Patofiziológiai egység a csontritkulás és az érrendszeri érelmeszesedés kialakulásában

A fejlett országok lakosságának halálozási szerkezetében a vezető helyet a keringési rendszer betegségei foglalják el. A szív- és érrendszeri betegségeket (artériás magas vérnyomás, ischaemiás szívbetegség, miokardiális infarktus), amelyek alapja az érelmeszesedés, joggal nevezik a 21. század járványának.

A WHO szerint évente több mint 17 millió ember hal meg szív- és érrendszeri betegségekben a világon, és 2015-re a halálozások száma 20 millióra fog emelkedni. Ezzel együtt a felnőtt lakosság körében a funkcionális elégtelenség és a munkaképesség elvesztésének egyik vezető oka az oszteoporózis (OP) - a csontrendszer legismertebb és leggyakoribb betegsége a világon, életkorral összefüggő prevalenciával. Az oszteoporózis egy multifaktoriális, poligénes csontrendszeri betegség, amely a metabolikus oszteopátia leggyakoribb formája. A betegséget a csonttömeg csökkenése, mikroarchitektúrájuk felbomlása (trabekulák pusztulása), a szilárdság csökkenése jellemzi, és magas a törések kockázata.

A törések, amelyek közül a legsúlyosabbak a combnyak és az alkar alsó harmadában lévő orsócsont törései, határozzák meg a betegség orvosi és orvosi-társadalmi jelentőségét, beleértve a megnövekedett halálozást és a velük járó jelentős gazdasági veszteségeket. A csontritkulás sajátossága, hogy ez a betegség főként az időseket és az időseket érinti. A csontritkulás előfordulásának jelentős növekedése, amely a 20. század második fele óta megfigyelhető, természetesen tükrözi a népességben bekövetkező demográfiai változásokat, amelyek a világ összes iparosodott országában a lakosság öregedésében nyilvánulnak meg. Számos, a közelmúltban világszerte és Európában végzett epidemiológiai vizsgálat pozitív összefüggést mutat a szív- és érrendszeri betegségek és a csontrendszer patológiái között. Ugyanakkor számos szerző az oszteoporózist az ateroszklerózis progressziójával, beleértve az érfalak meszesedését is, hozza összefüggésbe. Osteoporotikus törésekben szenvedő nőknél az aorta és a koszorúér meszesedés előfordulásának növekedését figyelték meg, amelynek súlyossága korrelált a csontsűrűség (BMD) csökkenésével.

SO Song és munkatársai tanulmányai összefüggést tártak fel a gerinc és a proximális combcsont csontsűrűségének (BMD) csökkenése és a koszorúerek kalciumtartalmának növekedése között az elektronnyalábos komputertomográfia szerint. M. Naves és munkatársai azt találták, hogy posztmenopauzális csontritkulásban szenvedő nőknél a BMD egy standard deviációval történő csökkenése a csúcscsonttömeghez képest 43%-kal növeli az összhalálozás és a szív- és érrendszeri patológiák miatti korai halálozás kockázatát. Más tanulmányok azt is kimutatták, hogy a BMD-csökkenéssel rendelkező betegeknél nagyobb valószínűséggel nő a vérzsír-koncentráció, súlyosabb koszorúér-atteroszklerózis alakul ki, és jelentősen megnő a stroke és a miokardiális infarktus kockázata. A bemutatott adatok arra utalnak, hogy az oszteoporózis, az ektopikus meszesedés és az ateroszklerózis előfordulásának növekedése ugyanazon betegeknél közös patogenetikai alapon nyugszik. Azt az elképzelést, hogy a szív- és érrendszeri betegségek és a csontritkulás olyan markereken keresztül kapcsolódnak össze, amelyek egyidejűleg befolyásolják az érrendszeri és csontsejteket, kiterjedt kísérleti vizsgálatok támasztják alá.

