Idiopátiás fibrosing alveolitisz - Okok és patogenezis

Az idiopátiás fibrotikus alveolitisz okai

Az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz okait még nem állapították meg véglegesen. A következő lehetséges etiológiai tényezőket jelenleg is vitatják:

• vírusfertőzés - az úgynevezett látens, "lassú" vírusok, elsősorban a hepatitis C vírus és a humán immunhiány vírus. Feltételezik az adenovírusok, az Epstein-Barr vírus lehetséges szerepét is (Egan, 1995). Létezik egy olyan nézőpont, amely szerint a vírusok kettős szerepet játszanak az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz kialakulásában - a vírusok a tüdőszövet-károsodás kialakulásának elsődleges kiváltói, emellett a vírus replikációja a már sérült szövetben is megtörténik, ami természetes módon hozzájárul a betegség progressziójához. Azt is megállapították, hogy a vírusok kölcsönhatásba lépnek a sejtek növekedését szabályozó génekkel, és így serkentik a kollagéntermelést, a fibroképződést. A vírusok képesek a meglévő krónikus gyulladás fokozására is;
• környezeti és szakmai tényezők - bizonyítékok vannak az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz és a fém- és faporral, sárgarézzel, ólommal, acéllal és bizonyos szervetlen porokkal - azbeszttel, szilikáttal - való hosszú távú szakmai érintkezés közötti összefüggésre. Az agresszív etiológiai tényezők etiológiai szerepe sem zárható ki. Hangsúlyozni kell azonban, hogy a fent említett szakmai tényezők pneumokoniózist okoznak, és az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz kapcsán valószínűleg kiváltó tényezőnek tekinthetők;
• genetikai hajlam - ennek a faktornak a szerepét a betegség familiáris formáinak jelenléte is megerősíti. Feltételezhető, hogy az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz genetikai hajlamának alapja az antigének T-limfocitáknak történő feldolgozásában és bemutatásában részt vevő fehérjéket kódoló gének örökletes polimorfizmusa. Az utóbbi években az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz kialakulásában nagy szerepet tulajdonítanak egy genetikai hibának - az α1-antitripszin hiányának (ez hozzájárul az interalveoláris szeptumok, az intersticiális szövet pusztulásához, a tüdőemfizéma kialakulásához) és a T-limfociták T-szuppresszor funkciójának csökkenéséhez (ez kedvez az autoimmun reakciók kialakulásának).

Az idiopátiás fibrotikus alveolitisz patogenezise

Az idiopátiás fibrotikus alveolitisben előforduló fő kóros folyamatok a tüdő intersticiális szövetének diffúz gyulladása és az azt követő intenzív, széles körben elterjedt fibrotikus folyamat kialakulása.

A tüdőintersticiális szövet az alveoláris fal kötőszöveti mátrixa, amely főként I. típusú kollagénből áll, és hám- és endotélium alaphártyák veszik körül. Az alveoláris falak két szomszédos alveolusban közösek, az alveoláris hám mindkét oldalon beborítja a falat. A két hámréteg között található az interstitium, amely kollagénkötegeket, retikuláris és elasztikus rostokat, valamint sejteket - hisztiocitákat, limfocitákat, neutrofileket, fibroblasztokat és vérkapillárisok hálózatát - tartalmaz. Az alveoláris hám és a kapilláris endotélium az alaphártyán fekszik.

Jelenleg az idiopátiás fibrotikus alveolitisz következő fő patogenetikai tényezői ismertek.

Perzisztáló autoimmun folyamatok kialakulása a pulmonális interstitiumban

Ismeretlen etiológiai tényező hatására az antigének a tüdő alveolusainak és intersticiális szövetének sejtmembránjain expresszálódnak. Az alábbiak működhetnek autoantigénekként:

• 70-90 kDa tömegű tüdőszöveti fehérje. Az alveolusok hámsejtjein, különösen a 2-es típusú alveolocitákon lokalizálódik;
• natív kollagén.

Az autoantigének ellen antitestek termelődnek. Az idiopátiás fibrotizáló alveolitisben szenvedő betegek 80%-ánál a vérben kimutathatók az I., II., III. és IV. típusú tüdőszövetfehérje és kollagén elleni autoantitestek. Ezután immunkomplexek képződnek a tüdőben (autoantigének + autoantitestek), és a tüdőinterstitiumban immun-gyulladásos folyamat alakul ki, amely tartós lefolyásúvá válik.

