A hormonok hatásmechanizmusának megzavarása

Egy adott hormonra adott szöveti reakciók változásai összefüggésben állhatnak egy abnormális hormonális molekula termelődésével, a hormonális stimulációra reagáló receptorok vagy enzimek hiányával. Azonosítottak olyan endokrin betegségek klinikai formáit, amelyekben a hormon-receptor kölcsönhatások eltolódása okozza a patológiát (lipoatrófiás cukorbetegség, az inzulinrezisztencia egyes formái, herefeminizáció, neurogén diabetes insipidus).

Bármely hormon hatásának közös jellemzői a hatás kaszkádszerű felerősítése a célsejtben; a már meglévő reakciók sebességének szabályozása az újak kiváltása helyett; az idegi szabályozás hatásának viszonylag hosszú távú (egy perctől egy napig tartó) megőrzése (gyors - milliszekundumtól egy másodpercig).

Minden hormon esetében a hatás kezdeti szakasza egy specifikus sejtreceptorhoz való kötődés, amely egy reakciókaszkádot indít el, amely számos enzim mennyiségének vagy aktivitásának megváltozásához vezet, ami a sejt fiziológiai válaszát alakítja ki. Minden hormonreceptor olyan fehérje, amely nem kovalensen kötődik a hormonokhoz. Mivel e probléma részletes bemutatására irányuló bármilyen kísérlet a biokémia és a molekuláris biológia alapvető kérdéseinek alapos ismertetését igényli, itt csak a releváns kérdések rövid összefoglalását adjuk meg.

Először is meg kell jegyezni, hogy a hormonok képesek befolyásolni az egyes sejtcsoportok (szövetek és szervek) működését nemcsak a sejtek aktivitására gyakorolt speciális hatás révén, hanem általánosabb módon is, serkentve a sejtek számának növekedését (amit gyakran trofikus hatásnak neveznek), valamint megváltoztatva a szerven keresztüli véráramlást (az adrenokortikotrop hormon - ACTH például nemcsak a mellékvesekéreg-sejtek bioszintézisét és szekrécióját serkenti, hanem fokozza a véráramlást a szteroidtermelő mirigyekben is).

Egyetlen sejt szintjén a hormonok jellemzően egy vagy több sebességmeghatározó lépést szabályoznak a sejtes anyagcsere-reakciókban. Ez a szabályozás szinte mindig magában foglalja specifikus fehérjeenzimek fokozott szintézisét vagy aktiválását. Ennek a befolyásolásnak a specifikus mechanizmusa a hormon kémiai természetétől függ.

Úgy tartják, hogy a hidrofil hormonok (peptid vagy aminok) nem hatolnak be a sejtbe. Kapcsolatuk a sejtmembrán külső felületén található receptorokra korlátozódik. Bár az utóbbi években meggyőző bizonyítékokat szereztek a peptidhormonok (különösen az inzulin) "internalizációjáról", ennek a folyamatnak a hormonális hatás indukciójával való kapcsolata továbbra sem tisztázott. A hormon receptorhoz való kötődése egy sor intramembrán folyamatot indít el, amelyek az aktív katalitikus egység lehasadásához vezetnek a sejtmembrán belső felületén található adenilát-cikláz enzimről. Magnéziumionok jelenlétében az aktív enzim az adenozin-trifoszfátot (ATP) ciklikus adenozin-monofoszfáttá (cAMP) alakítja. Ez utóbbi aktiválja a sejt citoszoljában jelen lévő egy vagy több cAMP-függő protein kinázt, amelyek elősegítik számos enzim foszforilációját, ami aktiválódásukat vagy (néha) inaktiválódásukat okozza, és megváltoztathatja más specifikus fehérjék (például strukturális és membránfehérjék) konfigurációját és tulajdonságait is, aminek következtében fokozódik a riboszóma szintű fehérjeszintézis, megváltoznak a transzmembrán transzfer folyamatok stb., azaz a hormon sejtes hatásai nyilvánulnak meg. Ebben a reakciókaszkádban a kulcsszerepet a cAMP játssza, amelynek szintje a sejtben meghatározza a kialakuló hatás intenzitását. Az intracelluláris cAMP-t lebontó, azaz inaktív vegyületté (5'-AMP) alakító enzim a foszfodiészteráz. A fenti séma az úgynevezett második hírvivő koncepció lényege, amelyet először 1961-ben E. V. Sutherland és munkatársai javasoltak a hormonok májsejtekben a glikogén lebontására gyakorolt hatásának elemzése alapján. Az első hírvivőnek magát a hormont tekintik, amely kívülről közeledik a sejthez. Egyes vegyületek hatása a cAMP szintjének csökkenésével is összefüggésben állhat a sejtben (az adenilát-cikláz aktivitás gátlása vagy a foszfodiészteráz aktivitás növekedése révén). Hangsúlyozni kell, hogy a cAMP nem az egyetlen ismert másodlagos hírvivő. Ezt a szerepet más ciklikus nukleotidok is betölthetik, mint például a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP), a kalciumionok, a foszfatidilinozitol metabolitjai, és esetleg a hormon sejtmembrán foszfolipidjeire gyakorolt hatásának eredményeként képződő prosztaglandinok. Mindenesetre a másodlagos hírvivők legfontosabb hatásmechanizmusa az intracelluláris fehérjék foszforilációja.

