációja is elősegíti, amelyek feleslegben vannak jelen az agy-gerincvelői folyadékban. A központi idegrendszer nem rendelkezik olyan sejtes immunitási faktorokkal, amelyek vezető szerepet játszanának a gombaflóra növekedésének korlátozásában. A kriptokokkusz fő patogenitási faktora azonban a poliszacharid kapszula, amely elősegíti annak bejutását, szaporodását és generalizálódását a fertőzött szervezetben. A kapszuláris antigének mellett a kórokozó szomatikus antigéneket is tartalmaz, amelyek a Gram-negatív baktériumok endotoxinjának tulajdonságaival rendelkeznek. Meg kell jegyezni, hogy minden kriptokokkusz antigén, kifejezett patogén hatásuk ellenére, alacsony immunogenitással rendelkezik.

A kriptokokkózis patogenezise

A fertőzés belépési pontja a légzőrendszer. A kórokozót tartalmazó aeroszol (por, a beteg vagy a hordozó nyálkahártya-váladéka) a légzőrendszerbe jutva elsődleges lézió kialakulásához vezet a tüdőben, ami immunszuppresszált egyéneknél további hematogén terjedés forrása lehet a szervekbe és szövetekbe. Úgy vélik, hogy a fertőző sejtek kicsi, nem tokos, élesztőszerű sejtek, amelyek átmérője kisebb, mint 2 μm, és képesek a légárammal elérni az alveolusokat. Feltételezik, hogy a bazidiospórák kis méretük miatt szintén patogénnek tekinthetők. A kriptokokkuszok sérült bőrön, nyálkahártyákon és a gyomor-bél traktuson keresztül is bejuthatnak az emberi szervezetbe. Immunkompetens egyéneknél a betegség lappangó, lokális, és spontán véget ér a szervezet fertőtlenítésével. A kriptokokkusz fertőzés kialakulásához hozzájáruló tényező a veleszületett vagy szerzett immunhiány, főként annak sejtes kapcsolatát érinti. Megőrzött immunstátuszú embereknél a tüdőbe jutó kriptokokkusz kórokozó hónapokig vagy évekig fennmarad, és csak megváltozott körülmények között (immunszuppresszió) kezd szaporodni és terjedni a szervezetben, különböző szöveteket és szerveket érintve. Ennek közvetett bizonyítéka a kriptokokkózis magas előfordulása AIDS-betegeknél.

A kriptokokkózis tünetei

A kriptokokkózis tüneteit a fertőzött személy immunrendszerének állapota határozza meg. A manifeszt formák között megkülönböztethető a gyakorlatilag egészséges egyéneknél krónikusan lezajló fertőzés (krónikus visszatérő meningoencephalitis) és az immunrendszer különböző hibáival küzdő egyéneknél az akut, gyakran fulmináns lefolyás.

Az immunkompetens egyéneknél a fertőzés lefolyása általában látens, a kriptokokkózis tünetei nem specifikusak - kezdetben időszakos, majd állandó fejfájás, szédülés, hányinger, hányás, ingerlékenység, fáradtság, memóriavesztés, mentális zavarok. A megnövekedett koponyaűri nyomás következtében a látóidegfő pangása és meningizmus tünetei jelentkeznek. Az agyidegek károsodása miatt csökkenhet a látásélesség, kettőslátás, neuroretinitis, nystagmus, anizokária, ptózis, látóideg-atrófia és arcidegbénulás jelentkezhet. A hőmérséklet enyhén emelkedhet, de néha tartós láz alatti állapot figyelhető meg; éjszakai izzadás, mellkasi fájdalom jelentkezik. Egészséges egyéneknél néha előfordulhatnak légúti tünetek - enyhe köhögés, esetenként köpetürítéssel. Sok esetben a betegség magától elmúlik, főként a megelőző röntgenvizsgálat során észlelhető a tüdőben maradó maradványhatásokként. Immunhiányos betegeknél bőrkárosodás léphet fel, ha azok sérültek. Általánosságban elmondható, hogy a normál immunstátuszú embereknél a kriptokokkusz fertőzés jóindulatú, felépüléssel végződik, és maradványelváltozásokat hagy maga után, különösen meningoencephalitis után.

