Gyulladásos myopathiák - kezelés

Gyulladásos myopathiák kezelése

A gyógyszerek alkalmazása gyulladásos myopathiákban empirikus. Hatékonyságukat nem igazolták nagyszabású, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban. Ezenkívül számos klinikai vizsgálat nem azonosított dermatomyositisben és polymyositisben szenvedő betegek alcsoportjait. Ezért az egyes kezelések lefolyása és valódi hatékonysága e különböző betegségek mindegyikében továbbra sem tisztázott. Így a jelenlegi kezelési rendek gyakran elszigetelt esettanulmányokon alapulnak. Az átfogó információk hiánya ellenére a legtöbb szakértő egyetért abban, hogy az immunszuppresszív terápia hatékony sok gyulladásos myopathiában szenvedő betegnél. Ez etikai nehézségeket okoz majd ezen gyógyszerek nagyszabású, kontrollált vizsgálatainak lefolytatásában a jövőben. Az ilyen vizsgálatok azonban nagy jelentőséggel bírnak a gyulladásos myopathiák kezelésének új, specifikusabb megközelítéseinek hatékonyságának felmérésében, amelyek olyan immunológiai „célpontok” ellen irányulnak, amelyeket jelenleg nem céloznak meg (pl. a komplement által közvetített humorális „támadás” a perimysialis erek ellen dermatomyositisben vagy az oligoklonális citotoxikus T-limfocita támadás az izomrostok ellen polimyositisben).

Mind a dermatomyositis, mind a polymyositis kezelése általában kortikoszteroidokkal kezdődik. Az orális prednizolon kezdeti adagja 30-100 mg/nap között mozog, de az agresszívabb megközelítés előnyösebb, mivel minél nagyobb a teljes adag, annál nagyobb a klinikai előny a kezelés első néhány hónapjában. Ezenkívül minél korábban kezdik meg a kezelést, annál valószínűbb a jobb eredmény. A kezelés késői megkezdése csökkenti a hatékonyságát. A prednizolont általában naponta egyszer, reggel adják be (80-100 mg, vagy 1 mg/kg) 4-6 héten keresztül, amíg az izomerő javul és/vagy a CPK-szint csökkenni nem kezd. Bár a CPK-szint csökkenéséről beszámoltak, hogy általában megelőzi az izomerő növekedését, számos olyan beteget láttunk, akiknél a CPK-aktivitás csökkenése egy idővel az izomgyengeség javulása után következett be. Így a kortikoszteroid adagjának meghatározásakor mindkét mutatóra támaszkodhatunk, de a klinikai választ megbízhatóbbnak tekintjük, mint az egyik vagy másik laboratóriumi mutató változását.

Kedvező válasz esetén, és nincsenek nemkívánatos mellékhatások, a prednizolon adagja fokozatosan 20 mg-mal csökkenthető 3-4 hetente, amíg el nem érik a napi 15-20 mg-os vagy a minden második nap 30 mg-os fenntartó adagot (általában 4-6 hónap után). A későbbi adagcsökkentéseket nagyon lassan kell végezni - 2,5 mg-mal (napi használat esetén) vagy 5 mg-mal (minden második nap) 4-6 hetente, feltéve, hogy a terápiás hatás fennmarad vagy fokozódik. A hatás fenntartásához gyakran szükség van a prednizolon fenntartó adagjának (< 10-20 mg minden második nap) több hónapon keresztüli szedésére, még azoknál a betegeknél is, akik jól reagáltak a szteroidokra. A kortikoszteroidok és más orális immunszuppresszánsok hatékonyságának retrospektív elemzése 113 gyulladásos myopathiában szenvedő betegnél kimutatta, hogy a dermatomyositis jobban reagált a prednizolon kezelésre: a betegek 30%-ánál a tünetek teljesen regresszáltak, 60%-uknál részleges hatás volt megfigyelhető, és a betegeknek csak 10%-a volt rezisztens a kezelésre. A polimiozitiszben szenvedő betegek 10%-ánál a tünetek teljes regresszióját, 73%-ánál részleges javulást, 17%-uknál pedig semmilyen hatást nem figyeltek meg. A zárványos myositis esetében ezek az értékek 0%, 58% és 42% voltak.

