A fiatalkori krónikus artritisz patogenezise

A fiatalkori reumatoid artritisz patogenezisét az utóbbi években intenzíven tanulmányozták. A betegség kialakulása mind a sejtes, mind a humorális immunitás aktiválódásán alapul.

Az idegen antigént az antigénprezentáló sejtek (dendritikus sejtek, makrofágok és mások) abszorbeálják és feldolgozzák, amelyek viszont bemutatják azt (vagy információt róla) a T-limfocitáknak. Az antigénprezentáló sejt és a CD4 ⁺ limfociták kölcsönhatása serkenti a megfelelő citokinek szintézisét. Az 1-es típusú T-helperek aktiválása során termelődő interleukin-2 (IL-2) kölcsönhatásba lép az immunrendszer különböző sejtjein található specifikus IL-2 receptorokkal. Ez a T-limfociták klonális expanzióját okozza, és serkenti a B-limfociták növekedését. Ez utóbbi a plazmasejtek általi masszív G immunglobulin szintézishez, a természetes ölősejtek fokozott aktivitásához és a makrofágok aktiválásához vezet. A 2-es típusú T-helperek által szintetizált interleukin-4 (IL-4) az immunitás humorális komponensének (antitestszintézis) aktiválódását, az eozinofilek és a hízósejtek stimulációját, valamint allergiás reakciók kialakulását okozza.

Az aktivált T-limfociták, makrofágok, fibroblasztok és szinoviociták képesek bizonyos gyulladáskeltő citokinek termelésére, amelyek jelentős szerepet játszanak a szisztémás manifesztációk kialakulásában és az ízületek krónikus gyulladásának fenntartásában.

Citokinek juvenilis rheumatoid arthritisben

A citokinek olyan polipeptidek csoportja, amelyek közvetítik az immunválaszt és a gyulladást. Aktiválják a sejtek növekedését, differenciálódását és aktiválódását. A citokineket nagyszámú sejt termelheti, a leukociták által termelt citokineket pedig interleukinoknak nevezik. Jelenleg 18 interleukin ismert. A leukociták interferon-gamma és tumor nekrózis faktor alfa és béta termelődését is elősegítik.

Minden interleukin két csoportra oszlik. Az első csoportba tartozik az IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 és IL-10, amelyek immunszabályozást, különösen a limfociták proliferációját és differenciálódását biztosítják. A második csoportba tartozik az IL-1, IL-6, IL-8 és a TNF-alfa. Ezek a citokinek biztosítják a gyulladásos reakciók kialakulását. A T-limfociták prekurzorai (T-limfociták) két fő T-helper típusra oszlanak. A T-limfociták polarizációjának és heterogenitásának mértéke tükrözi az egyes sejtekre irányuló antigén ingerek természetét. A Th1/2 polarizációja fertőző betegségekben: leishmaniasis, listeriosis, helminthiasisos mycobacterium fertőzés, valamint nem fertőző perzisztens antigének jelenlétében, különösen allergiákban és autoimmun betegségekben fordul elő. Ezenkívül a limfocita polarizáció mértéke az immunválaszok krónikussá válásával növekszik. A T-helperek differenciálódása főként két citokin - IL-12 és IL-4 - hatására történik. Az interleukin-12-t monocita antigénprezentáló sejtek, különösen dendritikusak termelik, és a Th0 Th1-gé differenciálódást okozza, amelyek részt vesznek az immunitás sejtes kötelékének aktiválásában. Az interleukin-4 elősegíti a Th0 Th2-vé differenciálódását, amelyek aktiválják az immunitás humorális kötelékét. A T-limfociták differenciálódásának e két módja antagonisztikus. Például a Th2 típus által termelt IL-4 és IL-10 gátolja a Th1 típus aktiválódását.

A Th1 típusú sejtek interleukin-2-t, interferon-gammát és tumor nekrózis faktor-bétát szintetizálnak, amelyek az immunitás sejtes komponensének aktiválódását okozzák. A Th2 típusú sejtek IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 és IL-13 citokineket szintetizálnak, amelyek elősegítik az immunitás humorális komponensének aktiválódását. A Th0 típusú sejtek mindenféle citokint termelhetnek.