Immunszuppresszált egyéneknél a kriptokokkózis lefolyása akut. A kriptokokkózis leggyakrabban akut meningoencephalitisszel kezdődik lázzal és az agyi diszfunkció gyorsan növekvő jeleivel: apátia, ataxia, tudatzavar, aluszékonyság, kóma. A folyamat gyorsan generalizálttá válik. A betegnél gyorsan kialakul hipotenzió, acidózis, a perfúzió-ventiláció paramétereinek gyorsan növekvő egyensúlyhiányával, ami a pulmonális interstitium másodlagos érintettségével jár a folyamatban. Előfordul, hogy az elsődleges elváltozás a tüdőben lokalizálódik, ilyenkor a folyamat tompa, sajgó mellkasi fájdalommal, köpettel és vércsíkokkal járó köhögéssel kezdődik. Tekintettel arra, hogy a folyamat a tüdőszövet interstitiumát érinti, a gyorsan növekvő légzési elégtelenség (tachypnoe, fulladás, gyorsan növekvő akrocianózis) kerül előtérbe. A pulmonális kriptokokkózis röntgenfelvételein izolált parenchymás infiltrátumok láthatók, nagyon jellemző az izolált infiltrátumok megjelenése "érmék" formájában, amelyek jól kirajzolódnak a tüdő középső vagy alsó lebenyében (2-7 cm átmérőjű). De nagy, nem egyértelmű infiltrátumok is előfordulhatnak, amelyek gyakran a tüdő rosszindulatú elváltozására hasonlítanak. A kazeózus üregek rendkívül ritkák és nem jellemzőek, de néha apró, gócos, kiterjedt tüdőelváltozások is előfordulhatnak, amelyek a miliáris tuberkulózisra hasonlítanak. Ugyanakkor a meszesedés nem jellemző a kriptokokkózisra, és a fibrózis hiányzik. A generalizált formában szenvedő betegeknél az arc, a nyak, a törzs, a végtagok bőre is érintett lehet apró papulák, pustulák, fekélyes-vegetatív gócok vagy a bőr bazaliómájához hasonló fekélyes defektusok formájában. A nyirokcsomók nem nagyodnak meg. Disszeminált elváltozások esetén a kriptokokkuszok bejuthatnak a koponya, a bordák és a nagy csőcsont csontjaiba. A lézió helyén duzzanat és fájdalom észlelhető, úgynevezett hidegtályogok jelenhetnek meg, mint a csontok tuberkulózisában. A röntgenvizsgálat általában destruktív gócos elváltozásokat mutat. Disszeminált kriptokokkózis esetén a mellékvesék, a szívizom, a máj, a vesék és a prosztata károsodása lehetséges.

A HIV-betegek fertőzésének lefolyása egyedi. A központi idegrendszeri kriptokokkózis a HIV-fertőzöttek összes kriptokokkózisos esetének 60-90%-át teszi ki. A központi idegrendszeri károsodás AIDS-stádiumban alakul ki HIV-betegeknél a kriptokokkózis generalizált formájának hátterében. A hőmérsékleti reakció ritkán haladja meg a 39 °C-ot, a fő tünet a súlyos, legyengítő fejfájás. A kriptokokkózis tünetei gyorsan összefonódnak: hányinger, hányás, görcsök, hiperesztézia (fény-, hallási, tapintási). Az agyhártyagyulladás jelei lehetnek kimutathatók vagy nem észlelhetők. Az agyhártyagyulladás klinikai képe hasonló a bakteriális agyhártyagyulladás klinikai képéhez. A központi idegrendszeri kriptokokkózisban a folyamat az agyhártya membránját, a szubarachnoidális teret és a perivaszkuláris területeket is lefedi, ami jellemző a meningoencephalitisre. A kriptokokkusz meningoencephalitis megkülönböztető jegye a cerebrospinális folyadék jellegzetes képe: enyhén zavaros vagy krémszínű, és nem gennyes jellegű; ha nagyszámú kriptokokkusz van benne, zselészerű jelleget ölthet. Mindezen változások következtében az agy-gerincvelői folyadék kiáramlása a kamrákból a szubarachnoidális térbe zavart szenved, ami elzáródásos hidrocephalus és ependimatitis kialakulásához vezet. A lokalizált központi idegrendszeri károsodás egy jól definiált, ínyszerű granuloma megjelenését öltheti.

A HIV-fertőzött betegek tüdőkriptokokkózisa fogyással, lázzal, köhögéssel, néha gyér köpetürítéssel, nehézlégzéssel, a mellhártya érintettsége által okozott mellkasi fájdalom megjelenésével jár. Radiológiailag mind egyszeres, mind diffúz intersticiális infiltrátumok észlelhetők a tüdő gyökereinek károsodásával, és néha pleurális folyadékgyülem jelenlétével. Disszeminált tüdőkriptokokkózis esetén akut intersticiális tüdőgyulladás alakul ki a kriptokokkok felhalmozódásával az alveoláris interstitiumban.