Egy ilyen marker szerepére alkalmas jelölt a nemrég azonosított oszteoprotegerin (OPG) fehérje, amely a tumor nekrózis faktor receptorok családjába tartozik, és a RANKL-RANK-OPG citokin rendszer része.

[ 1 ], [ 2 ]

Csontátépülés és a rankl-rank-opg rendszer szerepe

Az oszteoporózis egy olyan betegség, amely a csontátépülési zavarok folyamatain alapul, fokozott csontfelszívódás és csökkent csontszintézissel. A csontképződés mindkét folyamata szorosan összefügg egymással, és az oszteoblasztok (OB) és az oszteoklasztok (OC) sejtes kölcsönhatásának eredménye, amelyek különböző sejtvonalak prekurzoraiból származnak: az oszteoblasztok a mezenchimális őssejtekből, az oszteoklasztok a csontvelő makrofág-monocita sejtjeiből származnak. Az oszteoblasztok mononukleáris sejtek, amelyek részt vesznek a csontképződés és a csontmátrix sejtek mineralizációjának folyamatában. Az oszteoblasztok alapvető szerepet játszanak a csontátépülés modulálásában és más csontszövetsejtek metabolikus aktivitásának szabályozásában. Számos biológiailag aktív anyagot választanak ki, amelyeken keresztül befolyásolják az oszteoklaszt prekurzor sejt érési folyamatát, nagy, többmagvú sejtté alakítva azt, amely képes részt venni a reszorpcióban, azaz a csontszövet felszívódásában, csak az mineralizált csontra hatva, anélkül, hogy megváltoztatná a csontszövet tényleges mátrixát.

Az oszteoblasztok érését és differenciálódását különféle, a transzkripciós folyamatot befolyásoló specifikus tényezők befolyásolják, amelyek közül a legfontosabb a Cbfal fehérje (core-binding factor oil; más néven runt related transcription factor 2; RUNX2). Cbfal/RUNX2 hiányosságban szenvedő egerekben a csontképződési folyamat jelentős lassulását figyelték meg, és az OB sejtek érését nem figyelték meg. Ezzel szemben a rekombináns Cbfal állatoknak történő beadása az oszteoblasztokban rejlő gének expresszióját okozza a nem oszteogén sejtekben. A Cbfal/RUNX2 által az oszteoblasztok differenciálódásában és érésében játszott jelentős szerep abban is megnyilvánul, hogy a fehérje képes szabályozni a csontszövetfehérjék szintézisében részt vevő számos gén működését: az 1-es típusú kollagént, az oszteopontint (OPN), az oszteokalcint és a szialoproteint. Az OB növekedését és funkcionális kapacitását a parakrin és/vagy autokrin faktorok is befolyásolják, amelyek az intranukleáris transzkripciós folyamatok aktivitását, az OPN és az oszteokalcin szintézisét szabályozzák. Ezek közé tartozik számos sejtnövekedési faktor, citokin modulátor és hormonális biológiailag aktív anyag. Azt a feltételezést, hogy a csontszövet átépülésének aktiválódása és szabályozása az oszteoblasztok és az oszteoklasztok kölcsönhatásának következménye, számos kutatás megerősítette. A csontátépülés folyamatainak megértésében jelentős előrelépést értek el a RANKL-RANK-OPG citokin rendszer felfedezésével, amely kulcsszerepet játszik az oszteoklasztok kialakulásában, differenciálódásában és aktivitásában. E rendszer felfedezése sarokköve lett az oszteoklasztogenezis patogenezisének, az oszteoklasztogenezisnek és a csontreszorpció szabályozásának, valamint a lokális csontátépülésben részt vevő egyéb folyamatoknak a megértéséhez. Az oszteoklasztogenezis szabályozását főként két citokin végzi: a nukleáris faktor kappa-B ligand receptor aktivátora (RANKL) és az OPG, a makrofág kolónia stimuláló faktor (M-CSF) permisszív hatásának hátterében.