Egy másik mechanizmust feltételeznek a lipofil hormonok (szteroid és pajzsmirigy) hatásának, amelyek receptorai nem a sejtfelszínen, hanem a sejtek belsejében lokalizálódnak. Bár a hormonok sejtbe jutásának módjainak kérdése jelenleg is vitatott, a klasszikus séma a lipofil vegyületekként való szabad behatolásukon alapul. A sejtbe jutás után azonban a szteroid és a pajzsmirigy hormonok különböző módon érik el hatásuk tárgyát - a sejtmagot. Az előbbiek kölcsönhatásba lépnek a citoszolikus fehérjékkel (receptorokkal), és a keletkező komplex - szteroid-receptor - átkerül a sejtmagba, ahol reverzibilisen kötődik a DNS-hez, génaktivátorként működik és megváltoztatja a transzkripciós folyamatokat. Ennek eredményeként specifikus mRNS jelenik meg, amely elhagyja a sejtmagot, és specifikus fehérjék és enzimek szintézisét okozza a riboszómákon (transzláció). A sejtbe jutó pajzsmirigyhormonok másképp viselkednek, közvetlenül a sejtmag kromatinjához kötődnek, míg a citoszolikus kötődés nemcsak nem segíti elő, hanem gátolja is ezen hormonok nukleáris kölcsönhatását. Az utóbbi években adatok jelentek meg a szteroid és a pajzsmirigyhormonok sejtes hatásmechanizmusainak alapvető hasonlóságáról, és arról, hogy a közöttük leírt eltérések a kutatási módszertan hibáival járhatnak.

Különös figyelmet fordítanak egy specifikus kalciumkötő fehérje (kalmodulin) lehetséges szerepére a sejtek anyagcseréjének modulálásában hormonoknak való kitettség után. A kalciumionok koncentrációja a sejtben számos sejtfunkciót szabályoz, beleértve maguknak a ciklikus nukleotidoknak az anyagcseréjét, a sejt és egyes organellumainak mobilitását, az endo- és exocitózist, az axonális áramlást és a neurotranszmitterek felszabadulását. A kalmodulin jelenléte gyakorlatilag minden sejt citoplazmájában arra utal, hogy jelentős szerepet játszik számos sejttevékenység szabályozásában. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a kalmodulin kalciumion-receptorként működhet, azaz utóbbiak csak a kalmodulinhoz (vagy hasonló fehérjékhez) való kötődés után szereznek fiziológiai aktivitást.

A hormonnal szembeni rezisztencia a komplex hormon-receptor komplex állapotától vagy posztreceptor hatásának útjaitól függ. A hormonokkal szembeni sejtes rezisztenciát a sejtmembrán receptorainak megváltozása vagy az intracelluláris fehérjékkel való kapcsolat megszakadása okozhatja. Ezeket a rendellenességeket abnormális receptorok és enzimek kialakulása okozza (általában veleszületett patológia). A szerzett rezisztencia a receptorokkal szembeni antitestek kialakulásával jár. Az egyes szervek szelektív rezisztenciája a pajzsmirigyhormonokkal szemben lehetséges. Az agyalapi mirigy szelektív rezisztenciája esetén például hyperthyreosis és golyva alakul ki, amelyek a sebészeti kezelés után kiújulnak. A kortizonnal szembeni rezisztenciát először ASM Vingerhoeds és munkatársai írták le 1976-ban. A vérben megnövekedett kortizoltartalom ellenére a betegeknél nem jelentkeztek Itsenko-Cushing-kór tünetei, magas vérnyomást és hipokalémiát figyeltek meg.

A ritka örökletes betegségek közé tartoznak a pszeudohypoparathyreosis esetei, amelyek klinikailag a mellékpajzsmirigy-elégtelenség (tetánia, hipokalcémia, hiperfoszfatémia) jeleiként jelentkeznek, a vérben emelkedett vagy normális mellékpajzsmirigy-hormonszinttel.

Az inzulinrezisztencia a II-es típusú cukorbetegség patogenezisének egyik fontos láncszeme. Ez a folyamat az inzulin receptorhoz való kötődésének és a membránon keresztül a sejtbe történő jelátvitelének megzavarásán alapul. Ebben jelentős szerepet játszik az inzulinreceptor-kináz.