A HIV-fertőzött betegeknél a kriptococcus okozta bőrelváltozások pigmentált papulák, pustulák és fekélyes-nekrotikus gócok formájában jelentkeznek. A bőrelváltozások lehetnek lokálisak és diffúzak is.

A HIV-fertőzött betegeknél gyakran fordul elő vesekárosodás, és a folyamat tünetmentes, de vesevelő-nekrózissal járó pyelonephritisként is lezajlhat. Ezenkívül az elsődleges kezelés után a prosztata a tartós fertőzés forrásává válhat.

A kriptokokkózis diagnózisa

A kriptokokkózis tünetei annyira polimorfikusak, hogy a differenciáldiagnózist az elváltozás lokalizációjától függően kell felállítani, és nem szabad elfelejteni, hogy ez a betegség egyszerűen az alapbetegség vagy az immunszuppresszióhoz vezető kedvezőtlen tényezők által okozott immunszuppresszív állapotot tükrözheti, vagy a HIV-fertőzés markereként is működhet. A kriptokokkózis okozta agyhártyagyulladást megkülönböztetjük a tuberkulózisos agyhártyagyulladástól, a vírusos meningoencephalitistől, az áttétes folyamattól, a különböző gombás eredetű agyhártyagyulladástól és a bakteriális agyhártyagyulladástól. A tüdőelváltozások miatt ki kell zárni a tüdődaganatot, a rosszindulatú daganatok áttéteit, a tuberkulózist és a szarkómát. A kriptokokkózisban előforduló bőrelváltozások, nem patognóm jellegük miatt, ki kell zárni a szifiliszt, a bőr tuberkulózisát és a bazálissejtes bőrrákot. A csontelváltozásokat meg kell különböztetni az oszteomielitistől és a bakteriális vagy tuberkulózis eredetű csonthártyagyulladástól.

A kriptokokkózis diagnosztikája klinikai és laboratóriumi adatokon alapul. HIV-fertőzött betegeknél meningoencephalitis és meningitis kialakulása esetén mindig indokolt a kriptokokkózis vizsgálata, mivel ez a kórokozó a központi idegrendszeri károsodás egyik vezető oka ezeknél a betegeknél. A laboratóriumi diagnosztikai módszerek közé tartozik az agy-gerincvelői folyadék, a köpet, a genny, más biológiai váladékok és a testszövetek tintával festett preparátumainak mikroszkópos vizsgálata. A C. neoformans antigén kimutatása latex agglutinációs reakcióval lehetséges ugyanazon biológiai táptalajban.

A diagnózist úgy állítják fel, hogy tusfestékkel festve sarjadó élesztősejteket találnak, amelyeket átlátszó tok vesz körül. A diagnózist tiszta tenyészet nyerésével és a kórokozó azonosításával lehet megerősíteni, mivel a C. neoformans könnyen izolálható AIDS-betegek véréből.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

A kriptokokkózis kezelése

HIV-fertőzés nélküli egyéneknél kriptokokkusz agyhártyagyulladás kialakulása esetén az amfotericin B intravénás adagolása 0,7-1,0 mg/kg naponta egyszer, intravénásan 25 mg/kg flucitozinnal kombinálva, naponta négyszer 2 héten keresztül, majd a flukonazol orális adagolása 0,4 g naponta egyszer 10 héten keresztül, majd fenntartó terápiaként flukonazol orális adagolása 6-12 hónapig 0,2-0,4 g flukonazollal orálisan naponta egyszer, vagy 0,2 g intrakonazol orálisan naponta kétszer, vagy amfotericin B intravénás adagolása 1 mg/kg hetente 1-3 alkalommal. HIV-fertőzés hátterében az alábbi amfotericin B intravénás adagolása javasolt: amfotericin B intravénás adagolása 0,7-1,0 mg/kg naponta egyszer, intravénásan 25 mg/kg flucitozinnal kombinálva, naponta négyszer 3 héten keresztül, majd a flukonazol orális adagolása 0,4 g naponta egyszer 10 héten keresztül, majd a kriptokokkózis fenntartó kezelését flukonazol orális adagolásával 0,2 g naponta egyszer élethosszig tartó kezelésben alkalmazzák. HIV-fertőzés nélküli pulmonális kriptokokkózis esetén a kezelést orálisan, napi egyszer 0,2-0,4 g flukonazollal végzik 3-6 hónapon keresztül. HIV-fertőzés hátterében álló pulmonális kriptokokkózis esetén a flukonazol orálisan, napi egyszer 0,2-0,4 g, vagy az itrakonazol orálisan, napi kétszer 0,2 g, élethosszig tartó alkalmazása javasolt.