Exalieff

Az Exalief egy epilepszia elleni gyógyszer.

Jelzések Exalieff

Felnőtteknél (adjuváns gyógyszerként) lokális epilepsziás rohamok (generalizáció másodlagos stádiumával vagy anélkül) megszüntetésére javallt.

Kiadási űrlap

Tabletta formájában kapható (egy tabletta térfogata 800 mg). Egy buborékfólia 10 tablettát tartalmaz. Egy csomag 2, 3 és 6 vagy 9 buborékfóliát tartalmaz.

Gyógyszerhatástani

Az eszlikarbazepin-acetát pontos hatásmechanizmusa nem ismert, de in vitro elektrofiziológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a hatóanyag és bomlástermékei stabilizálják az inaktivált feszültségfüggő nátriumcsatornákat. Ez megakadályozza aktiválódásukat, lehetővé téve a periodikus neuronális ingerlékenység fenntartását.

Az eszlikarbazepin-acetát aktív bomlástermékeivel megakadályozza az epilepsziás rohamok előfordulását a preklinikai modellekben, lehetővé téve az antikonvulzív hatás előrejelzését emberekben. Ugyanakkor farmakológiai tulajdonságai emberben főként az anyag aktív bomlástermékén, az eszlikarbazepinen keresztül nyilvánulnak meg.

Farmakokinetikája

A hatóanyag eszlikarbazepinné metabolizálódik. Szájon át történő bevétel esetén a hatóanyag plazmakoncentrációja általában a mennyiségi meghatározási értékek alatt marad. Az eszlikarbazepin csúcskoncentrációja a tabletta bevétele után 2-3 órával figyelhető meg. A gyógyszer biohasznosulása magasnak tekinthető, mivel a vizeletben megfigyelt bomlástermékek száma a bevett hatóanyagadag több mint 90%-ával egyenlő.

A metabolitok plazmafehérjével történő szintézise meglehetősen alacsony (<40%), és nem függ az anyag koncentrációjától. Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a diazepam jelenléte warfarinnal, fenitoinnal és digoxin tolbutamiddal csekély hatással van az anyag fehérjével történő szintézisére - ugyanez figyelhető meg az ellenkező irányban is.

Az aktív komponens az első májon való áthaladás után hidrolízis útján intenzíven és nagyon gyorsan átalakul fő aktív bomlástermékévé – eszlikarbazepinné.

A gyógyszer bevétele után 2-3 órával éri el a csúcskoncentrációját a plazmában, az állandósult koncentráció pedig 4-5 nap után figyelhető meg napi egyszeri tabletta szedése mellett. Ez körülbelül 20-24 órás effektív felezési időnek felel meg. Egészséges önkénteseken és epilepsziás felnőtteken végzett vizsgálatok során a látszólagos felezési idő 10-20, illetve 13-20 óra volt.

A plazmában a következő bomlástermékek kis hányada figyelhető meg: oxkarbazepin, valamint R-likarbazepin (farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek), továbbá a hatóanyag és a bomlástermék konjugátumai, valamint az R-likarbazepin oxkarbazepinnel és glükuronsavval együtt.

A tabletták hatóanyaga nem befolyásolja a szervezet saját méregtelenítő képességét és anyagcseréjét.

Friss emberi hepatocitákon végzett kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az eszlikarbazepin gyengén indukálja az UGT1A1 izoenzim aktivitását, amely részt vesz a glükuronidációs folyamatokban.

A gyógyszer bomlástermékeinek kiválasztása főként a veséken keresztül történik (változatlan formában és glükuronsavval konjugált formában). Ugyanakkor az eszlikarbazepin a glükuronidjával együtt a vizelettel kiválasztódó bomlástermékek több mint 90%-át teszi ki (körülbelül 2/3 eszlikarbazepin formájában, további 1/3 pedig glükuronidként ürül ki).

