A HIV-fertőzés / AIDS patogenezise

Minden vírustípus egy bizonyos sejttípust érint. A vírus sejtbe jutásának képességét a célsejten lévő adott vírus receptorának jelenléte, valamint a vírusgenomnak a sejtgenomba való integrálódási képessége határozza meg. Ismert, hogy egy sejt különböző típusú vírusokhoz rendelkezhet receptorokkal, és egy adott vírus receptorai különböző típusú sejteken lehetnek.

A HIV receptora a CD4 differenciálódási antigén, valamint olyan nem specifikus komponensek, amelyek nem függenek a CD4 jelenlététől. A CD4 egy 55 000 molekulatömegű glikoprotein, szerkezetében hasonló az immunglobulinok bizonyos szakaszaihoz. A gp 120 vírusfehérje hasonló szerkezetű, amely meghatározza a HIV sejtbe jutási képességét. A CD4 receptorokat tartalmazó sejtek károsodásának mértéke ezen receptorok sejtmembránon lévő sűrűségétől függ. Sűrűségük a limfociták T-helper alpopulációján a legnagyobb, ami meghatározza a betegség patogenezisét. A HIV-1 fő receptora - a CD4 - mellett számos koreceptor is létezik, különösen a kemokinreceptorok, amelyek szükségesek ahhoz, hogy a HIV behatoljon a sejtbe. Körülbelül 40 hasonló fehérjét izoláltak emberben, ezek alfa- és béta-kemokinekre oszlanak. 1995-ben Gallo laboratóriuma egy kemokint izolált CD8 limfocitákból és két fehérjét makrofágokból. 1996-ban Berger felfedezett egy HIV koreceptort, az úgynevezett CXCR4-et. 1996-ban felfedeztek egy másik HIV-1 koreceptort, a CCR5-öt. Megállapították, hogy azoknál az embereknél, akik hosszú távú kapcsolatban álltak HIV-fertőzött emberekkel, és nem fertőződtek meg, mutációk vannak a CCR5 receptorban.

Az emberi test számos immunkompetens, szomatikus és egyéb sejtet tartalmaz, amelyek HIV-receptorokkal rendelkeznek.

A HIV-vírus burka első és második osztályú humán hisztokompatibilitási fehérjéket tartalmaz, így a vírus szervezetbe jutása nem okoz kilökődési reakciót. A gp120 glikoprotein segítségével a vírus a célsejt felszínéhez rögzül, a gp41 glikoprotein pedig biztosítja a vírusburok fúzióját a célsejt membránjával. A vírus kétszálú RNS-e behatol a sejtbe, ahol a reverz transzkriptáz enzim egyszálú provirális DNS-t szintetizál. Ezután kétszálú DNS képződik, amelyet integráz segítségével juttatnak be a sejt DNS-ébe. A vírus DNS-e mátrixsá válik, amelyből az RNS lemásolódik, és egy új vírusrészecskét állít össze.

HIV-fertőző ciklus

A HIV penetrációja leggyakrabban az urogenitális rendszer nyálkahártyáján keresztül történik. A vírus behatol a nyaki-hüvelyi hámban található CD4-et expresszáló intersticiális dendritikus sejtekbe, valamint orális szex esetén a garat nyirokgyűrű nyirokcsomóiba.

A HIV által érintett sejttípusok

Tchp sejtek	Szövetek és szervek
T-limfociták, makrofágok	Vér
Lagerhans-sejtek	Bőr
Follikuláris bőrsejtek	Nyirokcsomók
Alveoláris makrofágok	Tüdő
Hámsejtek	Vastagbél, vesék
Nyaki sejtek	Méhnyak
Oligodendroglia sejtek	Agy

Az elsődleges HIV-fertőzés klinikai tünetei azonban főként a vírus makrofágokba behatoló alpopulációjának köszönhetők. A HIV makrofágokkal szembeni tropizmusát a gp120 és a makrofágok kemokinreceptorainak komplexében jelen lévő CCR5 molekula kölcsönhatása határozza meg. A vírusnak ezt az alpopulációját ennek megfelelően R5-nek nevezik, ellentétben az X4-gyel, amely a T-limfociták CXCR4 receptoraival kölcsönhatásba lép. A HIV-fertőzött sejtek egyesülnek a CD4+ T-sejtekkel, ami a vírus regionális nyirokcsomókba való terjedéséhez vezet, ahol a vírus 2 nap után kimutatható, majd a fertőzést követő 3 napon belül a szisztémás keringésen keresztül távoli szervekbe (agy, lép és nyirokcsomók) jut el.

A bélnyálkahártya a fertőzések potenciális belépési kapuja is lehet, amint azt számos tanulmány is kimutatta, amelyek a bélnyálkahártyában található CD4-sejtek pusztulását igazolják, ami a T-sejtek aránytalanul korai pusztulásához vezet a gyomor-bél traktusban a perifériás vérhez képest.

A vírus intravaginális beadásának állatmodelljeiben a virémiát a fertőzés után 5 és 30 nap között figyelték meg, a szerokonverziónál tetőzött. A 4 kópia/ml-re érzékeny RT-PCR-rel végzett újabb vizsgálatok kimutatták, hogy a vírusterhelés gyors növekedésének időszakát 69 esetből 23-ban 9-25 napos, alacsony dózisú (<100 kópia/ml) víruskeringés előzte meg.