Súlyos esetekben gyakran alkalmaznak nagy dózisú intravénás metilprednizolont (1 g/nap). Bár az orális és intravénás alkalmazás hatékonyságát összehasonlító kontrollált vizsgálatokat nem végeztek, a nagy dózisú intravénás szteroidok magas hatékonysága a feltehetően immunológiai mechanizmusokkal összefüggő gyulladásos betegségekben (pl. vaszkulitisz és kötőszöveti betegségek) indokolttá teszi ennek a módszernek az alkalmazását dermatomyositis és polymyositis kezelésében. A tapasztalatok azt mutatják, hogy a metilprednizolon napi adagolása (1 g intravénásan reggel 2 órán keresztül) 3-5 napon keresztül lehetővé teszi a gyulladásos folyamat korai, aktív enyhítését. Ez a kezelési módszer nappali kórházi környezetben is elvégezhető, feltéve, hogy az elektrolitszintet, a glükózt, a vitális funkciókat és a kedvezőtlen érzelmi reakciókat gondosan monitorozzák. Bizonyos esetekben a nagy dózisú kortikoszteroidokat abba kell hagyni súlyos hiperaktivitás vagy éppen ellenkezőleg, súlyos depresszió kialakulása miatt. Az intravénás adagolás befejezése után a betegeket orális prednizolonra állítják át. Először viszonylag magas dózist írnak fel - 80 mg/nap, amelyet a betegek 2 hétig szednek. Ezután az adagot fokozatosan csökkentik, először 60 mg/napra (3-4 hétig), majd 50 mg/napra (3-4 hét) és 40 mg/napra (3-4 hét). Ennek a rendszernek az alternatívája a metilprednizolon egyszeri ("booster") intravénás adagolása 3-4 hetente, de ez a megközelítés drágább és a gyakorlatban kevésbé kényelmes.

Objektív javulás jeleinek (izomerő-növekedés) hiányában 3 hónappal az orális vagy intravénás kortikoszteroid-terápia megkezdése után kortikoszteroid-rezisztencia diagnosztizálható - ebben az esetben a gyógyszer elhagyását fel kell gyorsítani.

Kortikoszteroidok felírásakor a beteget gondosan meg kell vizsgálni, hogy kizárják a mellékhatások kockázatát növelő egyidejű betegségeket. A kortikoszteroidok ellenjavalltak cukorbetegség, gyomorhurut, gyomorfekély, artériás magas vérnyomás, csontritkulás vagy fertőzés esetén a szövődmények kockázata miatt. De még ezen állapotok hiányában is kialakulhatnak mellékhatások, mint például súlygyarapodás, csökkent glükóztolerancia, Cushingoid tünetek, magas vérnyomás, gyomorhurut és gyomorfekély, csontritkulás, avaszkuláris csípőnekrózis, szürkehályog, glaukóma, ingerlékenység és növekedési retardáció gyermekeknél a kortikoszteroidokkal történő kezelés során. A gyógyszer minden második nap történő alkalmazása csökkenti ezen mellékhatások valószínűségét. Bár nincsenek olyan vizsgálatok, amelyek bizonyítanák, hogy a minden második nap történő alkalmazás hatékonysága alacsonyabb, mint a gyógyszer napi alkalmazása esetén, a legtöbb klinikus inkább a kortikoszteroid napi felírását részesíti előnyben több hónapon keresztül, amíg terápiás hatás nem jelentkezik, majd a beteget minden második napos adagolásra állítja át. A mellékhatások megelőzése érdekében savlekötőket és H2-receptor antagonistákat írnak fel, alacsony kalóriatartalmú étrendet és korlátozott sóbevitelt javasolnak. Az arc kipirulása és az általános ingerlékenység gyakori, de sok beteg hajlandó elviselni ezeket a mellékhatásokat, miután megtudja, hogy ezek a hatások a kortikoszteroid adagjának csökkentése után megszűnnek. Az álmatlanság csökkenthető a prednizolon kora reggeli felírásával. Ha elviselhetetlen mellékhatások jelentkeznek, a prednizolon adagját csökkenteni kell, vagy a gyógyszert abba kell hagyni.