Az alveoláris makrofágok proliferációja és aktivációja

Jelenleg az alveoláris makrofágokat tekintik a központi gyulladásos sejtnek. Az alveoláris makrofágokat immunkomplexek aktiválják, és a következő szerepet játszanak az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz kialakulásában:

• aktívan részt vesznek a tüdő intersticiális szövetében a gyulladásos folyamat kialakulásában, interleukin-1-et és kemoattraktánsokat termelnek a neutrofil leukociták számára, ami felhalmozódásukat és fokozott aktivitásukat okozza, valamint leukotrién B4-et szabadítanak fel, amely kifejezett gyulladáskeltő hatással bír;
• elősegítik a fibroblasztok és más mezenchimális sejtek növekedését és proliferációját, a tüdő intersticiális szövetében a fibrózis kialakulását. Az alveoláris makrofágok növekedési faktorokat (vérlemezke, inzulinszerű növekedési faktor, transzformáló növekedési faktor), valamint fibronektint választanak ki. A növekedési faktorok hatására a fibroblasztok aktiválódnak és proliferálódnak, a fibronektin kemotaktikus hatással van a fibroblasztokra. Az aktivált fibroblasztok intenzíven szintetizálják a mátrix kollagént, az elasztint, a proteolitikus enzimek inhibitorát, és ezáltal fibrózis kialakulását okozzák;
• oxigéngyököket szabadítanak fel, amelyek káros hatással vannak a tüdő parenchymára.

Neutrofilok, eozinofilek és hízósejtek aktiválódása és proliferációja

Az alveoláris makrofágok aktiválódása mellett más sejtek aktiválódása és proliferációja is bekövetkezik, amelyek fontos szerepet játszanak az IFA patogenezisében:

• neutrofil leukociták aktiválódása - a neutrofilek az alveoláris szeptumokban, közvetlenül magukban az alveolusokban halmozódnak fel, idiopátiás fibrotizáló alveolitisz fő effektor sejtjeinek tekintik őket. A neutrofilek számos károsító faktort szabadítanak fel - proteázokat (kollagenáz, elasztáz), oxigéngyököket;
• eozinofilek aktiválódása - számos gyulladáskeltő és káros hatású anyag felszabadulásával együtt (leukotriének, proteázok, oxigéngyökök, eozinofil kationos fehérje, nagy bázikus fehérje stb.);
• a hízósejtek felhalmozódása és aktiválódása - a fibrózis területein a hízósejtek száma hirtelen megnő, ami jelzi a fibrózis kialakulásában betöltött szerepüket; emellett a hízósejtek degranulálódnak és számos gyulladásos mediátort szabadítanak fel - leukotriéneket, hisztamint, gyulladáskeltő prosztaglandinokat stb.

Az alveoláris hámsejtek károsodása

Adamson és munkatársai (1991) megállapították, hogy az alveoláris hámsejtek károsodása elősegíti az alatta lévő kötőszövet és az intersticiális fibrózis kialakulását. Ez annak köszönhető, hogy az alveolociták károsodásával együtt regenerációs folyamatok is zajlanak, és a regenerálódó hámsejtek, elsősorban a 2-es típusú alveolociták, fibrogén faktorokat termelnek: transzformáló faktort, tumor nekrózis faktort.

A limfociták szerepe a betegség kialakulásában és progressziójában

A limfociták a következőképpen vesznek részt a patogenezisben:

• a T-helperek és a T-szupresszorok arányának egyensúlyhiánya alakul ki, az utóbbiak aktivitásának jelentős csökkenésével. Ennek eredményeként a T-helper limfociták és a B-limfociták aktiválódnak, és ennek következtében kedvező feltételek alakulnak ki az autoantitestek termeléséhez és az autoimmun reakciók kialakulásához;
• A citotoxikus T-limfociták jelentősen aktiválódnak; nyugalmi állapotban lévő T-prekurzor sejtekből képződnek a T-helperek által termelt interleukin-2 és a T-sejt differenciálódási faktor hatására. Az aktivált citotoxikus T-limfociták közvetlenül kölcsönhatásba lépnek az intersticiális szövetben található autoantigénekkel, támogatják a gyulladásos folyamatot és serkentik a fibrózis kialakulását. A T-limfociták által termelt gamma-interferon szintén aktiválja a makrofágokat, amelyek szerepét az ELISA kifejlesztésében fentebb tárgyaltuk;
• A limfociták szerepe a tüdőfibrózis kialakulásában fokozódik. Normális esetben a limfociták egy migráló gátló faktort választanak ki, amely 30-40%-kal gátolja a kollagénszintézist. ELISA-val ennek a faktornak a termelése jelentősen csökken vagy teljesen leáll. Ezzel együtt a limfociták nagyszámú limfokint termelnek, amelyek elősegítik a fibroblasztok proliferációját és aktiválják az alveoláris makrofágok kollagénszintézis képességét.

Zavarok a "proteolitikus aktivitás - antiproteolízis" rendszerben

Az idiopátiás fibrotizáló alveolitiszre jellemző a proteolitikus enzimek magas aktivitása. A neutrofilek a proteázok elsődleges forrásai - ők választanak ki kollagént lebontó kollagenázt és elasztázt. A kollagenolitikus aktivitással a fibrózis folyamatában részt vevő sejtek - alveoláris makrofágok, monociták, fibroblasztok, eozinofilek - is rendelkeznek. Az intenzív kollagénlebomlás, elsősorban a neutrofil kollagenáz hatása alatt, serkenti a kóros kollagén fokozott újraszintézisét a tüdő intersticiális szövetében. Az antiproteolitikus rendszer nem képes inaktiválni a magas proteázszinteket, különösen a kollagenázt, különösen mivel az α1-antitripszin gátló hatása elsősorban az elasztázra, és sokkal kisebb mértékben a kollagenázra irányul.