Immunopatogén módon a HIV-fertőzés elsősorban az immunrendszer T- és B-kapcsolatainak hiányosságaként jelentkezik. A B-limfociták poliklonális aktivációja egyrészt hipergammaglobulinémiához, másrészt a vírusneutralizáló antitestek termelésének gyengüléséhez vezet. A keringő immunkomplexek száma megnő, megjelennek a limfociták elleni antitestek, ami tovább csökkenti a CD4+ T-limfociták számát. Autoimmun folyamatok lépnek fel.

A szérum immunglobulinok összkoncentrációja emelkedik, de az immunglobulin alosztályok szintjében aránytalanság figyelhető meg. Így a betegekben az IgG1 és IgG3 mennyisége emelkedik, az IgG2 és IgG4 koncentrációja pedig jelentősen csökken. Úgy tűnik, hogy az IgG2 szintjének csökkenése a betegek staphylococcusokkal, pneumococcusokkal és Haemophilus influenzae-vel szembeni magas érzékenységével jár.

Így a HIV-fertőzés során az immunrendszer károsodása szisztémás, ami a sejtes immunitás T- és B-kapcsolatainak mély elnyomásában nyilvánul meg. A HIV-fertőzés kialakulása során rendszeres változások mennek végbe az azonnali és késleltetett túlérzékenységben, a humorális immunitásban és a nem specifikus védekező faktorokban, a limfociták és a monociták/makrofágok funkcionális aktivitásában.

A szérum immunglobulinok, a keringő immunkomplexek és a sejtreceptor-katabolizmus termékeinek szintje emelkedik, és jellegzetes változások következnek be az immunkompetens sejtek nukleinsavakban és a főbb anyagcsere-ciklusok enzimjeinek aktivitásában.

CD4+ limfocitahiányban szenvedő betegeknél a betegség dinamikájában fokozódik a CD8+ limfociták, az NK-sejtek és a neutrofilek funkcionális elégtelensége. Az immunstátusz zavara klinikailag fertőző, allergiás, autoimmun és limfoproliferatív szindrómák formájában jelentkezik. Mindez meghatározza a HIV-fertőzés klinikai képét egészében.

A betegség kezdeti szakaszában a szervezet vírussemlegesítő antitesteket termel, amelyek elnyomják a szabadon keringő vírusokat, de nem hatnak a sejtekben lévő vírusokra (provírusokra). Idővel (általában 5-6 év után) az immunrendszer védőképessége kimerül, és a vírus felhalmozódik a vérben.

A HIV citopátiás hatása a vérsejtek, az idegrendszeri, szív- és érrendszeri, mozgásszervi, endokrin és egyéb rendszerek károsodásához vezet, ami meghatározza a többszörös szerv elégtelenség kialakulását, amelyet a klinikai tünetek kialakulása és a HIV-fertőzés folyamatos progressziója jellemez.

Az emberek HIV-fertőzéssel szembeni fogékonysága univerzális, és az egyének geno- és fenotípusos polimorfizmusa határozza meg, amely mind a HIV-fertőzés lehetőségének korlátozásában, mind a fertőzés klinikai tüneteinek kialakulásának gyorsításában vagy csökkentésében nyilvánulhat meg. A fertőzés dinamikájában és a HIV-fertőzés progressziójában fajok közötti különbségeket azonosítottak. A negroid faj képviselői a leginkább fogékonyak a HIV-re, az európaiak kevésbé fogékonyak, a mongoloidok pedig a legkevésbé fogékonyak.

A HIV-fertőzés lappangási ideje 2 héttől 6 hónapig vagy tovább tart, ezt követően az esetek 50-70%-ában az elsődleges klinikai tünetek időszaka általános vírusos szindróma formájában jelentkezik: láz (96%), nyirokcsomó-gyulladás (74%), erythematózus-makulopapuláris kiütés az arcon, a törzsön, a végtagokon (70%), izom- vagy ízületi fájdalom (54%). Egyéb tünetek, mint például hasmenés, fejfájás, hányinger, hányás, a máj és a lép megnagyobbodása, ritkábban fordulnak elő. Neurológiai tünetek a betegek körülbelül 12%-ánál fordulnak elő, és meningoencephalitis vagy aszeptikus agyhártyagyulladás kialakulása jellemzi őket.

A HIV-fertőzés akut fázisa több naptól 2 hónapig tart, és gyakran felismerhetetlen marad, mivel megnyilvánulásai hasonlóak az influenza és más gyakori fertőzések tüneteihez. Ezenkívül egyes betegeknél tünetmentes. Mikrobiológiailag ezt az időszakot a vírus terhelésének fokozatos növekedése jellemzi a vérben, a perifériás szövetekben és a kiválasztott folyadékokban, amely a kutatások szerint meghaladja a 108 ^kópia /ml-t. Epidemiológiailag az elsődleges HIV-fertőzés időszaka veszélyes mind a test biológiai folyadékainak (vér, sperma, nyálkahártya-váladék) magas fertőzőképessége, mind a fertőzés hordozójának információhiánya miatt, aki továbbra is "magas kockázatú" életmódot folytat. A HIV RNS polimeráz láncreakcióval történő meghatározása lehetővé teszi a diagnózis megerősítését. A HIV elleni antitestek ebben az időszakban nem feltétlenül mutathatók ki; a fertőzöttek 90-95%-ánál a fertőzés után 1 hónappal, a fennmaradó 5-9%-nál 6 hónap után, 0,5-1%-nál pedig később jelennek meg.

