A csontritkulás és a vérerek arterioszklerózisának kórélettani egysége

A fejlett országokban a halandóság szerkezetében a vezető szerepe a keringési rendszer betegségeinek. Az ateroszklerózisra alapozott szív- és érrendszeri betegségek (artériás magas vérnyomás, ischaemiás szívbetegség, myocardialis infarktus) helyesen nevezik a XXI. Századi járványnak.

. A WHO szerint a halálozások száma növekedni fog a 20 millió időben, az egyik fő oka a funkcionális károsodás és mozgáskorlátozottság a felnőtt lakosság osteoporosis (OP) a világon az év szív- és érrendszeri megbetegedésben öl több mint 17 millió ember és 2015 - a csontrendszer világszerte leggyakrabban ismert és gyakran előforduló betegsége az életkorral összefüggő előfordulási gyakorisággal. A csontritkulás olyan multifaktoriális poligénes betegség a csontváz, a leggyakoribb formája a metabolikus csontbetegség. A betegségre jellemző a csonttömeg csökkenését, megsértve a microarchitectonics (megsemmisítése trabekuláris), kisebb szilárdságú és a magas törési kockázat.

Ez törések, amelyek közül a legsúlyosabb - törések a combnyak és radius alsó harmadában az alkar, - meghatározza az orvosi és egészségügyi-szociális jelentősége a betegségek, köztük a megnövekedett mortalitás és a kapcsolódó jelentős gazdasági veszteséget. A csontritkulás sajátossága abban rejlik, hogy ez a betegség leginkább az idős és szenilis embereket érinti. A jelentős növekedés az előfordulási csontritkulás óta megfigyelt második felében a XX század., Természetesen tükrözi a demográfiai változások zajlanak a lakosság és a népesség elöregedése fordul elő az összes ipari országban. A világon és Európában a közelmúltban elvégzett számos epidemiológiai tanulmány pozitív összefüggést jelez a szív- és érrendszeri betegségek és a csontrendszer patológiái között. Ugyanakkor számos szerző társítja az oszteoporózist az ateroszklerózis progressziójával, beleértve az edények falainak meszesedését. A nők csontritkulásos törések megfigyelt növekedési üteme meszesedés az aorta és a koszorúerek, amelynek expressziója korrelál a csökkent csontsűrűség (BMD).

Tanulmányok S. O. Song et al. összefüggést csökkentése BMD gerinc és a proximalis combcsont és a növekedése a kalcium a koszorúerekben szerinti elektronsugaras komputertomográfia. Naves és mtsai. Azt találták, hogy a nők postmenopausalis osteoporosis csökkenése BMD per szórás csúcs csonttömeg összefüggésbe hozható a megnövekedett kockázata a teljes mortalitás 43% -kal és a korai halál a szív-és érrendszeri betegség. Más tanulmányok is megállapították, hogy a betegek a csökkent BMD gyakrabban megfigyelt növekedés a lipid-koncentráció a vérben fejleszt súlyosabb koszorúér atherosclerosis, a sztrók kockázatát és a szívroham jelentősen növekszik. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a növekedés a gyakorisága a csontritkulás, ektopikus meszesedés és az atherosclerosis az azonos beteg közös patogenetikai alapon. A koncepció, amely szerint a szív- és érrendszeri betegségek és a csontritkulás kapcsolt markerek egyidejű befolyásoló kardiovaszkuláris és a csont sejtekben igazoljuk kiterjedt kísérleti vizsgálatok.

Jelölt a szerepe a token egy nemrég azonosított fehérje oszteoprotegerin (OPG), családjába tartozó tumor nekrózis faktor receptor és tartozik a RANKL-RANK-OPG-citokin-rendszer.

