Harmadlagos szifilisz: tünetek és szövődmények

A harmadlagos szifilisz a Treponema pallidum fertőzés késői, tünetekkel járó fázisa, amely kezeletlen vagy nem megfelelő kezelés esetén évekkel vagy évtizedekkel a kezdeti fertőzés után alakul ki. Ebben a szakaszban számos szerv és szervrendszer érintett: a bőr és a lágy szövetek (ínyszerű forma), a szív- és érrendszer (kardiovaszkuláris forma, leggyakrabban szifilitikus aortitisz és következményei), valamint az idegrendszer (késői neuroszifilisz). A jelenlegi irányelvek hangsúlyozzák: még harmadlagos szifilisz gyanúja esetén is haladéktalanul meg kell kezdeni a diagnosztikai vizsgálatokat és a kezelést. [1]

Epidemiológiailag a harmadlagos stádium ma már kevésbé gyakori, mint az antibiotikumok előtti korszakban; azonban a szifilisz általános előfordulásának európai és globális növekedése miatt a klinikusok ismét gyakrabban látnak késői szövődményeket. 2023-ban 41 051 megerősített szifiliszes esetet regisztráltak az Európai Unió és az Európai Gazdasági Térség országaiban (9,9/100 000 lakos), ami 13%-kal magasabb, mint 2022-ben; ez a tendencia növeli azon betegek körét, akik kezelés nélkül potenciálisan késői stádiumba jutnak. [2]

Fontos megkülönböztetni a „késői látens” szifiliszt (szerológiailag aktív, de tünetmentes stádium) a „tercier” szifilisztől (szervkárosodással). Ez határozza meg mind a kezelési rendet, mind az agy-gerincvelői folyadékvizsgálat és a további műszeres módszerek szükségességét. Az amerikai irányelvek szerint minden tercier szifiliszben szenvedő betegnek ajánlott lumbálpunkciót végezni a kezelés megkezdése előtt, mivel a kezelési stratégia megváltozik, ha neuroszifiliszt észlelnek. [3]

Az életveszélyes szövődmények közé tartozik a szifilitikus aortabetegség felszálló aorta aneurizmával és billentyűelégtelenséggel, a késői neuroszifilisz súlyos formái, valamint a belső szervek roncsoló ínybetegségei. Már ebben a stádiumban is gátolja az antibakteriális terápia a kórokozó aktivitását és megakadályozza a további szövetkárosodást, de nem mindig képes visszafordítani a már bekövetkezett károsodást. Ez hangsúlyozza a korai diagnózis és a kezelés utáni hosszú távú követés értékét. [4]

Mi történik a harmadlagos szifiliszben: patogenezis és célpontok

A tercier szifilisz patogenezise a Treponema pallidum hosszan tartó perzisztálását és krónikus granulomatózus gyulladását foglalja magában. Az íny egy jellegzetes gócos elváltozás nekrotikus központtal és granulációs szövetből álló gerinccel; előfordulhat a bőrben, a csontokban, a májban, a felső légutakban és gyakorlatilag bármilyen szervben, fokozatosan elpusztítva és deformálva a szövetet. Az íny gyakran egygócú, lassan növekszik, és képalkotó vizsgálatokon tumort utánozhat. [5]

A kardiovaszkuláris forma túlnyomórészt a felszálló aortát érinti: a szifilitikus meso-aortitis tágulatot, aneurizmaképződést, valamint a koszorúér-nyílások szűkületét és aorta-regurgitációt okoz. Bár ez a szövődmény ritka lett, a modern klinikai gyakorlat olyan eseteket ír le, amelyekben fennáll az aorta repedésének veszélye, és neuroszifilisszel kombinálódik – emlékeztetőül arra, hogy a „klasszikus” állapot akkor is releváns, ha a fertőzést hosszú ideig nem kezelték. [6]