A citokineket hagyományosan gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő, vagyis citokin inhibitorokra osztják. A gyulladáskeltő citokinek közé tartozik az IL-1, a TNF-alfa, az IL-6, az interferon-gamma, a gyulladáscsökkentő citokinek közé tartozik az IL-4, az IL-10 és az IL-13, valamint az IL-1 receptor antagonista, a transzformáló növekedési faktor-béta oldható receptor a tumor nekrózis faktorok számára. A gyulladásos folyamat kialakulásának hátterében a gyulladáskeltő és gyulladáskeltő citokinek egyensúlyhiánya áll; lehet akut, például Lyme-kór esetén, amikor az IL-1 és a TNF-alfa jelentős növekedése figyelhető meg, és hosszú távú, például autoimmun betegségek esetén. A hosszú távú citokin egyensúlyhiány lehet egy perzisztáló antigén jelenlétének vagy a citokin hálózat genetikailag meghatározott egyensúlyhiányának következménye. Ez utóbbi jelenlétében, egy kiváltó ágensre, amely lehet vírus vagy baktérium, adott immunválasz után a homeosztázis nem áll helyre, és autoimmun betegség alakul ki.

A juvenilis reumatoid artritisz lefolyásának különböző variánsaiban a sejtes válasz jellemzőinek elemzése kimutatta, hogy a szisztémás variánsban vegyes Thl/Th2-1 válasz figyelhető meg, amelyben az 1-es típusú helperek aktivitása dominál. A juvenilis reumatoid artritisz lefolyásának pauciartikuláris és poliartikuláris variánsai nagyobb mértékben kapcsolódnak az immunitás humorális kötelékének aktiválódásához és az antitestek termeléséhez, tehát a 2-es típusú helperek domináns aktivitásához.

Figyelembe véve, hogy a citokinek biológiai hatása koncentrációjuktól és inhibitoraikkal való kapcsolatuktól függ, számos vizsgálatot végeztek a juvenilis reumatoid artritisz különböző variánsainak aktivitása és a citokinek közötti összefüggés azonosítására. A vizsgálatok során kapott eredmények nem voltak egyértelműek. A legtöbb vizsgálat kimutatta, hogy a betegség szisztémás variánsa korrelál az oldható IL-2 receptor, valamint az IL-6 és oldható receptorának szintjének növekedésével, ami fokozza magának a citokinnek, egy IL-1 antagonistának az aktivitását, amelynek szintézisét az IL-6 stimulálja. Az IL-6 szintézisét a TNF-alfa is fokozza. Az 1-es és 2-es típusú oldható TNF-receptorok szintjének elemzése kimutatta azok növekedését és korrelációját a juvenilis reumatoid artritisz szisztémás variánsának aktivitásával.

Pauciartikuláris juvenilis reumatoid artritiszben és spondyloarthropathiában szenvedő betegeknél túlnyomórészt emelkedett IL-4 és IL-10 szintet észleltek, ami összefüggésben áll az ízületekben jelentős eróziós változások hiányával, a beteg rokkantságával és a betegség ezen változatának jobb kimenetelével, ellentétben a poliartikuláris és szisztémás juvenilis reumatoid artritiszrel.

A fiatalkori krónikus ízületi gyulladás immunpatogenezise

Az ismeretlen antigént a dendritikus sejtek és a makrofágok érzékelik és feldolgozzák, majd bemutatják a T-limfocitáknak.

Az antigénprezentáló sejt (APC) és a CD4+ limfociták kölcsönhatása stimulálja a megfelelő citokinek szintézisét. A Thl aktiválása során termelődő interleukin-2 specifikus IL-2 receptorokhoz kötődik, amelyek az immunrendszer különböző sejtjein expresszálódnak. Az IL-2 specifikus receptorokkal való kölcsönhatása a T-limfociták klonális expanzióját okozza, és fokozza a B-limfociták növekedését. Ez utóbbi a plazmasejtek általi kontrollálatlan immunglobulin G (IgG) szintéziséhez vezet, növeli a természetes ölősejtek (NK) aktivitását és aktiválja a makrofágokat. A Th2 sejtek által szintetizált interleukin-4 az immunitás humorális komponensének aktiválódásához vezet, ami antitestek szintézisében, valamint eozinofilek, hízósejtek aktiválódásában és allergiás reakciók kialakulásában nyilvánul meg.