Az inzulinrezisztencia a szövetek csökkent glükózfelvételén és következésképpen hiperglikémián alapul, ami hiperinzulinémiához vezet. A megnövekedett inzulinszint fokozza a perifériás szövetek glükózfelvételét, csökkenti a máj glükóztermelését, ami normális vércukorszinthez vezethet. Amikor a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek működése csökken, a glükóztolerancia károsodik, és cukorbetegség alakul ki.

Amint az az utóbbi években kiderült, az inzulinrezisztencia hiperlipidémiával és artériás magas vérnyomással kombinálva nemcsak a cukorbetegség, hanem számos más betegség, például az érelmeszesedés, a magas vérnyomás és az elhízás patogenezisében is fontos tényező. Erre először Y. Reaven mutatott rá [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607], és ezt a tünetkomplexumot metabolikus szindrómának nevezte el "X"-nek.

A szövetekben fellépő komplex endokrin-anyagcserezavarok lokális folyamatoktól függhetnek.

A sejtes hormonok és neurotranszmitterek kezdetben szöveti faktorként működtek, olyan anyagokként, amelyek serkentik a sejtek növekedését, térbeli mozgását, erősítik vagy lassítják a szervezet bizonyos biokémiai és fiziológiai folyamatait. Csak az endokrin mirigyek kialakulása után alakult ki a finom hormonális szabályozás. Számos emlős hormon szintén szöveti faktor. Így az inzulin és a glukagon lokálisan szöveti faktorként hat a szigetek belsejében lévő sejtekre. Következésképpen a hormonális szabályozó rendszer bizonyos körülmények között vezető szerepet játszik az életfolyamatokban, hogy a szervezetben a homeosztázist normális szinten tartsa.

1968-ban a neves angol patológus és hisztokémikus, E. Pearce elméletet állított fel a szervezetben létező specializált, magasan szervezett neuroendokrin sejtrendszerről, amelynek fő specifikus tulajdonsága az alkotó sejtek biogén aminok és polipeptid hormonok termelésére való képessége (APUD rendszer). Az APUD rendszerbe tartozó sejteket apudocitáknak nevezzük. Funkciójuk jellege szerint a rendszer biológiailag aktív anyagai két csoportra oszthatók: szigorúan meghatározott specifikus funkciókat ellátó vegyületek (inzulin, glukagon, ACTH, STH, melatonin stb.), és különféle funkciókat ellátó vegyületek (szerotonin, katekolaminok stb.).

Ezek az anyagok szinte minden szervben termelődtek. Az apudociták szöveti szinten homeosztázis szabályozóként működnek, és szabályozzák az anyagcsere-folyamatokat. Következésképpen patológia esetén (bizonyos szervekben megjelenő apudomák) endokrin betegség tünetei alakulnak ki, amelyek megfelelnek a kiválasztott hormonok profiljának. Az apudomák diagnózisa jelentős nehézségeket okoz, és általában a vér hormontartalmának meghatározásán alapul.

A vérben és a vizeletben lévő hormonkoncentrációk mérése a legfontosabb eszköz az endokrin funkciók értékelésére. A vizeletvizsgálatok bizonyos esetekben praktikusabbak, de a vérben lévő hormonok szintje pontosabban tükrözi a szekréciójuk sebességét. A hormonok meghatározására biológiai, kémiai és szaturációs módszerek léteznek. A biológiai módszerek általában munkaigényesek és alacsony specificitásúak. Ugyanezek a hátrányok rejlenek számos kémiai módszerben is. A legszélesebb körben alkalmazott telítési módszerek a jelölt hormonnak a hordozófehérjékkel, receptorokkal vagy antitestekkel való specifikus kötésből a vizsgált mintában található természetes hormon általi kiszorításán alapulnak. Az ilyen meghatározások azonban csak a hormonok fizikai-kémiai vagy antigén tulajdonságait tükrözik, és nem biológiai aktivitásukat, ami nem mindig esik egybe. Bizonyos esetekben a hormonmeghatározásokat meghatározott terhelés alatt végzik, ami lehetővé teszi egy adott mirigy tartalékkapacitásának vagy a visszacsatolási mechanizmusok integritásának felmérését. A hormon tanulmányozásának előfeltétele a szekréciójának fiziológiai ritmusának ismerete. A hormontartalom értékelésének fontos elve a szabályozott paraméter (például inzulin és vércukorszint) egyidejű meghatározása. Más esetekben a hormonszintet összehasonlítják a fiziológiai szabályozójának tartalmával (például tiroxin és pajzsmirigy-stimuláló hormon - TSH) meghatározásakor. Ez megkönnyíti a szorosan összefüggő kóros állapotok (primer és szekunder pajzsmirigy-alulműködés) differenciáldiagnosztikáját.

A modern diagnosztikai módszerek nemcsak az endokrin betegségek azonosítását teszik lehetővé, hanem a patogenezisében rejlő elsődleges összefüggés meghatározását, és következésképpen az endokrin patológia kialakulásának eredetét is.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]