A késői neuroszifilisz egy tág fogalom, amely magában foglal mindent a parenchymás formáktól (progresszív bénulás, tabes dorsalis) a meningovaszkuláris elváltozásokon, viszonylag fiatal betegeknél előforduló stroke-okon és a krónikus kognitív hanyatláson át. A neuroszifilisz bármely stádiumban előfordulhat, de hosszan tartó, kezeletlen progresszió esetén a károsodás valószínűsége és súlyossága növekszik. A klinikai spektrum a fejfájástól és látászavaroktól az ataxiáig és a demenciáig terjed. [7]

A harmadlagos stádium immunopatológiai háttere két kulcsfontosságú klinikai tényt magyaráz: egyrészt a tünetek gyakran évek alatt progrediálnak, és más betegségeknek álcázva (vaszkulitisz, daganatok, degeneratív betegségek) álcázzák magukat; másrészt az antibakteriális terápia leállítja a treponemák aktivitását, de nem mindig fordítja vissza a meglévő szerkezeti károsodást (például az aorta posztsztenózisos változásait vagy a neuronális pusztulást). Ez multidiszciplináris ellátást igényel: infektológus, kardiológus, érsebész, neurológus. [8]

Klinikai formák és vezető tünetek

A harmadlagos szifilisz három „vonala” a gingivális, a kardiovaszkuláris és a késői neuroszifilisz. A gingivális forma fájdalommentes vagy mérsékelten fájdalmas csomókként és beszűrődésekként jelentkezik, amelyek hajlamosak a szétesésre és a sűrű szélű fekélyek kialakulására; az elváltozások gyakran magányosak, de többszörösek is lehetnek, és különböző szerveket érinthetnek. A felső szájpadlás és az orrsövény érintettsége perforációhoz és deformációhoz vezethet. [9]

A kardiovaszkuláris forma jellemzően az aorta regurgitáció jeleivel (légszomj, fáradtság, pulzáló jelenségek), az aorta tágulata miatti mellkasi fájdalommal vagy a koszorúér-szűkület miatti ischaemiával jelentkezik. A műszeres vizsgálat az aortagyök tágulatát, egy felszálló aorta aneurizmát, és néha az aktív gyulladás jeleit mutatja a pozitronemissziós tomográfia/komputertomográfia alapján. [10]

Késői neuroszifilisz esetén a tartós fejfájás, látás- és halláskárosodás, ataxia, paresztézia, neuropátiás fájdalom, záróizom-diszfunkció, fiatal korban fellépő stroke, valamint a progresszív kognitív és viselkedési változások riasztóak. Bizonyos esetekben a szem- és fülszifilisz „kíséri” a neuroszifilisz formáját, és ugyanolyan agresszív kezelési rendet igényel, mint a neuroszifilisz esetében. [11]

Külön manifesztációs csoportot alkotnak a belső szervek (máj, lép, csontszövet) „ritka ínyfoltjai”, amelyek daganatokat vagy specifikus fertőzéseket utánoznak. Az utóbbi években immunhiányos egyéneknél is leírtak máj- és csontínyfoltok klinikai eseteit, ami rávilágít a szifilisz célzott keresésének szükségességére a „nem egyértelmű elváltozások” differenciáldiagnózisában. [12]

1. táblázat. Harmadlagos szifilisz: formák és főbb klinikai jelek

Forma	Tipikus "jelzőfények"	Mire figyeljünk a vizsgálat során
Gummatous	Szétesésre hajlamos nyirokcsomók/infiltrátumok; az orr/szájpadlás deformitásai	Ultrahang/MRI/CT vizsgálat a léziókról; kétség esetén biopszia
Szív- és érrendszeri	Légszomj, aorta-regurgitáció, mellkasi fájdalom	EchoCG, az aorta CT angiográfiája, PET/CT
Késői neuroszifilisz	Fejfájás, ataxia, kognitív hanyatlás, stroke	Lumbálpunkció, agy MRI, szemészeti/fül-orális vizsgálat