Az aktivált T-limfociták, makrofágok, fibroblasztok és szinoviociták szintén termelnek gyulladáskeltő citokineket, amelyek vezető szerepet játszanak a szisztémás manifesztációk kialakulásában és a krónikus gyulladás fenntartásában az ízületekben.

A szisztémás juvenilis reumatoid artritisz különféle klinikai és biológiai manifesztációi, beleértve a lázat, kiütést, ízületi gyulladást, nyirokcsomó-megnagyobbodást, izomsorvadást, fogyást, vérszegénységet, akut fázisú fehérjeszintézist, T- és B-sejtek, fibroblasztok, szinoviális sejtek aktiválódását és a csontreszorpciót, az interleukin-1 (IL-1) alfa és béta, a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-alfa) és az interleukin-6 (IL-6) fokozott szintézisével és aktivitásával járnak.

A gyulladáskeltő citokinek nemcsak az ízületen kívüli manifesztációk kialakulását határozzák meg, hanem a reumatoid szinoviális folyadék aktivitását is.

A reumatoid synovitis kezdeti megnyilvánulásaitól kezdve krónikussá válik, ami a lágy szövetek, a porc és a csont pusztulásához vezet. A porc és a csontszövet pusztulásának okai különös figyelmet érdemelnek. Az ízület összes komponensének pusztulását a pannus képződése okozza, amely aktivált makrofágokból, fibroblasztokból és aktívan proliferáló szinoviális sejtekből áll. Az aktivált makrofágok és szinoviociták nagyszámú gyulladáskeltő citokint termelnek: IL-1-et, TNF-alfát, IL-8-at, granulocitomakrofág kolónia stimuláló faktort és IL-b-t. A gyulladáskeltő citokinek vezető szerepet játszanak a krónikus gyulladás és a porc és a csont pusztulásának fenntartásában a juvenilis reumatoid artritiszben. Az interleukin-1 és a TNF-alfa stimulálja a szinoviociták és az oszteoklasztok proliferációját, fokozza a prosztatandinok, a kollagenáz és a stromelizin szintézisét a szinoviális membránsejtekben, a porcsejtekben és az oszteoblasztokban, és indukálja más citokinek, különösen az IL-6 és az IL-8 szintézisét és kiválasztását a szinoviális membránsejtekben. Az interleukin-8 fokozza a kemotaxist és aktiválja a polimorfonukleáris leukocitákat. Az aktivált leukociták nagyszámú proteolitikus enzimet termelnek, ami fokozza a porc és a csont felszívódásának folyamatát. Juvenilis reumatoid artritiszben nemcsak a porc, hanem a csont is elpusztulhat a pannustól távol, az immunkompetens sejtek és a szinoviális membrán sejtjei által termelt citokinek hatása miatt.

Az immunreakció során stimulált T-limfociták oszteoklaszt-aktiváló faktort termelnek, amely fokozza az oszteoklaszt funkciót, és ezáltal fokozza a csontreszorpciót. E faktor felszabadulását a prosztaglandinok fokozzák. Termelésüket juvenilis reumatoid artritiszben különböző sejttípusok: makrofágok, neutrofilek, szinoviociták, porcsejtek jelentősen fokozzák.

Így az immunrendszer kontrollálatlan reakciói krónikus gyulladás kialakulásához, néha visszafordíthatatlan ízületi változásokhoz, extraartikuláris manifesztációkhoz és a betegek rokkantságához vezetnek. Figyelembe véve, hogy a juvenilis reumatoid artritisz etiológiai tényezője ismeretlen, etiotróp terápiája lehetetlen. Ebből logikus következtetés következik, hogy e súlyos rokkantsági folyamat lefolyásának kontrollálása csak patogenetikai terápiával érhető el, célzottan befolyásolva a fejlődés mechanizmusait, különösen elnyomva az immunrendszer kóros reakcióit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]