A RANKL egy glikoprotein, amelyet oszteoblaszt sejtek, aktivált T-limfociták termelnek, és a tumor nekrózis faktor (TNF) ligand szupercsaládjába tartozik, és az oszteoklaszt érés fő stimulusa. A RANKL-RANK-OPG rendszert érintő intercelluláris kölcsönhatások molekuláris alapja a következőképpen ábrázolható: az oszteoblasztok felszínén expresszált RANKL az OC prekurzor sejtek membránjain található RANK receptorhoz kötődik, és indukálja az oszteoklaszt differenciálódás és aktiváció folyamatát. Ezzel egyidejűleg a csontvelő és az OB őssejtek M-CSF-et szabadítanak fel. Ez a polipeptid növekedési faktor, kölcsönhatásba lépve nagy affinitású transzmembrán receptorával (c-fms), aktiválja az intracelluláris tirozin-kinázt, serkentve az oszteoklaszt prekurzor sejt proliferációját és differenciálódását. Az M-CSF proliferatív aktivitása jelentősen megnő, amikor az OB-t parathormon, D3-vitamin, interleukin 1 (IL-1), TNF hatásának teszik ki, és fordítva, csökken ösztrogének és OPG hatása alatt. Az ösztrogének, kölcsönhatásba lépve az intracelluláris OB receptorokkal, fokozzák a sejt proliferatív és funkcionális aktivitását, egyidejűleg csökkentik az oszteoklasztok működését, serkentve az oszteoblasztok OPG termelését. Az OPG egy oldható receptor a RANKL számára, amelyet oszteoklaszt sejtek, valamint stromális sejtek, vaszkuláris endotélsejtek és B-limfociták szintetizálnak és szabadítanak fel. Az OPG endogén csapdareceptorként működik a RANKL számára, blokkolja annak kölcsönhatását saját receptorával (RANK), és így gátolja az érett többmagvú oszteoklaszt sejtek kialakulását, megzavarja az oszteoklasztogenezis folyamatát, csökkentve a csontszövet reszorpciójának aktivitását. Az OB sejtek által szintetizált és felszabadított RANKL egy specifikus faktor, amely szükséges az OC fejlődéséhez és működéséhez. A RANKL kölcsönhatásba lép a tropikus RANK receptorával az OC prekurzor sejt membránján (az oszteoklasztok és a monociták/makrofágok közös prekurzora), ami intracelluláris kaszkád genomiális transzformációkhoz vezet. A RANK a receptorhoz kapcsolódó TRAF6 fehérjén keresztül befolyásolja a kappa-B nukleáris faktort (NF-kB), amely aktiválja és a citoplazmából a sejtmagba transzlokálja az NF-kB-t.