A HIV-fertőzés következő időszakát a vírus perzisztenciája jellemzi a szervezetben az érintett sejtek genomjába való integráció miatt. Ebben a szakaszban a vírusspecifikus immunitás kialakulása főként a CD8 + citotoxikus limfocitáknak köszönhető, és a keringésben lévő vírus RNS tartalmának 100-1000-szeres csökkenésével jár, egyensúlyi pontig, és az akut vírusos tünetek a betegben akár 6 hónapig is megszűnnek. Sokkal ritkábban, az akut fertőzés után a perzisztáló generalizált limfadenopátia (PGL) stádiuma kezdődik, és kivételes esetekben a betegség azonnal AIDS stádiumba megy át.

A PGL-t a nyirokcsomók két vagy több csoportban történő megnagyobbodása jellemzi, felnőtteknél legfeljebb 1 cm-re vagy nagyobbra, gyermekeknél legfeljebb 0,5 cm-re (kivéve a felnőtteknél a lágyéki nyirokcsomókat), amely legalább 3 hónapig fennáll. Leggyakrabban a nyaki, a nyakszirti és a hónalji nyirokcsomók megnagyobbodnak.

Klinikailag a HIV-fertőzés természetes lefolyásának két változatát különböztetjük meg: a tipikus progresszív és a hosszú távú nem progresszív. Az első csoportban a betegség természetes lefolyásával a T-sejtek progresszív csökkenése figyelhető meg, ami viszont megzavarja a vírusellenes válasz kialakulását.

A második csoport nem hivatalosan olyan HIV-fertőzött személyeket foglal magában, akik legalább 8 évvel ezelőtt fertőződtek meg, de CD4-sejtszámuk meghaladja az 500/cm3-t, és nem részesülnek antiretrovirális terápiában. E betegcsoport citológiájának megkülönböztető jegye a HIV-specifikus T-helperek proliferatív válaszának jelenléte.

A primer fertőzésre adott válaszra vonatkozó legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a szerokonverzió utáni korai terápia 10-20-szorosára növeli a CCR5 kemokinreceptort expresszáló, magas aktivitású CD38+ és proliferáló Ki-67+ CD4T sejtek számát. Ezek a sejtek aktívan választanak ki gamma interferont a HIV-antigének stimulációjára válaszul. Ha a terápiát későn kezdik meg, a HIV képes elpusztítani ezen sejtek prekurzorainak populációját, ami az antivirális válasz hirtelen csökkenéséhez és helyreállításának képtelenségéhez vezet.

Számos tanulmány leírta egy olyan populáció jelenlétét is, amely a vírussal való folyamatos kitettség ellenére is rezisztens a HIV-fertőzéssel szemben. Genetikai vizsgálatok kimutatták, hogy 9 gén van, amelyek potenciálisan összefüggésben állnak a HIV-rezisztenciával. Ezek közül 4 a T-sejtek működésével hozható összefüggésbe, köztük a CCR2 gén, a CCR5, a MIP1A és az IL-2. A CCR5d32 allél vizsgálata, amely egy nukleotid deléciót tartalmaz a fő HIV-receptorban, a vírussal szembeni érzékenység csökkenését mutatta ki, ami lassabb progresszióhoz és ezáltal a vírussal szembeni sikeres T-sejtes immunitás kialakulásához vezet.

Ezeket a szakaszokat követően, amelyek teljes időtartama 2-3 és 10-15 év között változhat, megkezdődik a HIV-fertőzés tüneteivel járó krónikus fázisa, amelyet különféle vírusos, bakteriális és gombás eredetű fertőzések jellemeznek, amelyek még meglehetősen kedvezőek, és a hagyományos terápiás szerek enyhítik a tüneteket. Előfordulnak visszatérő felső légúti betegségek - középfülgyulladás, arcüreggyulladás, tracheobronchitis; felületes bőrelváltozások - a visszatérő herpes simplex lokalizált mukokután formája, visszatérő herpes zoster, a nyálkahártyák candidiasisa, dermatomycosis, seborrhea.

Ezután ezek a változások mélyebbé válnak, nem reagálnak a standard kezelési módszerekre, és elhúzódóvá válnak. A betegek fogynak, láz, éjszakai izzadás és hasmenés alakul ki náluk.

A fokozódó immunszuppresszió hátterében súlyos, progresszív betegségek alakulnak ki, amelyek normálisan működő immunrendszerrel rendelkező embereknél nem fordulnak elő. A WHO ezeket a betegségeket AIDS-re utaló vagy opportunista fertőzésekként definiálta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]