[1], [2]

A csont restaurálása és a rankl-rank-opg-rendszer szerepe

Csontritkulás - egy olyan betegség, amelynek alapja a folyamatok zavarainak esontremodeilezés növekedést csontreszorpciót és csökken a csont fúziós. Mindkét csontképződés folyamata szorosan összekapcsolódik, és az eredménye a celluláris kölcsönhatások oszteoblasztok (OB) és oszteoklasztok (OC) származó prekurzorok különböző sejtvonalak osteoblastok - mesenchymális őssejtek, osteoclastok - a monocita-makrofág csontvelő sejtek. Az oszteoblasztok - mononukleáris sejtek részt vesznek a csont képződését és a csontok ásványi anyag mátrix sejtek. Osteoblasts alapvető szerepet játszanak a moduláció csontátformálás és szabályozására a metabolikus aktivitását más csontsejtek. Ezek szekretálnak különböző biológiailag aktív anyagok révén, amelyek befolyásolják a folyamat a sejtek érését - elődje az oszteoklasztok, átalakítva azt nagy többmagvú sejteket képes részt csontreszorpció, azaz csontreszorpciót eljárva csak mineralizált csont megváltoztatása nélkül az aktuális mátrix csont .. .

Érését és oszteoblasztok differenciálódását végzik hatása alatt a különböző egyedi befolyásoló tényezők a folyamat a pro-transzkripciós legfontosabb amelyek Cbfal fehérje (core-kötő faktor olaj; más néven csenevész kapcsolatos transzkripciós faktor 2; RUNX2). Az egerek, Cbfal / RUNX2 hiba van egy jelentős lassulás a folyamat a csontképződést, nem vezethető érés sejteken. Ezzel szemben, adagolása rekombináns állati Cbfal okoz gének expresszióját a sejtekben neosteogennyh rejlő oszteoblasztok. Jelentős szerepet végzett Cbfal / RUNX2 a differenciálódását és érését oszteoblasztok is nyilvánvaló a protein azon képességét, hogy szabályozzák a működését számos gén részt vesz a szintézis a csont fehérjék: típusú kollagén 1, oszteopontin (OPN), oszteokalcin és szialoprotein. A növekedési és a funkcionális képesség NÉVJEGY befolyása a parakrin és / vagy autokrin faktorok szabályozó aktivitását intranukleáris transzkripciós folyamatokban, a szintézis a OPN és az oszteokalcin. Ezek közé tartozik számos sejtnövekedési faktor, a citokinek modulátorai, hormonális biológiailag aktív anyagok. Az a feltételezés, hogy az aktiválási és szabályozása csont átalakulása következtében a kölcsönhatás az osteoblastok és osteoclastok megerősítést nyert számos kutatási papírok. Jelentős előrelépés, hogy megértsék a folyamatok csontátformálás értük el a megnyitón a citokin RANKL-RANK-OPG-rendszer, amely kulcsszerepet játszik a kialakulásában, differenciálódását és aktivitását osteoclastok. A nyitó ez a rendszer a sarokköve megértéséhez patogenezisében csontritkulás, szabályozására osteociastogenesis és csontreszorpció, valamint más folyamatok a helyi csontátépülési. A szabályozás oszteoklasztogenezis végzett elsősorban két citokin: ligandum receptor - aktivátor nukleáris faktor-kappa B (RANKL), és OPG a háttérben permisszív cselekvési makrofág kolónia stimuláló faktor (M-CSF).

RANKL - egy glikoprotein a sejtek által termelt osteoblastos sorozat, aktivált T-limfociták, amelyek szupercsaládjához tartozik ligandumok a tumor nekrózis faktor (TNF) a fő ösztönző oszteoklaszt érését. Molekuláris alapjai intercelluláris kölcsönhatások bevonásával RANKL-RANK-OPG-rendszer az alábbi képlettel ábrázolható: RANKL, felszínén expresszált oszteoblasztok, ez jár a RANK-receptor található a sejtmembránokon - prekurzorok OK, és indukálja a folyamat a differenciál-tsirovki és aktiválásának osteoclastok. Ugyanakkor, a csontvelő őssejtek és az OB-felszabadulás az M-CSF. Ez a polipeptid növekedési faktor kölcsönhatásba a magas affinitású transzmembrán receptor (c-fms), aktiválja az intracelluláris tirozin-kináz által serkenti a proliferációt és a sejtek differenciálódása - az oszteoklaszt prekurzor. Proliferatív aktivitásának M-CSF jelentősen növeli, ha ki vannak téve a ON parathormon, D3-vitamin, az interleukin 1 (IL-1), a TNF és fordítva, csökken hatása alatt az ösztrogén és OPG. Az ösztrogének kölcsönhatásba intracelluláris receptorok, növeli a proliferációját és funkcionális aktivitását a sejt, ugyanakkor csökkenti a funkciója oszteoklasztok, termelés stimulálására az osteoblast OPG. OPG - oldható receptor számára RANKL, szintetizál és szabadít osteoblast sejtek és stromasejtek, vaszkuláris endoteliális sejtek és a B-limfociták. OPG működik, mint egy endogén receptor-csapda RANKL, blokkoló kölcsönhatása saját receptor (RANK), és így gátolja az érett többmagvú oszteoklaszt sejtek, megzavarja a folyamat az oszteoklasztogenezis és aktivitásának csökkentése csontreszorpciót. Az OB sejtek által szintetizált és felszabadított RANKL az OK fejlesztéséhez és működéséhez szükséges sajátos tényező. RANKL kölcsönhatásba lép tropikus hozzá RANK receptort a sejtmembránon - elődje OK (közös prekurzora az oszteoklasztok és a monociták / makrofágok), ami egy intracelluláris kaszkádot genomiális transz-formációk. RANK aktusok a nukleáris faktor kappa B (NF-kB) által TRAF6 kapcsolt receptor fehérje, amely aktiválja és translokiruet NF-kB a citoplazmából a sejtmagba.