Az aktivált NF-kB felhalmozódása fokozza az NFATcl fehérje expresszióját, amely egy specifikus kiváltó ok, amely elindítja az oszteoklasztogenezis folyamatát alkotó intracelluláris gének transzkripcióját. A differenciálódott oszteoklaszt egy bizonyos pozíciót foglal el a csontfelszínen, és egy specializált citoszkeletont fejleszt ki, amely lehetővé teszi számára, hogy izolált reszorpciós üreget, egy mikro-környezetet hozzon létre az oszteoklasztok és a csont között. A sejt által képzett üreg felé néző OC membrán számos redőt képez, hullámos megjelenést nyer, ami jelentősen megnöveli a reszorpciós felületet. A létrehozott reszorpciós üreg mikro-környezetét elektrogén protonok pumpálása savanyítja. Az OC intracelluláris pH-ját a karboanhidráz II részvételével tartják fenn a HCO3/Cl ionok cseréjén keresztül a sejt antireszorpciós membránján keresztül. Az ionizált klór a hullámosított reszorpciós membrán anioncsatornáin keresztül behatol a reszorpciós mikroüregbe, aminek eredményeként az üreg pH-értéke eléri a 4,2-4,5 értéket. A savas környezet megteremti a feltételeket a csont ásványi fázisának mobilizálásához, és optimális feltételeket teremt a csontszövet szerves mátrixának lebomlásához a katepszin K, az OK "savvezikulái" által szintetizált és a felszívódási üregbe felszabaduló enzim részvételével. A fokozott RANKL expresszió közvetlenül a csontreszorpció aktiválódásához és a csontváz csontsűrűségének csökkenéséhez vezet. A rekombináns RANKL bevezetése az első nap végére hiperkalcémia kialakulásához, a harmadik nap végére pedig a csonttömeg jelentős csökkenéséhez és a csontsűrűség csökkenéséhez vezetett. A RANKL és az OPG közötti egyensúly határozza meg valójában a felszívódott csont mennyiségét és a csontsűrűség változásának mértékét. Állatkísérletek kimutatták, hogy az OPG fokozott expressziója egerekben a csonttömeg növekedéséhez, oszteopetrózishoz vezet, és az oszteoklasztok számának és aktivitásának csökkenése jellemzi. Ezzel szemben, amikor az OPG gén kikapcsol, a csontsűrűség csökkenését, az érett, többmagvú oszteoklasztok számának jelentős növekedését, a csontsűrűség csökkenését és spontán csigolyatörések előfordulását figyelik meg.

Rekombináns OPG szubkután beadása egereknek 4 mg/kg/nap dózisban egy héten keresztül helyreállította a csontsűrűség-indexeket. Patkányokban az adjuváns ízületi gyulladás modelljében az OPG (2,5 és 10 mg/kg/nap) 9 napon át történő beadása a kóros folyamat kezdeti szakaszában blokkolta a RANKL funkcióját és megakadályozta a csont- és porcszövet tömegének csökkenését. A kísérletek azt mutatják, hogy az OPG funkciója főként a RANKL által okozott hatások csökkentésében vagy jelentős „kikapcsolásában” áll. Jelenleg nyilvánvalóvá vált, hogy a RANKL és az OPG közötti kapcsolat fenntartása fontos feltétele a csontreszorpció és -képződés közötti egyensúly fenntartásának. E két folyamat konjugációja, a RANKL és az OPG relatív koncentrációja a csontszövetben meghatározza a csonttömeg és -erő fő meghatározóit. Amióta felfedezték a RANKL-RAMK-OPG rendszert, mint az oszteoklasztok képződésének és differenciálódásának végső útvonalát, számos kutató megerősítette ennek a sejtes és molekuláris mechanizmusnak a vezető szerepét az oszteoklasztok patogenezisében.

A rankl-rank-opg citokin rendszer szerepe az érrendszeri meszesedés folyamatában

Az oszteoporózis és az ateroszklerózis közös patogenetikai alapjainak jelenlétére, az oszteoporózis kialakulásának mechanizmusai és az érelmeszesedés közötti bizonyos hasonlóságra vonatkozó feltételezést számos kísérleti és klinikai megfigyelés erősíti meg. Kimutatták, hogy a csont- és érrendszeri szövetek számos azonos tulajdonsággal rendelkeznek mind sejtes, mind molekuláris szinten. A csontszövet és a csontvelő endotélsejteket, preoszteoblasztokat és oszteoklasztokat tartalmaz - monociták származékait, miközben mindegyik az érfal sejtpopulációjának normális alkotóeleme is. Mind a csontszövet, mind az artériás erek fala az ateroszklerotikus folyamat körülményei között oszteonukleáris nukleáris sejtet (OP), oszteokalcint, morfogenetikus csontfehérjét, mátrix Gla-fehérjét, I. típusú kollagént és mátrix vezikulákat tartalmaz. Az ateroszklerózis és az OP patogenezisében a monociták részt vesznek az érfalon belül habos citoplazmával rendelkező makrofágokká, a csontszövetben pedig oszteoklasztokká történő differenciálódásban. Az érfalban olyan sejtes elemek találhatók, amelyek a csont OB képződésének szakaszai szerint oszteoblasztokká differenciálódnak, előállítva a csont ásványi komponensét.