Diagnosztika: lépésről lépésre algoritmus, a fókuszokra helyezve a hangsúlyt

Az első lépés a folyamat szifilitikus jellegének szerológiai megerősítése: treponemális tesztek és egy kvantitatív nem treponemális teszt kombinációja a kezdeti titer meghatározására. A harmadlagos stádiumban a nem treponemális titerek alacsonyak lehetnek, de dinamikájuk útmutatóul szolgál a kezelés hatékonyságához, ezért a kvantitatív titer mindig szükséges. [13]

A második lépés az idegrendszer vizsgálata. Az amerikai irányelvek szerint minden harmadlagos szifiliszben szenvedő betegnél meg kell vizsgálni az agy-gerincvelői folyadékot a kezelés megkezdése előtt; ha agy-gerincvelői folyadék rendellenességeket észlelnek, a kezelést a neuroszifilisz kezelési rendje szerint alkalmazzák. Ez kulcsfontosságú: a kezelési rendek és időtartamok eltérőek, és az eredmények jobbak, ha a neuroszifiliszt a „nem megfelelő” kezelési rend felírása előtt felismerik. [14]

A harmadik lépés a szervkárosodás műszeres ellenőrzése. Kardiovaszkuláris forma gyanúja esetén echokardiográfiát (a regurgitáció és az aortagyök méretének felmérése) és az aorta komputertomográfiáját-angiográfiáját végzik; szükség esetén pozitronemissziós tomográfiát/komputertomográfiát végeznek a fal gyulladásának kimutatására. Az ínygócokat ultrahanggal vagy mágneses rezonancia képalkotással vizsgálják; kétség esetén biopsziát végeznek. [15]

A negyedik lépés a kísérőfertőzések és kockázati tényezők szűrése. Minden beteget humán immundeficiencia vírus (HIV) jelenlétére tesztelnek; ha az eredmény negatív és a kockázat magas, akkor a veszélyeztetett betegek HIV-fertőzésének megelőzéséről beszélnek. Szükség esetén a vírusos hepatitisz és más szexuális úton terjedő fertőzések vizsgálata is szerepel. Ezt követően egy szerológiai követési pontokat tartalmazó megfigyelési tervet dolgoznak ki. [16]

2. táblázat. Mini-algoritmus a tercier szifilisz diagnosztizálására

Lépés	Akció	Miért
1	Kettős szerológia kvantitatív titerrel	Szifilisz megerősítése és nulla pont megszerzése
2	Ágyéki punkció	Neuroszifilisz kizárása/megerősítése és kezelési rend kiválasztása
3	A szervkárosodás műszeres ellenőrzése	Tervezze meg a kezelést (szívsebészet, onkodiagnosztika stb.)
4	Egyidejű fertőzések szűrése, monitorozási terv	Átfogó biztonsági és eredménymenedzsment

Differenciáldiagnózis: a "pseudotumortól" a vaszkulitiszig

Az ínygyulladásos elváltozásokat meg kell különböztetni a rosszindulatú daganatoktól, a tuberkulózistól, a mély gombás fertőzésektől, a szarkoidózistól és a granulomatózus vaszkulitisztől. A biopszia (granulomatózus gyulladás nekrózissal), a szifilisz szerológiai vizsgálata, valamint az elváltozás etiotróp kezelés utáni regressziója – az ínygyulladás jellemző tünete – segíthet. [17]

A kardiovaszkuláris formát megkülönböztetik a degeneratív aneurizmáktól, a vaszkulitisztől (beleértve az óriássejtes arteritiszt is) és az örökletes aortagyulladástól. A diagnózist a beteg életkora, a szifilisz egyidejű tünetei és a pozitív szerológiai vizsgálat vezérli; a PET/CT és a kezelés alatti dinamika segít megerősíteni a gyulladásos aktivitást. [18]