A proteáz-antiproteáz rendszer egyensúlyhiányának következtében feltételek jönnek létre a kollagén lebomlásához, és még nagyobb mértékben a tüdő intersticiális szövetében a fibrózis kialakulásához.

A lipidperoxidáció aktiválása

Az idiopátiás fibrotizáló alveolitiszre rendkívül jellemző a lipidperoxidáció (LPO) aktiválódása. Az intenzív LPO következtében szabad oxigéngyökök és peroxidok keletkeznek, amelyek káros hatással vannak a tüdőszövetre, növelik a lizoszomális membránok permeabilitását és elősegítik a proteolitikus enzimek felszabadulását belőlük, valamint stimulálják a fibrózis kialakulását. Az LPO aktiválódásával együtt az LPO-t gátló antioxidáns rendszer aktivitása is jelentősen csökken.

A fent említett patogenetikai faktorok hatására a tüdőparenchyma hám- és endotélsejtjeinek károsodása és gyulladása alakul ki, majd a fibroblasztok proliferációja és fibrózis kialakulása következik be.

Patomorfológia

Katzenstein (1994, 1998) modern osztályozása 4 morfológiai formát különböztet meg:

1. A leggyakoribb forma a szokásos intersticiális tüdőgyulladás (az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz összes esetének 90%-a). A kóros folyamat korai szakaszában a morfológiai képet ödéma, az alveoláris falak limfociták, monociták, plazmasejtek, eozinofilek általi kifejezett beszűrődése, valamint a kollagént szintetizáló fibroblaszt klaszterek megjelenése jellemzi. A betegség későbbi szakaszaiban a sérült alveolusok belsejében fehérjetörmelék, mucin, makrofágok, koleszterinkristályok találhatók, cisztásan tágult légterek alakulnak ki, amelyeket köbös alveoláris hám bélel, az 1-es típusú alveolocitákat 2-es típusú alveolociták váltják fel. A normális tüdőparenchymát durva kötőszövet váltja fel. Makroszkópos vizsgálattal a tüdőszövet tömörödése, gyűrődése és a "méhsejt tüdő" képe látható.
2. Desquamatív intersticiális tüdőgyulladás - ennek a formának a gyakorisága az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz összes formája között 5%. A forma vezető patomorfológiai jele a nagyszámú alveoláris makrofág jelenléte az alveoláris üregben, az alveolusokat 2-es típusú hiperplasztikus alveolociták bélelik. Az interalveoláris szeptumok limfocitákkal, eozinofilekkel, fibroblasztokkal infiltráltak, de a fibrózis kevésbé intenzíven expresszálódik az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz más formáihoz képest. A desquamatív intersticiális tüdőgyulladást a glükokortikoidokkal való kezelésre adott jó válasz jellemzi, a halálozási arány nem haladja meg a 25%-ot.
3. Akut intersticiális tüdőgyulladás - ezt a formát először Hamman és Rich írta le 1935-ben, és ezt a formát általában e kutatók nevével illetik (Hamman-Rich szindróma). A forma morfológiai változásai bizonyos mértékig hasonlítanak a szokásos intersticiális formához (a pulmonális interstitium kifejezett gyulladása és ödémája, az alveolusok diffúz károsodása, a 2-es típusú alveolocyták proliferációja, intersticiális fibrózis kialakulása). A betegséget azonban súlyos, fulmináns lefolyás jellemzi, nagyon rossz prognózisú, és a halálozási arány eléri a 90%-ot.
4. Nem specifikus intersticiális tüdőgyulladás/fibrózis - Katzenstein és Fiorell írta le 1994-ben, és az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz összes formájának 5%-át teszi ki. Ezt a formát a morfológiai kép homogenitása jellemzi, a gyulladás és a fibrózis intenzitása a pulmonális interstitiumban meglehetősen egyenletesen fejeződik ki, azaz a fejlődés azonos szakaszában vannak, ellentétben például az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz leggyakoribb formájával, a szokásos intersticiális tüdőgyulladással, amelyben a korai stádiumokban a gyulladás, a későbbi stádiumokban pedig az intenzív fibrózis dominál. Valószínűleg az ilyen morfológiai jellemzők miatt a nem specifikus intersticiális tüdőgyulladást szubakut lefolyás jellemzi, a betegek 80%-ánál a kóros folyamat stabilizálódik vagy akár regresszálódik, a halálozási arány 11-17%.

Az idiopátiás fibrotizáló alveolitisz morfológiai képét összefoglalva, M. M. Ilkovich és L. N. Novikova (1998) javaslata szerint, a tüdőparenchyma változásai ebben a betegségben három egymással összefüggő stádiumban (fázisban) mutathatók be: intersticiális (kisebb mértékben alveoláris) ödéma, intersticiális gyulladás (alveolitisz) és intersticiális fibrózis, amelyben az alveolitisz központi szerepet játszik. A legkifejezettebb patomorfológiai változások a tüdő perifériás (szubpleurális) részein észlelhetők.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]