Alapvető fontosságú, hogy a RANKL-RANK-OPG citokin rendszer, amely beindítja az oszteoblasztogenezist és az oszteoklasztogenezist a csontszövetben, többek között az oszteoblasztok és az oszteoklasztogenezis differenciálódását, valamint az érfal mineralizációjának folyamatát indukálja. E rendszer azon összetevői közül, amelyek közvetlenül jelzik az oszteoporózis és az ateroszklerózis közötti kapcsolatot, az OPG vonja magára a kutatók legnagyobb figyelmét. Ismert, hogy az OPG-t nemcsak a csontszövet sejtjei, hanem a szív- és érrendszeri sejtek is expresszálják: a szívizomsejtek, az artériák és vénák simaizomsejtjei, valamint az érrendszeri endotélsejtek. Az OPG az érrendszeri meszesedés modulátora, amit S. Moropu és munkatársai kísérleti munkájukban is megerősítettek, amelyeket ép egereken és az OPG expresszióját biztosító gén zavarával/hiányával rendelkező állatokon végeztek. Megállapították, hogy az OPG szintézisének károsodott képességével (OPG-/-) rendelkező egerek, a kontrollcsoporttal ellentétben, az artériás meszesedés folyamatának aktiválódását mutatják, amely csontritkulás és többszörös csonttörések kialakulásával kombinálódik. Épp ellenkezőleg, a szintetizáló gén bevezetése olyan állatokba, amelyekben az OPG expressziója nem volt elegendő, hozzájárult mind a csontreszorpció, mind az érrendszeri meszesedés folyamatának elnyomásához.

A gyulladás kulcsszerepet játszik az ateroszklerózis kialakulásának minden szakaszában, melyet a vérplazmában található gyulladásos markerek - citokinek (interleukin-1, α-TNF) - koncentrációjának jelentős növekedése kísér, amelyek viszont csontreszorpciót indukálnak. Az ateroszklerózis kialakulásának gyulladásos jellege szerint az OPG expressziója és felszabadulása a véráramba és a környező szövetekbe az endothelsejtek és az érrendszeri simaizomsejtek által a fent említett gyulladáskeltő faktorok hatására történik. A stromális sejtekkel ellentétben az endothelsejtek és az érrendszeri simaizomszövet nem reagál a vérplazma D3-vitamin vagy mellékpajzsmirigyhormon (PTH) tartalmának változásaira az OPG szintézisének és felszabadulásának fokozásával. Az OPG megakadályozza a D3-vitamin által kiváltott ektopikus meszesedést az erekben, egyidejűleg növelve az OPN, a csontok fő nem kollagén mátrixfehérjéjének tartalmát, amely az érrendszeri mineralizáció gátlójaként, valamint az OPG szintézisének és felszabadulásának kiváltójaként működik az endothel- és simaizomsejtek által. Az OPN, amely gátolja a hidroxiapatit mátrixképződés (in vitro) és az érelmeszesedés (in vivo) folyamatát, kellően magas koncentrációban szintetizálódik és szabadul fel az érfal média simaizomsejtjeiben és az intima makrofágjaiban. Az OPN szintézise az érfal domináns mineralizációjával rendelkező területein történik, és gyulladáskeltő és osteogén faktorok szabályozzák. Az avb3 integrinnel együtt, amelyet az endotélsejtek szintetizálnak az aterogenezis helyén, az OPN az OPG NF-kB-függő hatását okozza az endotélsejtek integritásának fenntartásában. Így a szív- és érrendszeri betegségekben megfigyelt megnövekedett plazma- és érrendszeri OPG-koncentrációk az endotélsejtek aktivitásának következményei lehetnek, mind a gyulladásos markerek hatása alatt, mind az OPN/avb3-HHTerpnHOBoro mechanizmus eredményeként.

