Nem specifikus fekélyes vastagbélgyulladás - Patogenezis

A nem specifikus fekélyes vastagbélgyulladás fő patogenetikai tényezői a következők:

• bél diszbakteriózis - a vastagbél mikroflóra normál összetételének megsértése, amely helyi toxikus és allergén hatású, és hozzájárul a vastagbél nem immun gyulladásának kialakulásához is;
• a bélműködés neurohumorális szabályozásának megsértése, amelyet az autonóm és a gyomor-bélrendszeri endokrin rendszerek diszfunkciója okoz;
• a vastagbél nyálkahártyájának permeabilitásának jelentős növekedése a fehérjemolekulák és a bakteriális antigének számára;
• a bélfal károsodása és autoantigének képződése, majd ezt követően a bélfal elleni autoantitestek képződése. Egyes E. Coli törzsek antigénjei antitestek szintézisét indukálják a vastagbél szövete ellen;
• a vastagbél falában lokalizálódó immunkomplexek kialakulása, immungyulladás kialakulásával benne;
• a betegség extraintesztinális manifesztációinak kialakulása a sokrétű autoimmun patológia miatt.

Bár a fekélyes vastagbélgyulladás patogenezisét a meglévő szakirodalomban gyakran a Crohn-betegséggel együtt írják le, vannak fontos különbségek. A vastagbél hámsejtjei (kolonociták), a nyálkahártya-barrier defektusok és az epiteliális barrier defektusok fontos szerepet játszanak a fekélyes vastagbélgyulladás patogenezisében. A peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor gamma (PPAR-γ), az NF-κB-függő gyulladás negatív szabályozójának expressziója csökken a fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek vastagbélsejtjeiben, ami ok-okozati összefüggésre utal. [ 1 ], [ 2 ] A meglévő PPAR-γ agonistákat korlátozza a szív- és anyagcsere-toxicitás. Azonban jelenleg fejlesztés alatt állnak új 5-aminoszalicilsav (5-ASA) analógok, amelyek nagyobb PPAR-γ agonista aktivitással rendelkeznek. [ 3 ] A vastagbélsejtekhez kapcsolódó tropomiozinok elleni autoantitesteket leírtak fekélyes vastagbélgyulladásban, [ 4 ] de hiányoznak a meggyőző bizonyítékok, amelyek a fekélyes vastagbélgyulladást autoantitest-közvetített betegségként osztályoznák. A fekélyes vastagbélgyulladásban beszámoltak a vastagbélsejtekhez kapcsolódó XBP1-hibákról, amely az endoplazmatikus retikulum stresszválasz-útvonalának kulcskomponense. [ 5 ] [ 6 ]

Azt az elképzelést, hogy a barrierfunkciós hibák a betegség kialakulásának fő tényezői, alátámasztja az a tény, hogy az aktív fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél a vastagbél kehelysejtjei kimerülnek, és a nyálkahártya-gát áteresztővé válik.[ 7 ]

Fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél diszbiózist figyeltek meg, bár kisebb mértékben, mint Crohn-betegségben szenvedőknél.[ 8 ] A fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél csökkent biodiverzitásról számoltak be, alacsonyabb Firmicutes aránysal, valamint Gammaproteobacteriaceae és Enterobacteriaceae számának növekedésével.[ 9 ] Ezenkívül a betegségben szenvedő betegek vastagbélében megnő a szulfitredukáló Deltaproteobacteriumok szintje.[ 10 ] Azonban nem világos, hogy a diszbiózis a nyálkahártya-gyulladás oka vagy következménye.

A veleszületett limfoid sejtek (ILC-k) központi szerepet játszhatnak a gyulladásos bélbetegség patogenezisében. Az ILC3-ak a krónikus bélgyulladás fő mediátorai.[ 11 ] Továbbá, az aktív fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegekből izolált ILC-k a kulcsfontosságú ILC3 citokinek (IL17A és IL22), transzkripciós faktorok (RORC és AHR) és citokinreceptorok (beleértve az IL23R-t) fokozott génexpresszióját mutatják.[ 12 ] Az a lehetőség, hogy az ILC-k a betegség patogenezisének mozgatórugói lehetnek, számos potenciális új terápiás célponthoz vezetett.

A jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy mind a veleszületett, mind az adaptív sejtes immunitás kulcsfontosságú a betegség patogenezisében. Korábbi bizonyítékok arra utalnak, hogy a fekélyes vastagbélgyulladás egy módosult T-helper 2 (Th2) betegség, míg a Crohn-betegséget a Th1 okozza. Ezt alátámasztva, fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek vastagbél lamina propria sejtjeiben interleukin-5-öt (IL-5) termelő Th2-polarizált T-sejteket találtak. [ 13 ]

Patomorfológia

Nem specifikus fekélyes vastagbélgyulladás esetén a vastagbél nyálkahártyájában kifejezett gyulladásos folyamat alakul ki. A hám progresszív pusztulása és a gyulladásos infiltrátumok összeolvadása a nyálkahártya fekélyeinek kialakulását okozza.

A betegek 70-80%-ánál a nem specifikus fekélyes vastagbélgyulladás jellegzetes jelei alakulnak ki - a vastagbél kriptáinak mikrotályogjai. Krónikus esetekben a bélhám diszpláziája és a bélfal fibrózisa figyelhető meg.

A nem specifikus fekélyes vastagbélgyulladás leggyakoribb elváltozásai a disztális vastagbél és végbél, utóbbi az esetek közel 100%-ában részt vesz a kóros folyamatban. A betegek 25%-ánál alakul ki pancolitis.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]