Adagolás és beadás

Szájon át történő alkalmazás, étkezéstől függetlenül. A gyógyszer kiegészítő gyógyszerként szolgál az antikonvulzív kezelés során. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

A kezdeti napi adag 400 mg (egyszeri adag). 1-2 hét kezelés után 800 mg-ra emelhető. A beteg terápiára adott egyéni válaszát figyelembe véve a napi adag 1200 mg-ra emelhető egyszeri adagban.

[ 2 ]

Terhesség Exalieff alatt történő alkalmazás

Nincsenek információk a gyógyszer terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletek kimutatták, hogy a gyógyszer reproduktív toxicitást okoz.

Szükséges újraértékelni a gyógyszer alkalmazásának megfelelőségét, ha terhességet terveznek vagy már bekövetkezett a kezelés során. Ebben az esetben az Exalief-et a minimálisan hatásos dózisban kell felírni, és ezen felül, ha lehetséges, legalább az első trimeszterben monoterápiát kell alkalmazni.

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a gyógyszerek használata növeli a magzat veleszületett rendellenességeinek kockázatát, emellett lehetőséget kell adni nekik prenatális szűrővizsgálatok elvégzésére.

Ellenjavallatok

A gyógyszer ellenjavallatai között:

• a gyógyszer hatóanyagának, valamint a karboxamid egyéb származékainak (például karbamazepinnek vagy oxkarbazepinnek) vagy segédanyagoknak az intoleranciája;
• AV blokk (II. vagy III. fokozat);
• súlyos veseelégtelenség (nincs elegendő információ a gyógyszerek alkalmazásáról ebben a betegcsoportban);
• súlyos májelégtelenség (az Exalief hatóanyagának farmakokinetikáját ebben a betegcsoportban nem vizsgálták);
• 18 év alatti gyermekek (mivel nincsenek adatok a gyógyszer hatékonyságáról és biztonságosságáról a fent említett betegcsoportban).

Óvatosan kell szedni:

• idős betegek (65 év felett) (mivel ebben a csoportban nincs elegendő információ a gyógyszerhasználat biztonságosságáról);
• ha alacsony a tiroxinszint a vérben;
• szívvezetési zavarokban vagy PR-intervallumot meghosszabbító gyógyszerekkel kombinálva;
• mérsékelt vagy enyhe veseelégtelenség esetén (ilyen esetekben az adagot a kreatinin-clearance sebessége szerint kell módosítani) vagy májelégtelenség esetén (ebben az esetben óvatosan kell eljárni, mivel a betegek ezen kategóriájára vonatkozó klinikai adatok korlátozottak);
• hiponatrémia esetén.

Mellékhatások Exalieff

A mellékhatások általában közepes vagy enyhe fokúak voltak, és főként a kezelés korai szakaszában jelentkeztek.

A mellékhatások általában a gyógyszer adagolásától függenek, és azzal a ténnyel kapcsolatosak, hogy a karboxamid csoportba tartozik. Az epilepsziában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok során leggyakrabban hányingert és súlyos fejfájást, szédülést, valamint álmosságot figyeltek meg. Ezenkívül a következő tüneteket figyelték meg:

• nyirok- és vérképzőrendszer: ritkán alakul ki vérszegénység, még ritkábban trombocitopénia vagy leukopénia;
• Immunrendszeri szervek: esetenként túlérzékenységi tünetek jelentkeztek;
• endokrin rendszer szervei: esetenként pajzsmirigy-alulműködés alakul ki;
• táplálkozás és anyagcsere: ritkán csökken vagy éppen ellenkezőleg, megnő az étvágy, emellett elhízás, elektrolit-egyensúlyhiány és hyponatremia is előfordulhat. Dehidratáció vagy kachexia is ritkán fordul elő;
• mentális zavarok: depresszió, apátia, idegesség, ingerlékenység, izgatottság esetenként megfigyelhető. Álmatlanság, zavartság, könnyezés, ingatag hangulat, ADHD kialakulása lehetséges, valamint a pszichomotoros reakciók gátlása, pszichotikus rendellenességek megjelenése és stresszes állapot kialakulása;
• NS szervek: leggyakrabban álmosság vagy szédülés érzése jelentkezik; fejfájás, remegés, figyelemzavar vagy motoros koordináció zavarai is gyakoriak. Ritkábban előfordul amnézia vagy memóriazavar, egyensúlyzavar, súlyos álmosság, diszesztézia, szedatív hatás vagy afázia. Ilyen tünetek lehetnek letargia, dystonia, szaglási zavar, az autonóm idegrendszer egyensúlyhiánya, cerebelláris ataxia vagy cerebelláris szindróma. Ezenkívül nystagmus, beszéd- és alvási fáziszavarok, grand mal rohamok, idegi neuropátia, égő érzés, dysarthria, ízérzékelési zavar és hipoesztézia.
• látószervek: leggyakrabban homályos látás vagy kettős látás; ritkán – oszcillopszia, látászavar vagy a szemgolyók kapcsolódó mozgásai, a szem nyálkahártyájának vörössége, szakkádikus mozgások vagy fájdalom a szemben;
• hallószervek labirintuszavarokkal együtt: leggyakrabban szédülés jelentkezik; alkalmanként halláskárosodás, fülzúgás vagy fájdalom a fülben;
• szív- és érrendszer: alkalmanként bradycardia vagy annak sinus formája jelentkezik, emellett szívritmuszavar érzése is előfordulhat. Ezenkívül alkalmanként hipo- vagy magas vérnyomás, valamint ortosztatikus összeomlás is kialakulhat;
• légzőrendszer, szegycsont és mediastinum: esetenként fájdalom a szegycsontban, orrvérzés, és emellett diszfónia is kialakul;
• Emésztőrendszeri szervek: leggyakrabban hányás hányingerrel és hasmenéssel; alkalmanként - gyomorhurut, hasi diszkomfort vagy fájdalom, puffadás, diszpepsziás tünetek, szájszárazság, valamint gyomortáji diszkomfort. Ezenkívül nyombélgyulladás, egyszerű ínygyulladás vagy annak hipertrófiás formája, irritábilis bél szindróma (IBS), kátrányos széklet, fogfájás és szájgyulladás, valamint dysphagia és hasnyálmirigy-gyulladás is előfordulhat.
• máj és epeutak: esetenként májműködési zavarok figyelhetők meg;
• bőr alatti szövetek és bőr: leggyakrabban kiütések jelentkeznek; ritkábban száraz bőr, alopecia, bőr- vagy körömkárosodás, valamint erythema vagy hyperhidrosis is kialakul;
• kötő- és mozgásszervi szövetek: esetenként fájdalom jelentkezik a nyakban vagy a hátban, valamint az izmokban;
• vesék és húgyúti rendszer: ritkán - fertőző folyamat vagy nocturia;
• emlőmirigyek a reproduktív rendszerrel együtt: időnként menstruációs cikluszavarok alakulnak ki;
• Általános reakciók: leggyakrabban – járási zavarok és fáradtságérzet; ritkán – rossz közérzet, perifériás ödéma, aszténia, hideg végtagok, rossz közérzet és hidegrázás.
• Műszeres adatok és elemzések: esetenként vérnyomáscsökkenés/emelkedés, valamint fogyás, a diasztolés vagy sapid vérnyomás csökkenése is előfordulhat. Csökkenhet a vér nátrium- vagy hemoglobin-koncentrációja, csökkenhet a hematokritszám, valamint a T3 vagy T4 koncentrációja. A máj transzaminázok aktivitása, a trigliceridek koncentrációja és a pulzusszám emelkedhet.

[ 1 ]

Overdose

A gyógyszer véletlen túladagolása a következő tüneteket okozza: féloldali bénulás, szédülés és bizonytalan járás. Az Exaliefnek nincs specifikus ellenszere.