A szteroid myopathia az egyik legsúlyosabb mellékhatás, és nehezen korrigálható. A prednizolon nagy dózisainak hosszú távú alkalmazása esetén a 2-es típusú izomrostok szelektív atrófiája alakulhat ki, ami fokozódó izomgyengeséghez vezethet. A gyengeség különösen gyakran fokozódik az alsó végtagok proximális izmaiban, például a csípőhajlítókban. Ugyanezek az izmok gyakran érintettek a dermatomyositis vagy a polymyositis súlyosbodása során. Így a szteroid myopathiát nehéz megkülönböztetni magának a gyulladásos myopathiának a progressziójától. A fibrillációk és a pozitív éles hullámok (EMG-vel meghatározva) tartós jelenléte gyulladásos myopathiára utal. Gyakorlati szempontból a fokozódó izomgyengeséget gyakrabban a betegség progressziója okozza, ezért a prednizolon adagjának növelését igényli. Azonban minden ilyen esetben gondosan fel kell mérni a beteg állapotát - vannak-e szisztémás betegség vagy fertőzés jelei, amelyek súlyosbodást válthatnak ki, hogy a romlást megelőzte-e a prednizolon adagjának növelése, és mely izomcsoportokban fokozódott a gyengeség. Például, ha az alsó végtagok proximális izmainak gyengeségének növekedését a nyak hajlítóinak gyengeségének növekedése és a dysphagia fokozódása kíséri, akkor a szteroid myopathia valószínűsége kisebb. Másrészt a szteroid myopathia és a gyulladásos myopathia súlyosbodásának kombinációja is lehetséges. Ebben az esetben csökkenteni kell a kortikoszteroidok adagját, ezt egy másik ("szteroidpótló") immunszuppresszáns felírásával kompenzálva.

Az azatioprint gyakran kortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazzák. Dermatomyositisben és polymyositisben szenvedő betegeknél a prednizolon adagjának csökkentésére írják fel mellékhatások esetén, vagy kortikoszteroidokkal szembeni rezisztencia esetén fő szerként. Az azatioprin felírása kortikoszteroidok alkalmazása előtt nem indokolt. Az azatioprin adagja 2 mg/kg/nap, de egyes klinikusok magasabb adagokat alkalmaznak - akár 3 mg/kg/nap-ig. Az azatioprin fő mellékhatásai általában dózisfüggőek, ezért a gyógyszer adagjának csökkentésével kiküszöbölhetők. Az azatioprin szedése esetén csontvelő-szuppresszió léphet fel leukopénia, trombocitopénia és anémia kialakulásával, valamint toxikus májkárosodással. Az azatioprin jelentős hátránya, hogy hatása 3-6 hónapon belül jelentkezik, ami miatt alkalmazása nem megfelelő azokban az esetekben, amikor gyors hatásra van szükség. Ezért az azatioprint csak akkor érdemes a kezelési rendbe hozzáadni, ha a kortikoszteroidok nem elég hatékonyak.

A metotrexátról kimutatták, hogy hatékony a kortikoszteroidokra rezisztens gyulladásos myopathiákban szenvedő betegeknél. A metotrexát gyorsabban hat, mint az azatioprin, bár felszívódása orális alkalmazás esetén változó. A metotrexát májkárosító hatású lehet, szájnyálkahártya-gyulladást, csontvelő-szuppressziót és tüdőgyulladást okozhat. Orális alkalmazás esetén a metotrexátot az első 3 hétben heti 5-10 mg dózisban írják fel (2,5 mg 12 órás időközönként), majd fokozatosan emelik az adagot heti 2,5 mg-mal heti 20-25 mg-ra. A gyógyszer intravénásan is felírható heti 0,4-0,8 mg/kg dózisban. Általánosságban elmondható, hogy a neurológusok a gyulladásos myopathiákat gyakrabban kezelik más immunszuppresszánsokkal, és ritkán folyamodnak metotrexáthoz.