A késői neuroszifiliszt meg kell különböztetni a neurodegeneratív betegségektől (Alzheimer-kór, frontotemporális degeneráció), a gyulladásos és érrendszeri elváltozásoktól. A kulcsfontosságú tényezők közé tartoznak az agy-gerincvelői folyadék változásai, a treponemális markerek az agy-gerincvelői folyadékban, valamint a penicillin-terápiára adott válasz. Kétség esetén a neuroszifilisz kezelése az előnyben részesített megközelítés, mivel a késlekedés növeli a visszafordíthatatlan károsodás kockázatát. [19]

Végül, a formák kombinációjának lehetőségét mindig figyelembe veszik: a szifilitikus aortitisz és a neuroszifilisz egyidejűleg is fennállhat egyazon betegnél, ami kombinált tervet igényel - etiotróp terápia plusz kardio-/neuronális monitorozás és szükség esetén aortaműtét. [20]

3. táblázat. Differenciáldiagnosztika „ágak” szerint

Ág	Hasonló körülmények	Mi a különbség?
Gumák	Daganatok, tuberkulózis, mély mikózisok, szarkoidózis	Biopszia, szerológia, penicillinre adott regresszió
Aorta	Degeneratív aneurizmák, vaszkulitisz, Marfan-szindróma	Aortagyökér-érintettség, PET/CT, szerológia
Idegrendszer	Neurodegeneráció, vaszkulitisz, fertőzések	Agy-gerincvelői folyadék (VDRL/treponema vizsgálatok), MRI, terápiára adott válasz

Kezelés

Az alapelv: mielőtt „harmadlagosként” kezelnénk, győződjünk meg arról, hogy nincs neuroszifilisz – ez határozza meg a kezelési rend megválasztását. Minden olyan betegnél, akinél felmerül a harmadlagos szifilisz gyanúja, lumbálpunkciót végeznek; ha agy-gerincvelői folyadék rendellenességeket észlelnek, a kezelési rendet neuroszifilisz kezelésre váltják. Ez a megközelítés csökkenti az alulkezelés és az ismételt kúrák kockázatát. [21]

Ha a cerebrospinális folyadék adatai nem jelentősek, és az eset íny eredetű vagy kardiovaszkuláris, neuronális érintettség nélkül, az Egyesült Államokban a standard kezelés a benzatin-benzilpenicillin 2,4 millió nemzetközi egység intramuszkuláris adagolása hetente egyszer 3 héten keresztül (összesen 7,2 millió nemzetközi egység). Ez a késői szifilisz kezelésére szolgáló kezelési mód, amelyet „nem idegi” harmadlagos formák esetén alkalmaznak. Kezelés mellett az íny általában heteken vagy hónapokon belül visszafejlődik. [22]

Neuroszifilisz, szem- vagy fülszifilisz esetén nagy dózisú, vízben oldódó benzilpenicillint adnak intravénásan 10-14 napig (a Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok standard adagolási rendje); majd az amerikai ajánlások szerint hetente 1-3 alkalommal 2,4 millió nemzetközi egység benzatin-benzilpenicillin injekció adható a terápia teljes időtartamának „kiegyenlítésére”. Az Egyesült Királyságban intolerancia esetén alternatívák is megengedettek - 2 gramm ceftriaxon intramuszkulárisan/intravénásan 10-14 napig - szakorvos belátása szerint. [23]

A 2024-es brit irányelvek kifejezetten kiemelik a kortikoszteroidok szerepét neuroszifilisz esetén: prednizolon 40-60 milligramm naponta egyszer 3 napon keresztül, 24 órával az antibiotikumok előtt kezdve, a gyulladás súlyosbodásának kockázatának csökkentése érdekében. Ez különösen fontos a szem- és fülszifilisz esetében, ahol a duzzanat és a gyulladás ronthatja a látást vagy a halláskárosodást. A döntést szakorvos hozza meg a kockázat/haszon arány alapján. [24]