Ilyen esetekben támogató intézkedéseket és a rendellenesség tüneteinek megszüntetését feltételezik. Szükség esetén a gyógyszer hatóanyagának bomlástermékeit hatékonyan eltávolítják hemodialízissel.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Az eszlikarbazepin-acetát aktívan átalakul eszlikarbazepinné, és főként glükuronidáció útján választódik ki. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az eszlikarbazepin gyenge CYP3A4 izoenzim, valamint UDP-GT induktoraként működik. Ez arra enged következtetni, hogy az eszlikarbazepin képes in vivo különböző gyógyszerek metabolizmusát indukálni (főként a CYP3A4 izoenzim metabolizálja vagy UDP-GT-n keresztüli konjugáció útján metabolizálódik).

Az Exalief-kezelés kezdetén, vagy a gyógyszer elhagyásakor, illetve az adag megváltoztatásakor az enzimek 2-3 hét alatt új aktivitásra tesznek szert. Ezt a késleltetést figyelembe kell venni más olyan gyógyszerek alkalmazása előtt és alatt, amelyeknél az Exalief-fel kombinált alkalmazás esetén dózismódosítás szükséges.

Az eszlikarbazepin gátolja a CYP2C19 izoenzim aktivitását, ami dózisfüggő kölcsönhatások lehetőségét eredményezheti olyan gyógyszerekkel, amelyeket elsősorban a fent említett izoenzim metabolizál.

Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban az Exalief hatóanyag (napi egyszer 800 mg) és a karbamazepin (napi kétszer 400 mg) kombinációja az aktív bomlástermék, az eszlikarbazepin hatékonyságának csökkenését eredményezte (körülbelül 32%-kal). Ez a hatás valószínűleg a glükuronidációs folyamat indukciójának köszönhető. Meg kell jegyezni, hogy a karbamazepin és bomlásterméke, a karbamazepin-epoxid együttes hatása nem fokozódott. Ezért, figyelembe véve az egyes betegek terápiára adott egyéni válaszát, a gyógyszer karbamazepinnel történő kombinálása esetén lehetséges, hogy az Exalief adagját növelni kell. Tanulmányok kimutatták, hogy a karbamazepinnel kombinált alkalmazás növeli a következő mellékhatások kockázatát a betegeknél: kettős látás (az összes beteg körülbelül 11,4%-ánál); motoros koordinációs zavar (az összes beteg körülbelül 6,7%-ánál); és szédülés (az összes beteg körülbelül 30%-ánál). Ezenkívül lehetséges, hogy más specifikus mellékhatások is fokozódhatnak, amelyeket a fenti gyógyászati elemek kombinációja okozhat.

Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszer és a fenitoin együttes alkalmazása napi 1200 mg-os dózisban (egyszeri adag) csökkentette az eszlikarbazepin hatékonyságát (körülbelül 31-33%-kal) - ez a hatás valószínűleg a glükuronidációs folyamatok indukciója miatt alakul ki. Ezzel egyidejűleg a fenitoin hatásának növekedését is megfigyelték (átlagos érték - körülbelül 31-35%). Feltételezhető, hogy ezt a hatást a CYP2C19 izoenzim elnyomása okozza. Ezért, figyelembe véve az egyes betegek terápiás folyamatra adott válaszát, szükségessé válhat az Exalief adagjának növelése és a fenitoin adagjának egyidejű csökkentése.

Az eszlikarbazepin és a lamotrigin metabolizmusának fő útja a glükuronidáció. Ennek eredményeként fennáll a kölcsönhatás lehetősége e gyógyszerek között. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok, akiknek napi egyszeri 1200 mg eszlikarbazepin-acetátot adtak, azt mutatták, hogy kölcsönhatásuk meglehetősen gyenge (a lamotrigin hatékonysága körülbelül 15%-kal csökken) - ez lehetővé teszi az adagolás módosításának elkerülését. Azonban az egyes organizmusok egyéni reakciója miatt egyes betegeknél ez a kölcsönhatás gyógyszer-jelentős hatásokat okozhat.