Felhalmozódása aktivált NF-kB NFATcl növeli a fehérje expresszióját, amely specifikus trigger, amely kezdeményezi a transzkripció folyamatát, az intracelluláris gének oszteoklasztogenezis alkotó folyamat. A differenciált oszteoklaszt vesz egy bizonyos helyzetben a felszínen a csont és fejleszt speciális citoszkeleton, amely lehetővé teszi számára, hogy hozzon létre egy izolált üreget reszorpciós mikrokörnyezet közötti oszteoklasztok és a csont. OK membrán a cellába néző üreg van kialakítva, képezi több redők, szerez egy hullámos formában, ami nagymértékben növeli a felszívódott felületre. A létrejött reszorpció üregének mikrokörnyezetét elektroöntetikus protonok szivattyúzza. Az intracelluláris pH-OK támogatott bevonásával karboanhidráz II történő ioncserévei HCO3 / antireszorptív C1 a sejtmembránon keresztül. Az ionizált klór csatornák anionos hullámos reszorpciós membrán behatol a microcavity reszorpció, így a pH az üregben eléri értékei 4,2-4,5. A savas környezet biztosítja igénybevételének körülményei a csont ásványi fázisban, és előállítja az optimális feltételeket a bomlás a csont szerves mátrixának a katepszin K enzimmel szintetizáljuk, és megjelent a szóbeli reszorpciós „savas vezikulumok” OK. A RANKL expresszió növelése közvetlenül a csontreszorpció aktiválódásához és a csontváz BMD csökkenéséhez vezet. Bevezetés D-kombinantnogo RANKL végére az első nap kifejlesztéséhez vezetett hiperkalcémia, és a végén a harmadik - jelentős veszteséget a csont tömege és csökken a BMD. A RANKL és az OPG közötti egyensúly ténylegesen meghatározza a resorbed csontok mennyiségét és a BMD változásának mértékét. Állatkísérletekben kiderült, hogy túlexpressziója OPG egerekben növekedéséhez vezet a csonttömeg, és osteopetrosis jellemezve mennyiségének csökkentésével és aktivitását oszteoklasztok. Épp ellenkezőleg, ha kikapcsolja az OPG gén megfigyelt BMD csökkenés jelentős számának növekedése az érett, magból osteoclastok csontvesztés és a spontán csigolyatörések.

A rekombináns OPG egereken 4 mg / kg / nap dózisban a hét alatt helyreállították a MIC-t. Az adjuváns arthritis modell patkányokban beadását OPG (2,5 és 10 mg / kg / nap) a 9. Napig a kezdeti szakaszában a kóros folyamat RANKL funkció blokkolt, és megakadályozta a csonttömeg csökkenését és a porc. Az elvégzett kísérletek azt mutatják, hogy az OPG függvény alapvetően a RANKL által okozott hatások csökkentését vagy szignifikáns "kikapcsolását" jelenti. Most nyilvánvalóvá vált, hogy a RANKL és az OPG közötti kapcsolat fenntartása fontos feltétel a reszorpció és a csontképződés közötti egyensúly fenntartásához. E két folyamat konjugáltsága, a RANKL és az OPG relatív koncentrációja a csontszövetben meghatározza a csonttömeg és az erősség fő meghatározóit. Mivel a rendszer nyitás RANKL-RAMK-OPG, mint a végső módja kialakulása és az oszteoklasztok differenciálódását számos kutató megerősítette, a vezető szerepet a celluláris és molekuláris mechanizmusok patogenezisének csontritkulás.