Nem terhes nőknél fennálló valódi penicillinallergia és neuroszifilisz hiánya esetén alternatív kezelési módokat vitatnak meg: doxiciklin 200 milligramm naponta kétszer 28 napig, vagy amoxicillin 2 gramm naponta háromszor plusz probenecid 500 milligramm naponta négyszer 28 napig (Egyesült Királyság irányelvei). A bizonyítékok azonban gyengébbek, mint a penicillin esetében; a szerológiai monitorozás kötelező. Terhes nőknél nincsenek alternatívák; deszenzitizáció és penicillinnel történő kezelés javasolt. [25]

A kardiovaszkuláris harmadlagos szifiliszt kardiológusok és érsebészek közösen kezelik. Az antibiotikumok kezelik a fertőzést, de nem korrigálják a mechanikai következményeket: az aorta tágulatát, a billentyűelégtelenséget vagy a koszorúér-szűkületet. A fertőzés megszűnése után vagy egyidejűleg, sürgősségi esetekben gyakran szükség van sebészeti korrekcióra (billentyű/aortacsere). Egyes központok a penicillin „neuro-séma” terápiát részesítik előnyben a kardiovaszkuláris forma esetén; ezt egyénileg döntik el. [26]

A bőr és a szervek ínykárosodásai gyakran jelentősen javulnak a kezelés első hónapjaiban; a nagyobb defektusok gyakran rekonstrukciós műtétet vagy fül-orr-gégészeti korrekciót igényelnek (pl. orrsövény perforáció vagy szájpadlási defektusok esetén). Biopsziás monitorozás általában nem szükséges, ha a helyes kezelési renddel klinikai és radiológiai regresszió érhető el. [27]

A Jarisch-Herxheimer reakció – a terápia első napján jelentkező akut állapotromlás (láz, hidegrázás, tachycardia, fokozott fájdalom) – későbbi stádiumokban is előfordulhat. Általában magától elmúlik, és tüneti támogatást igényel; a neuro-, okuláris és hallási formák esetében logikus előzetesen megbeszélni egy rövid szteroidkúrát, a Brit Szövetség ajánlásának megfelelően. [28]

A tercier szifilisz kezelése utáni szerológiai monitorozást standard időpontokban (általában 6, 12 és 24 hónap) végzik, melynek során a nem treponemális titer négyszeres csökkenését értékelik. Nagyon késői formákban azonban a progresszió lassabb lehet, és egyes betegek „szerofast” maradnak. A léziók klinikai és instrumentális stabilizációja, valamint a kiújulás jeleinek hiánya fontosabb. Kétség esetén a cerebrospinális folyadék újbóli vizsgálata és az ismételt terápia mérlegelése jöhet szóba. [29]

Végül a kezelés nem pusztán antibiotikum-kezelésből áll. Mindig elvégezik a humán immundeficiencia vírus és más szexuális úton terjedő fertőzések szűrését, a partnereket tájékoztatják, és másodlagos megelőzési és monitorozási tervet dolgoznak ki, különösen a szív- és érrendszeri elváltozások esetén (az aorta ismételt echokardiográfiája/komputertomográfiája-angiográfiája az ütemterv szerint). Ez az interdiszciplináris megközelítés javítja a hosszú távú prognózist. [30]

4. táblázat. Terápiás irányelvek űrlap szerint

Klinikai helyzet	Alapvető rendszer	Továbbá
Ínygyulladásos/kardiovaszkuláris (neurosifilisz nélkül)	Benzatin-benzilpenicillin 2,4 millió egység intramuszkulárisan hetente × 3 (összesen 7,2 millió egység)	Szerológia 6-12-24 hónap; kardioform esetén - szívsebész megfigyelése
Neuroszifilisz/szem/fül	Vízben oldódó benzilpenicillin intravénásan 10-14 napig; majd hetente 1-3 alkalommal intramuszkuláris injekcióban, 2,4 millió egységben.	Rövid szteroidkúra mérlegelése; MRI/szemészeti/fül-orr-gégészeti monitorozás
Penicillin intolerancia (nem terhes nőknél)	Ceftriaxon 2 g intramuszkulárisan/intravénásan 10-14 napig (neuroform) vagy doxiciklin/amoxicillin+probenecid 28 napig (nem neuroform)	Szigorú hatékonyság-ellenőrzés; csak penicillin terhes nők számára