Az NF-kB aktiválódása az artériás fal makrofágjaiban és a TC-ben szintén az egyik fontos mechanizmus, amely összekapcsolja a csontritkulást és az ateroszklerózist. A fokozott NF-kB aktivitás az ér intimában aktivált T-sejtek által felszabaduló citokinek hatására következik be, ami hozzájárul a szerin/treonin kináz (Akt, protein kináz B) aktivitásának növekedéséhez, amely mindenekelőtt az érrendszeri endotélsejtek működéséhez fontos tényező.

Megállapították, hogy a megnövekedett protein-kináz B aktivitás eredményeként megfigyelhető az eNOS stimulációja és a nitrogén-monoxid (NO) fokozott szintézise, amelyek részt vesznek az endotélsejtek integritásának fenntartásában. Az OPG-hez hasonlóan a RANKL szintézise és felszabadulása az endotélsejtek által gyulladásos citokinek hatására történik, de nem a D3-vitamin vagy a PTH hatására, amelyek képesek növelni a RANKL koncentrációját az OB vagy a stromális sejtekben.

Az artériás és vénás erekben a RANKL-koncentráció növekedése szintén a transzformáló növekedési faktor (TGF-Pj) OPG-expresszió folyamatára gyakorolt gátló hatásának köszönhető, amelynek tartalma jelentősen csökken e faktor hatására. Többirányú hatással van a csontok és az erek RANKL-tartalmára: a csontszövetben a TGF-Pj elősegíti az OPG OB expresszióját, és ennek eredményeként az OPG, kötődve a RANKL-hez, csökkenti annak koncentrációját és oszteoklasztogenezis aktivitását. Az erek falában a TGF-Pj növeli a RANKL/OPG arányt, és ennek következtében a RANKL-tartalom, az endothelsejtek membránjainak felszínén található RANK-receptorával kölcsönhatásba lépve intracelluláris jelátviteli rendszerek részvételével, stimulálja az érrendszeri sejtek oszteogenezisét, aktiválja a meszesedés, a proliferáció és a sejtmigráció, valamint a mátrix átépülésének folyamatát. Az oszteoporózisban és az ateroszklerózisban a csontátépülés sejtes és molekuláris mechanizmusának jelenlegi ismeretén, valamint a RANKL-RANK-OPG citokin rendszer vezető szerepének tisztázásán alapuló új koncepció eredménye egy új generációs gyógyszer, a denosumab szintézise volt. A denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) egy specifikus humán monoklonális antitest, amely nagyfokú tropizmust mutat a RANKL iránt, blokkolva a fehérje működését. Számos laboratóriumi és klinikai vizsgálat igazolta, hogy a denosumab, amely nagymértékben csökkenti a RANKL aktivitását, jelentősen lelassítja és gyengíti a csontreszorpció mértékét. Jelenleg a denosumabot első vonalbeli gyógyszerként alkalmazzák a biszfoszfonátokkal együtt szisztémás oszteoporózisban szenvedő betegeknél a csonttörések megelőzése érdekében. Ugyanakkor S. Helas és munkatársai megállapították a denosumab gátló hatását a RANKL érrendszeri kalcifikációs folyamatának megvalósítására való képességére. Így a kapott adatok új lehetőségeket nyitnak meg a csontritkulás és az érrendszeri ateroszklerózis progressziójának lassítására, a csontritkulásban fellépő szív- és érrendszeri szövődmények kialakulásának megelőzésére, valamint a betegek egészségének és életének megőrzésére.

S. Sagalovsky, Richter. Az oszteoporózis és az érelmeszesedés kialakulásának patofiziológiai egysége // International Medical Journal - 4. szám - 2012