A rankl-rank-opg-citokin rendszer szerepe az erek vasodilatációjának folyamatában

Az a feltételezés, hogy összesen csontritkulás és az atherosclerosis, patogenetikai alapján, egy bizonyos hasonlóság a mechanizmusok a csontritkulás és a vaszkuláris kalcifikáció megerősíti sok kísérleti és klinikai megfigyelések. Kimutatták, hogy a csont és érrendszeri szövetek számos azonos tulajdonsággal rendelkeznek mind a celluláris, mind a molekuláris szinten. Csont-és csontvelő tartalmaznak endoteliális sejtek és az oszteoklasztok preosteoblasts - származó monociták, amelyek mindegyike szintén komponensei az a normális sejtpopulációkat az érfal. Ahogy csontszövet és az artériás érfal ateroszklerotikus folyamatok körülmények közé OPN, oszteokalcin, csont morfogenetikus fehérje, mátrix Gla-fehérje, I. Típusú kollagén, valamint a mátrix vezikulumok. A patogenezisében atherosclerosis és az OP is részt vesz annak differenciálódását monociták makrofágokká habos citoplazma egy érfal és osteociastokká a csontban. Az érfalban olyan sejtelemek vannak, amelyek osteoblastokká differenciálódnak a csont OM formációjának szakaszai szerint, és ásványi összetevőt hoznak létre.

Alapvetően fontos az a tény, hogy a RANKL-RANK-OPG-citokin-rendszer, kezdeményező osteoblasto- oszteoklasztogenezist és a csont, beleértve differenciálódását indukálja oszteoblasztok és OK, és a folyamat a mineralizáció az érfal. Között a rendszer komponenseinek, közvetlenül meglétére hivatkozva közötti kapcsolat csontritkulás és az érelmeszesedés, az OPG felkeltette a legnagyobb figyelmet a kutatók. Ismeretes, hogy az OPG expresszálódik nem csak a sejtek a csontszövet, de a sejtek a kardiovaszkuláris rendszer: myocardiocytes, simaizom-sejtek az artériák és vénák, vaszkuláris endoteliális sejtek. OPG egy modulátora vaszkuláris kaltsfikatsii, hogy igazoljuk a kísérletes munka Mogopu S. Et al., Végzett intakt egereken és állatok károsodott / hiánya génexpresszió biztosít OPG. Azt találtuk, hogy egerekben csökkent képes szintetizálni OPG (OPG - / -), ellentétben a kontroll állatok csoportjában megfigyelt aktiválási folyamat artéria meszesedést összefüggésben a csontritkulás kialakulásával és a többszörös törés. Éppen ellenkezőleg, az állatok bevitele alatti expressziója OPG gén szintézisét, és ez hozzájárult a elnyomása mind a csontreszorpció és a meszesedés a vérerek.

A gyulladás szerepet játszik valamennyi szakaszában atherosclerosis, kíséretében jelentős növekedést a plazmakoncentrációja gyulladásos markerek - citokinek (interleukin-1, a-TNF), amely viszont, indukálják a csontreszorpciót. Szerint a gyulladásos jellegű atherosclerosis expresszióját és felszabadulását a véráramba, és a környező szövetek OPG endoteliális sejtek és simaizom sejtek az edény faláról végzik hatása alatt ezeket a pro-gyulladásos faktorok. Ezzel szemben, a stromális sejtek, endothelialis sejtek és vaszkuláris sima izomszövet nem reagál megnövekedett szintézisét és felszabadulását OPG változtatni a tartalmát a D3-vitamin vagy a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) a vérplazmában. OPG megakadályozza D3-vitamin miatt ektopikus meszesedés a vérerek, miközben növeli az OPN-tartalom alap nem-kollagén a csont mátrix fehérje, amely működik, mint egy inhibitora vaszkuláris mineralizáció, és mint kiváltó szintézisét és felszabadulását az endoteliális és simaizomsejtekben OPG. OPN, képződés gátlására hidroxiapatit mátrix (in vitro) és a vaszkuláris kalcifikáció (in vivo), az elegendően nagy koncentrációban van szintetizál és szabadít simaizomsejtek, vaszkuláris fal és a média intima makrofágok. Szintézis OPN van a területen az előnyös mineralizáció érfal és szabályozzák proinflammatorikus mi és osteogen faktorokat. Együtt AUZ integrin által szintetizált endoteliális sejtek területén atherogenesis, OPN meghatározza a NF-kB-függő hatása OPG integritásának megőrzése az endoteliális sejtek. Ennélfogva, a növekvő koncentráció a vérplazmában és a vaszkuláris szövetekben OPG, kardiovaszkuláris betegségekben megfigyelhető lehet az eredménye a tevékenység az endoteliális sejtek hatása alatt gyulladásos markerek, és a hatása OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mechanizmus.