Szövődmények és prognózis: mi változik a kezelés után

Kezelés nélkül a harmadlagos szifilisz súlyos következményekkel jár: megrepedt aorta aneurizma, progresszív szívelégtelenség aorta-regurgitációval, stroke-ok és visszafordíthatatlan kognitív károsodás, valamint csont- és lágyrész-károsodás. Az Egészségügyi Világszervezet egyértelműen kimondja: a harmadlagos fázis befolyásolhatja az agyat, az idegeket, a szemet, a májat, a szívet, az ereket, a csontokat és az ízületeket, sőt halálhoz is vezethet. [31]

Megfelelő penicillin-terápia után a prognózis a már meglévő strukturális károsodás mértékétől függ. Az íny általában visszafejlődik, hegesedik, és megszűnik a progressziója; a neurológiai hiányosságok stabilizálódhatnak vagy részben javulhatnak, de nem mindig teljesen visszafordíthatók; az aortabetegség külön szívsebészeti megoldást és élethosszig tartó megfigyelést igényel. [32]

A szerológiai „görbe” a késői formákban lassabban csökken, mint a korai formákban; a négyszeres csökkenés hiánya szigorú időkereten belül nem jelent kudarcot, ha klinikai és instrumentális hatás van, és az újrafertőződés kizárt. Kétes esetekben ismételt agy-gerincvelői folyadékvizsgálatot végeznek, és megbeszélik az ismételt terápiát. [33]

A lakosság szintjén a harmadlagos formák előfordulásának csökkenését a korai diagnózis és a penicillin elérhetősége éri el. Az összesített előfordulási arány növekedése Európában jelzésértékű a szűrés és a beutalások megerősítése érdekében, hogy megakadályozzuk a betegek elvesztését a nyomon követés során, és a késői szövődmények kialakulását évekkel később. [34]

Megelőzés és monitorozás: hogyan előzhető meg a késői formák

A harmadlagos szifilisz megelőzése magában foglalja a korai stádiumok korai felismerését és kezelését. A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy alacsony a fekélyes/kiütéses szindrómák tesztelésének küszöbértéke, a veszélyeztetett csoportok rendszeres szűrése, a partnerek elérése és a penicillinhez való gyors hozzáférés. Ezeket az elveket beépítik a nemzetközi irányelvekbe, és továbbra is a legjobb „oltásnak” számítanak a késői szövődmények ellen. [35]

A késői formákban szenvedő betegek esetében monitorozási tervet dolgoznak ki: szerológiai vizsgálat 6, 12 és 24 hónap elteltével, a gócok klinikai és műszeres monitorozása (echokardiográfia/komputertomográfia-angiográfia a kardioforma esetében; MRI és neurológiai vizsgálatok a neuroforma esetében; íny esetén a regresszió klinikai és radiológiai értékelése). Dinamika hiányában vagy a tünetek kiújulása esetén előre nem tervezett vizsgálatot végeznek. [36]

Az orvosi csapatok előzetesen megbeszélik a Jarisch-Herxheimer-reakció lehetőségét, tüneti kezelést írnak elő, és neuro-/okuláris/otomorf szindrómák esetén a brit irányelveknek megfelelően rövid ideig tartó, profilaktikus szteroidkúrát. A beteget tájékoztatják a romlás jeleiről (súlyosbodó neurológiai deficitek, újonnan jelentkező mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés, látás-/halláscsökkenés), amelyek azonnali orvosi ellátást igényelnek. [37]

Végül minden beteget humán immundeficiencia vírus (HIV) jelenlétére tesztelnek; ha az eredmény negatív, és jelentős a kockázat, akkor HIV-profilaxist kell megbeszélni, mivel a kombinált profilaxis csökkenti a koinfekciók terhét és javítja a hosszú távú eredményeket. Ez a szexuális úton terjedő fertőzésekben szenvedők átfogó ellátásának része. [38]