A gyulladásos myopathia patogenezise

A gyulladásos infiltrátumok jelenléte dermatomyositis, polymyositis és inkluzív testes myositis esetén elsősorban az autoimmun mechanizmusok fontosságát jelzi ezen betegségek patogenezisében. A HLA antigének vizsgálata kimutatták, hogy a dermatomyositisben és polymyositisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordul elő, hogy a HLA-DR3 antigén kapcsoltsági egyensúlyhiányban van a HLA-B8-cal. Ezen betegségek egyikében sem sikerült azonban olyan antigént azonosítani, amely elég specifikus lenne ahhoz, hogy megfeleljen az autoimmun betegség kritériumainak.

Dermatomyositis esetén az intramuszkuláris erek súlyos angiopátiája figyelhető meg, jelentős B-limfocita-infiltrációval, és a perimysialis érfalban immunglobulinok és a komplement C3 komponens lerakódásai vannak jelen. A komplement C5b-9 membrán támadási komplexének (MAC) komponensei immunhisztokémiailag kimutathatók fény- és elektronmikroszkóppal. Makrofágok és citotoxikus T-limfociták is jelen vannak, de kisebb mértékben. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az intramuszkuláris kapillárisok komplement-függő károsodását immunglobulinok vagy immunkomplexek közvetítik, és valószínűleg a kapilláris sűrűség csökkenéséhez vezet ischaemia, mikroinfarktusok és az azt követő gyulladásos izomkárosodás kialakulásával. Dermatomyositisben (de nem polimyositisben) a citokin aktivitás lokális különbségeit észlelik a jelátvivő és az 1-es transzkripció aktivátorának (STAT 1) expressziójának vizsgálatakor. Ennek a vegyületnek a koncentrációja különösen magas az atrófiás perifascikuláris izomrostokban. Mivel ismert, hogy a gamma-interferon in vitro aktiválja a STAT 1-et, lehetséges, hogy az ischaemiával együtt a perifascikuláris izomrostok kóros elváltozásainak kialakulását okozza dermatomyositisben.

A polimiozitiszben, ellentétben a dermatomyositisszel, a humorális immunmechanizmusok kevésbé fontosak, mint a sejtesek, és az immuntámadás fő célpontja az endomysium, nem pedig a perimizium. A nekrotikus izomrostokat CD8 ⁺ citotoxikus limfociták veszik körül és infiltrálják, amelyek oligoklonalitását a T-sejt receptor tipizálása mutatja. A B-limfociták, a CD ⁺ limfociták és a makrofágok ritkábban fordulnak elő az endomysium érintett területein. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a polimiozitiszben az izomrost-károsodást citotoxikus CD8 ⁺ limfociták közvetítik, amelyek felismerik az izomrostok felszínén található fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) I molekulákkal kapcsolatos antigén peptideket. A citotoxikus sejtek általi izomrost-károsodás egyik mechanizmusa a perforin mediátor felszabadulása. A dermatomyositisben és polimiozitiszben szenvedő betegektől vett izombiopsziák szemikvantitatív PCR, immunhisztokémia és konfokális lézermikroszkópia alkalmazásával végzett vizsgálat során azt találták, hogy a CD8 ⁺ limfociták közel 50%-ában a perforin orientációs vektor az izomrost felé irányul, amellyel ezek a limfociták érintkezésben vannak. Dermatomyositis esetén a gyulladásos T-sejtek citoplazmájában a perforin kaotikusabban helyezkedett el. Így az izomrost felszínén lévő antigén és a T-sejt receptor közötti kölcsönhatás elindíthatja a perforin szekrécióját, ami polimiozitiszben izomrost-károsodást okoz.

Az izomrost-károsodás egy másik lehetséges mechanizmusa a Fas aktiválódása, amely programozott sejthalál-kaszkádot (apoptózist) indít el. Ezt a folyamatot három dermatomyositisben, öt polimyositisben, négy CF-ben és három Duchenne-izomdisztrófiában (DMD) szenvedő betegnél vizsgálták. A Fas-t nem mutatták ki a kontroll izomban, de mind a négy betegségben kimutatható volt az izomrostokban és a gyulladásos sejtekben. Polimyositisben és CF-ben a Fas-t az izomrostok nagyobb százalékában mutatták ki, mint dermatomyositisben és DMD-ben. A B12-vitamint, amely védi a sejteket az apoptózistól, azonban a polimyositisben és a zárványtestes myositisben a rostok nagyobb százalékában mutatták ki. Így a Fas által kiváltott apoptózissal szembeni potenciális érzékenységet ellensúlyozhatja a B12 fokozott védőhatása. Meg kell jegyezni, hogy jelenleg nincs bizonyíték arra, hogy apoptotikus kaszkád alakulna ki az izomrostokban vagy a gyulladásos sejtekben polimyositisben, dermatomyositisben vagy zárványtestes myositisben.

Izomrostok nekrózisa polimiozitisz esetén is előfordul, de kevésbé jelentős, mint a nem nekrotikus rostkárosodás. A nekrotikus területeken a makrofágok dominálhatnak, míg a CD8+ limfociták sokkal ritkábbak. Így humorális immunfolyamat is előfordulhat polimiozitisz esetén, ahol az izomrost-károsodást antitestek és esetleg komplement, nem pedig citotoxikus T-limfociták közvetítik.