NF-kB makrofágokban az artériás fal és a OC is az egyik legfontosabb mechanizmusok összekötő csontritkulás és az érelmeszesedés. Fokozott NF-kB aktivitását az eredménye a kitettség citokin, amely aktivált T-sejtek az intimában hajók, ezáltal növelve kináz aktivitást a szerin / treonin (Akt protein-kináz B), egy fontos tényező a funkcióját, elsősorban a vaszkuláris endoteliális sejtek.

Megállapítást nyert, hogy a növekedése miatt a protein-kináz-aktivitás figyelhető eNOS stimuláció, és növeli a nitrogén-oxid (NO), a mechanizmus részt vesz integritásának fenntartásában endoteliális sejtek. Mint OPG, RANKL szintézisét és felszabadulását endothelsejtek hatása alatt a gyulladásos citokinek, de nem a hatása a D3-vitamin vagy PTH képesek koncentrációjának a növelésével RANKL vázsejtekben vagy BE.

Növekvő RANKL koncentrációt az artériás és a vénás erekben végezzük eredményeként a gátló hatása a transzformáló növekedési faktor (TGF-Pj) a OPG expressziós eljárásban, amelynek tartalmát jelentősen csökken hatása alatt ez a faktor többirányú hatással tartalmát RANKL a csontok és a véredények: csont TGF -Pj elősegíti expresszióját OPG ON, és ennek eredményeként, OPG, kötő RANKL, csökkenti annak koncentrációja és aktivitása az oszteoklasztogenezis. A véredények falába TGF-Pj növeli az arány a RANKL / OPG, és ennek következtében, a RANKL-tartalom kölcsönhatásban áll a receptora RANK a membrán felületén endoteliális sejtek intracelluláris jelátviteli rendszerek, serkenti osteogenesis vaszkuláris sejtek aktiválja meszesedés folyamat, proliferációját és sejtmigrációt, átalakítás mátrix. Az eredmény egy új koncepció alapján modern elképzelést sejtes és molekuláris mechanizmusa csontátalakítási az osteoporosis-CIÓ és aterosklerozirovaniya folyamat tisztázza a vezető szerepet a citokin RANKL-RANK-OPG-rendszer megvalósítása ezeknek a betegségeknek, ez volt a szintézis egy új generációs gyógyszer - denoszumab. Denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) - specifikus humán monoklonális antitest nagy affinitással a RANKL, blokkolja a funkciója ennek a fehérje. Számos laboratóriumi és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy denoszumab, amelyek magas képesség, hogy csökkentik a RANKL, jelentősen késlelteti és gyengíti a mértéke a csontreszorpciót. Jelenleg, denoszumab alkalmazunk első vonalbeli, valamint a biszfoszfonát szisztémás osteoporosis csonttörések megelőzése céljából. Ezzel egyidejűleg S. Helas et al. Denoszumab beállított gátló hatása a képességét RANKL eljárás végrehajtásához érrendszeri meszesedés. Így az eredmények új lehetőségeket nyit meg az lassítja a csontritkulás és a vaszkuláris ateroszklerózis megelőzése szív- és érrendszeri komplikációk csontritkulás, az egészség és a betegek életét.

S. Sagalovsky, Richter. A csontritkulás és az érelmeszesedés kialakulásának kórélettani egysége // International Medical Journal - №4 - 2012