Az egészséges önkénteseken egyidejűleg (egyszeri 1200 mg-os adagban) szedett topiramát és eszlikarbazepin-acetát kölcsönhatásának vizsgálata során nem figyeltek meg jelentős változást az utóbbi hatásában, de a topiramát hatékonysága 18%-kal csökkent (ez valószínűleg az anyag biohasznosulásának csökkenésének köszönhető). Ilyen esetekben nincs szükség dózismódosításra.

A 3. fázisú vizsgálatok (epilepsziás felnőtt betegeknél) során kapott farmakokinetikai adatok elemzése kimutatta, hogy a levetiracetámmal vagy valproáttal való kombináció nem befolyásolja az eszlikarbazepin hatékonyságát, de ezt az információt nem támasztják alá a gyógyszerek közötti interakciós vizsgálatok eredményei.

Az Exalief (napi egyszeri 1200 mg-os adag) orális fogamzásgátlót használó nőknél a levonorgesztrel és az etinil-ösztradiol szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezi (átlagértékek: 37, illetve 42%). Feltételezik, hogy a hatás a CYP3A4 izoenzim indukciójának köszönhető.

A reproduktív potenciáljukat megőrző nőknek ajánlott a gyógyszer szedésének ideje alatt, valamint a jelenlegi menstruációs ciklus végéig - a lemondás után - bevált fogamzásgátló módszereket alkalmazni.

Egészséges önkénteseken végzett, a gyógyszer (napi egyszeri 800 mg-os adag) és a szimvasztatin kombinációs vizsgálatai kimutatták, hogy az utóbbi szisztémás expozíciója körülbelül 50%-kal csökkent. Ez a reakció valószínűleg a CYP3A4 izoenzim indukciójának köszönhető. E két gyógyszer egyidejű alkalmazása szükségessé teheti a szimvasztatin adagjának növelését.

Az Exalief (1200 mg-os dózis) és a rozuvasztatin kombinációjának egészséges önkénteseken történő tesztelésekor az utóbbi szisztémás hatékonyságának csökkenését figyelték meg (az átlagos mutató 36-39%). Nem volt lehetséges meghatározni ennek a kölcsönhatásnak az okát, de feltételezhető, hogy az ok a rozuvasztatin transzfer aktivitásának megsértése vagy ennek a tényezőnek az anyag metabolizmusának indukálási folyamatával való kombinációja. Mivel a gyógyszerek aktivitása és hatása közötti összefüggést még nem azonosították, gondosan ellenőrizni kell a beteg kezelésre adott válaszát (például a koleszterinszint monitorozása).

Amikor az Exalief-et (1200 mg-os dózisban) warfarinnal kombinálták, az utóbbi hatékonyságának enyhe (23%), de statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg. A gyógyszernek nem volt hatása a véralvadásra vagy az R-warfarin farmakokinetikai tulajdonságaira. Mivel a betegek egyéni reakciói erre a gyógyszerkombinációra (a kezelés kezdeti szakaszában vagy a kúra befejezése után) eltérőek lehetnek, gondosan ellenőrizni kell az INR monitorozási mutatóit.

Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatok során a gyógyszer (1200 mg-os dózis) és a digoxin között az eszlikarbazepin-acetátnak nem volt hatása az utóbbi farmakokinetikai paramétereire. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az Exalief nem befolyásolja a P-glikoprotein anyagát.

Mivel az Exalief hatóanyaga szerkezetében hasonló a triciklusosokhoz, elméletileg lehetséges a MAO-gátlókkal való kölcsönhatása.

[ 3 ]

Tárolási feltételek

A gyógyszert a gyógyszerekre vonatkozó szabványos körülmények között, kisgyermekek elől elzárva tárolják. A hőmérséklet nem haladhatja meg a 30°C-ot.

Szavatossági idő

Az Exalief a gyógyszer felszabadulásának dátumától számított 2 évig használható.