A polimiozitiszben az immunválaszt kiváltó antigén jelenleg ismeretlen. Felmerült, hogy a vírusok provokáló szerepet játszhatnak, de a specifikus vírusantigének izomból történő izolálására tett minden kísérlet kudarcot vallott. Vannak azonban olyan feltételezések, hogy a vírusok továbbra is szerepet játszhatnak az izomantigének elleni autoimmun reakció kiváltásában fogékony egyéneknél. A zárványtestes myositiszben található zárványtesteket kezdetben "myxovírus-szerű struktúrákként" azonosították, de az Mstrong-ban található zárványok vagy filamentumok vírusos eredetére vonatkozóan nem találtak további bizonyítékot. Az zárványtestes myositiszben azonban, akárcsak a polimiozitiszben, a vírusok lehetnek felelősek a gazdaszervezet izomkárosodáshoz vezető válaszának kiváltásáért.

Az inklúziós testű miozitisz autoimmun etiológiáját tekintik a domináns hipotézisnek, tekintettel a miopátia gyulladásos jellegére és a polimiozitiszhez való klinikai hasonlóságokra. Az immunszuppresszív terápiával szembeni relatív rezisztencia, valamint a béta-amiloid, a párosított tekervényes filamentumok és a hiperfoszforilált tau protein váratlan jelenléte az izomrostokban arra utal, hogy az inklúziós testű miozitisz patogenezise hasonló lehet az Alzheimer-kóréhoz, és hogy a megváltozott amiloid-anyagcsere kulcsfontosságú tényező lehet a patogenezisben. Azonban, bár az inklúziós testű miozitisz a leggyakoribb miopátia időseknél, az Alzheimer-kór és a inklúziós testű miozitisz kombinációja ritka. Ezenkívül az inklúziós testű miozitiszben a citotoxikus T-sejtek által infiltrált nem nekrotikus rostok többször gyakoribbak, mint a kongofil amiloid lerakódásokkal rendelkező rostok. Továbbá az inklúziós testű miozitiszben bekövetkező izomváltozások nem teljesen specifikusak - membrános vezikulákat és filiform zárványokat írtak le oculopharyngealis disztrófiában. Így az autoimmun reakció továbbra is valószínűbbnek tűnik az izomkárosodáshoz vezető kiváltó tényezőként, mint az amiloid-anyagcsere specifikus zavarai, amelyek az Alzheimer-kórban a neuronális károsodásért felelősek.

Az autoimmun etiológiát alátámasztja az a jelentés is, amely szerint hét CF-es betegnél azonosítottak MHC-1-et expresszáló és CD8+ limfocitákkal infiltrált nem nekrotikus rostokat. Mind a hét betegnél azonosították a DR3 allélt. Egy másik tanulmány a Va és Vb T-sejt receptorcsaládok korlátozottabb használatát figyelte meg az izmokban a perifériás vér limfocitáihoz képest, ami a T-limfociták szelektív homingjára és lokális proliferációjára utal a gyulladásos területeken zárványtestes myositisben. A paraproteinémia fokozott előfordulását (22,8%) is megfigyelték zárványtestes myositisben szenvedő betegeknél. Az Alzheimer-kórra jellemző amiloid plakkok számos komponense azonban jelen van az izomrostokban zárványtestes myositisben, ami mindenképpen magyarázatot igényel. A béta-amiloid prekurzor fehérje génjének közvetlen átvitele normál emberi izomrostkultúrákba kongofília, béta-amiloid-pozitív filamentumok és nukleáris tubulofilamentózus zárványok megjelenéséhez vezethet, ami arra utal, hogy a fokozott amiloid expresszió kóros kaszkádot indíthat el. Továbbá kimutatták, hogy a CF-ben felhalmozódó fehérjék többsége (beleértve a béta-amiloidot és a tau-t) az emberi neuromuszkuláris csomópontban van jelen.

Az inklúziós testű miozitisz kialakulását autoimmun folyamattal és amiloid anyagcserezavarral kötő hipotézisek nem zárják ki egymást. Lehetséges, hogy egy autoimmun reakció indít el egy kóros folyamatot, amelyet később az amiloid hiperexpressziója fokoz. A legtöbb inklúziós testű miozitiszben szenvedő beteg immunszuppresszív terápiával szembeni rezisztenciája nem zárja ki az autoimmun hipotézist, és azzal magyarázható, hogy az autoimmun reakció csak egy kóros kaszkádot indít el, beleértve az amiloid anyagcserezavart is, és akkor az az immunológiai folyamatoktól függetlenül lezajlik. Például az inklúziós testű miozitiszben szenvedő betegek vakuolált izomrostjainak 75%-a olyan zárványokat tartalmaz, amelyek neuronális és indukálható nitrogén-monoxid-szintetázra és nitrotirozinra festődnek. Ez a szabad gyökök fokozott termelődésének lehetőségére utal, amely bizonyos szerepet játszhat a patogenezisben, de rezisztens az immunszuppresszív terápiára. Az oxidatív stressz hozzájárulhat az inklúziós testű miozitiszben található mitokondriális DNS-ben található többszörös deléciók kialakulásához. Még ha feltételezzük is, hogy a kóros folyamatot egy antigénre adott válasz váltja ki, az antigént aktiváló citotoxikus T-sejtek ismeretlen természete és az amiloid lerakódás kérdésének tisztázatlansága azt jelzi, hogy sem az autoimmun folyamat, sem az amiloid túltermelés hipotézise önmagában nem tudja kielégítően magyarázni az inklúziós test myositis patogenezisét. Így ezek a hipotézisek nem szolgálhatnak alapul a betegség racionális terápiájának megválasztásához.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]