Az intravénás immunglobulint leggyakrabban gyulladásos myopathiák esetén alkalmazzák, amikor a kortikoszteroid terápia hatástalan. Gyermekeknél és időseknél, valamint más, a kortikoszteroid terápia során nagy a szövődmények kockázata, ezért az intravénás immunglobulint gyakran tekintik az elsődlegesen választott gyógyszernek. Kombinált vizsgálatokban az intravénás immunglobulin klinikailag szignifikáns javulást okozott 23 dermatomyositisben szenvedő betegből 20-nál és 14 polimyositisben szenvedő betegből 11-nél. Dermatomyositisben szenvedő betegeknél az intravénás immunglobulin csökkentette az izomgyengeség, a bőrelváltozások és az immunológiai rendellenességek súlyosságát, valamint növelte a kapilláris sűrűséget, csökkentette a membrántámadási komplex kimutathatóságát az erekben és az MHC-1 expressziójának mértékét az izomrostokon. A különböző kezelési módokat összehasonlító kontrollált vizsgálatokról nem számoltak be, de az immunglobulint leggyakrabban empirikusan adják be, 2 g/kg összdózisban, 2-5 nap alatt. Az intravénás immunglobulin hatása általában legfeljebb 4-8 hétig tart. Ezért a hatás több hónapig tartó fenntartása érdekében a gyógyszert havonta egyszer kell beadni ("boosterek"). Ha 3-4 hónapon belül nincs hatás, akkor a gyógyszer további havi adagolása nem javasolt. Az alacsony dózisú orális kortikoszteroidok és az intravénás immunglobulin szinergikusan hatnak, de ennek a hatásnak a megerősítéséhez kontrollált vizsgálatokra van szükség.

Az intravénás immunglobulin fő hátrányai a magas költsége és a rövid hatástartam, ami havi fenntartó adagolást tesz szükségessé. Az intravénás immunglobulin mellékhatásai általában minimálisak, ha az infúzió sebessége nem haladja meg a 200 ml/órát, és az adag 0,08 ml/kg. A mellékhatások közé tartozik a fejfájás, hidegrázás, rossz közérzet, izomfájdalom, mellkasi kellemetlen érzés és megnövekedett vérnyomás, amelyet gyakran az infúzió sebességének csökkentésével korrigálnak. Az anafilaxiás reakciók ritkák, de előfordulhatnak, ha a beteg IgA-szintje alacsony (valószínűleg az ellene termelődő antitestek jelenléte miatt), és az immunglobulin-készítmény legalább kis mennyiségű IgA-t tartalmaz. Vesekárosodás is lehetséges, különösen veseelégtelenségben szenvedő egyéneknél. Aszeptikus agyhártyagyulladás eseteit is leírták, gyakrabban migrénes betegeknél. Fokozott a tromboembóliás szövődmények kockázata is, mivel az intravénás immunglobulin növeli a szérum viszkozitását.

Az intravénás immunglobulin hatásmechanizmusa továbbra sem tisztázott. Kísérleti adatok azt mutatják, hogy az intravénás immunglobulin nagy dózisai csökkenthetik a komplement-függő immunkárosodást, ami magyarázhatja terápiás hatását. Ezenkívül az intravénás immunglobulin gátolhatja a komplementlerakódást, semlegesítheti a citokineket, zavarhatja az Fc-receptor által közvetített fagocitózist, csökkentheti az autoantitest-termelést (negatív visszacsatolás útján), vagy más, az anti-idiotípusos antitestek jelenlétéhez kapcsolódó modulátor hatásokat fejthet ki. Az intravénás immunglobulin hatásmechanizmusa emberi gyulladásos myopathiákban még tisztázásra vár.

A ciklofoszfamidot és a ciklosporint dermatomyositis és polymyositis esetén is alkalmazták, de mellékhatásaik, a tartós szövődmények lehetősége mérsékelt hatékonysággal korlátozzák alkalmazásukat bizonyos, agresszív lefolyású, kortikoszteroidokkal szembeni rezisztenciával és növekvő szisztémás manifesztációkkal járó esetekre. Ezen vegyületek kontrollált vizsgálatainak hiánya (önmagukban vagy más gyógyszerekkel kombinálva) szintén korlátozza alkalmazásukat. A ciklofoszfamidot szájon át, 1-2,5 mg/kg/nap dózisban írják fel, a kezelés során a leukociták száma nem csökkenhet 2500/μl alá. A súlyos mellékhatások - vérzéses cystitis, alopecia, meddőség, csontvelő-szuppresszió, valamint a rosszindulatú daganatok kialakulásának fokozott kockázata - miatt a gyógyszert csak végső esetben alkalmazzák. Ebben az esetben a nekrotikus vaszkulitisz kezelésében alkalmazott séma szerint alkalmazható - 3 g intravénásan 5-6 napig, a leukociták és granulociták számának szabályozása mellett, ezt követően fenntartó terápia szükséges havi adagolás formájában, 750-1000 mg/ ^m2 dózisban.

A ciklosporin, amely gátolja a T-sejtek interleukin-2 vagy más T-sejt aktiváló reakciók általi aktiválódását, specifikus immunofilinhez kötődve fejti ki hatását, és nefrotoxicitást, májtoxicitást és magas vérnyomást okozhat. Számos, dermatomyositisben és polymyositisben szenvedő betegek kis csoportjain végzett vizsgálat kimutatta a ciklosporin jótékony hatását, de magas költsége és lehetséges mellékhatásai korlátozzák alkalmazását. A kezelést napi 6 mg/kg/nap dózissal kezdik, majd a nefrotoxicitás kockázatának csökkentése érdekében 4 mg/kg/nap dózisra csökkentik. A szérum gyógyszerkoncentrációjának monitorozása biztonságosabbá teheti alkalmazását. Az ajánlott szérumszint 100-150 μg/ml.

Elméletileg a plazmaferézis jótékony hatással lehet gyulladásos myopathiákban, különösen a dermatomyositisben, mivel csökkentheti a keringő immunkomplexek és immunglobulinok szintjét. Egy 39 polimiozitiszben és kortikoszteroidokra rezisztens dermatomyositisben szenvedő beteg bevonásával végzett kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat azonban nem tudta igazolni a plazmaferézis hatékonyságát.

A zárványtestes myositis dermatomyositistől és polimyositistől való megkülönböztető legfontosabb jellemzője az immunszuppresszív terápiára adott alacsony válasz. Kortikoszteroidokra rezisztens polimyositis esetén az ismételt biopszia gyakran feltárja a zárványtestes myositis morfológiai jellemzőit. A zárványtestes myositisben szenvedő betegek kis százaléka azonban pozitívan reagál a kortikoszteroidokra. Ezért minden esetben 3 hónapos orális prednizolon-kezelés ajánlott. Ha nincs hatás, intravénás immunglobulin adása javasolt. Egy 19 zárványtestes myositisben szenvedő beteg bevonásával végzett kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 6 (28%) esetben figyeltek meg "funkcionálisan szignifikáns javulást". A hatás azonban legjobb esetben is mérsékelt volt; mindazonáltal egy kis számú betegen végzett vizsgálat nem feltétlenül mutatott ki kellően pozitív hatást az intravénás immunglobulinnak zárványtestes myositisben. További vizsgálatokra van szükség a betegség patogenezisének és hatékony kezelésének keresésének vizsgálatára.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]