Imuran

Az Imuran egy immunszuppresszáns gyógyszer, amelynek hatóanyaga azatioprin.

[ 1 ]

Jelzések Imurana

Kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív hatású gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák - az egyes szervek (szív, vesék vagy máj) átültetése utáni kilökődés megelőzésére, és ezen túlmenően - a kortikoszteroidok jelenlétének szükségességének csökkentésére a szervezetben veseátültetés után.

Monoterápiás gyógyszerként vagy GCS-sel vagy más gyógyszerekkel kombinálva gyakran alkalmazzák a következő betegségek kezelésére:

• reumatoid artritisz súlyos formában;
• SKV;
• polimiozitisz dermatomyositisszel;
• aktív autoimmun hepatitis a krónikus fejlődési stádiumban;
• vulgáris pemfigusz;
• polyarteritis nodosa;
• autoimmun eredetű vérszegénység hemolitikus formája;
• refrakter krónikus ITP;
• szklerózis multiplex relapszusos formában.

Kiadási űrlap

Tablettákban kapható, 25 darabos mennyiségben buborékcsomagolásban. A dobozban 4 buborékfólia található.

[ 2 ], [ 3 ]

Gyógyszerhatástani

Az azatioprin a 6-MP származéka, amelynek nincs aktivitása, de purin antagonistaként működik, és az immunszuppresszió folyamatához sejteken keresztüli felszívódás és az azt követő intracelluláris anabolizmus szükséges NTG elemek képződésével. Ezek az összetevők más bomlástermékekkel (például a 6-MP ribonukleotidjaival) együtt gátolják a purin de novo kötődését, valamint a purin nukleotidok kölcsönös átalakulását. Ezenkívül az NTG-k beépülnek a nukleinsavakhoz, ami hozzájárul a tabletták immunszuppresszív tulajdonságainak fokozásához.

További lehetséges hatásmechanizmusok közé tartozik a nukleinsavakon belüli legtöbb bioszintetikus útvonal elnyomása, ami a sejtek proliferációjának késleltetését eredményezi (azoknál a sejteknél, amelyek részt vesznek az immunválaszok amplifikációjában és meghatározásában).

Figyelembe véve ezt a hatásmechanizmust, a tabletták bevételéből származó gyógyászati hatás több hét vagy akár hónap után alakul ki.

A metilnitroimidazol (az azatioprin bomlásterméke, nem a 6-MP) működésének módját még nem sikerült véglegesen meghatározni. Egyes rendszerekben azonban erősebb hatással van az azatioprin anyag aktivitására, mint a 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokinetikája

A plazma 6-MP és az azatioprin szintje nem mutat egyértelmű összefüggést a gyógyszer hatékonyságával vagy toxicitásával.

Abszorpció.

Az azatioprin változóan és nem teljesen szívódik fel. A 6-MP elem átlagos biohasznosulása 50 mg gyógyszer bevétele esetén 47% (27-80% tartomány). Az abszorpciós térfogat egyenletes az egész gyomor-bél traktusban (beleértve a gyomrot a vakbéllel együtt). Az azatioprin bevétele után azonban a 6-MP felszívódási térfogata változó, így a különböző felszívódási helyeken eltérő lehet. Ebben az esetben az abszorpció a vékonybélben lesz a legnagyobb, a gyomorban közepes, a vakbélben pedig a legalacsonyabb.

Bár az azatioprin alkalmazása során nem végeztek ételkölcsönhatási vizsgálatokat, a 6-MP farmakokinetikai paramétereivel kapcsolatban végeztek vizsgálatokat, amelyek összefüggésben állnak az azatioprinnal. A 6-MP elem átlagos relatív biohasznosulása tej vagy étel fogyasztása után körülbelül 26%-kal csökken az éjszakai étkezés hiányához képest. A 6-MP elem tejben való instabilitása a xantin-oxidáznak köszönhető (30%-os lebomlás fél órán belül történik). A tablettákat legalább 60 perccel a tej/étel fogyasztása előtt vagy 3 órával utána kell bevenni.

Elosztás.

A gyógyszer eloszlási térfogatának egyensúlyi értéke ismeretlen. A 6-MP elem átlagos egyensúlyi értéke (± a szórás valószínűsége) 0,9±0,8 l/kg, bár ez az érték alábecsülhető, mivel a 6-MP komponens nem kizárólag a májban, hanem az egész szervezetben oszlik el.

A gyógyszer orális vagy intravénás injekció formájában történő bevételekor a 6-MP komponens koncentrációja a cerebrospinális folyadékban meglehetősen alacsony vagy akár jelentéktelen.

Anyagcsere-folyamatok.

Az azatioprin in vivo gyorsan lebomlik a GST anyag által, 6-MP-vé és metilnitroimidazollá alakulva. A 6-MP elem gyorsan behatol a sejtmembránba, és többszintű útvonalakon továbbhaladva kiterjedt metabolizmuson megy keresztül, aktív és inaktív bomlástermékekké alakulva (megjegyzendő, hogy egyetlen enzim sem tekinthető dominánsnak). Az összetett metabolizmus miatt egyetlen enzim gátlása nem magyarázhatja a gyenge hatások vagy az erős mieloszuppresszió összes létező esetét.

A 6-MP anyag vagy annak későbbi bomlástermékeinek anyagcseréjéért felelős enzimek leggyakrabban a következők: a TPMT xantin-oxidázzal, valamint a GPRT és az IMPDH. Az aktív és inaktív bomlástermékek képződésében részt vevő egyéb enzimek a GMPS, amely elősegíti az NTG képződését, valamint az ITPáz.

Az azatioprin komponenst szintén az aldehid-oxidáz metabolizálja, így képződik a 8-hidroxi-azatioprin egység, amely gyógyhatású lehet. Azonban számos inaktív bomlástermék keletkezik más útvonalakon keresztül.

Bizonyítékok vannak arra, hogy a génpolimorfizmus (a gyógyszer hatóanyagának metabolizmusában részt vevő különböző enzimrendszereket kódoló gének) megjósolhatják a tabletták használatából eredő mellékhatásokat.

Kiválasztás.

100 mg ^35S -azatioprin beadásakor a radioaktivitás körülbelül 50%-a a vizelettel, további 12%-a pedig a széklettel ürült 24 óra elteltével. A vizeletben a fő összetevő gyakran a tiouresav inaktív oxidált bomlásterméke. Az anyag kevesebb mint 2%-a ürül a vizelettel 6-MP vagy azatioprin formájában. Az azatioprin kiválasztási sebessége magas, a teljes clearance önkénteseknél meghaladja a 3 l/percet. A komponens vesén keresztüli clearance-éről vagy felezési idejéről nincsenek adatok. A 6-MP vesén keresztüli clearance-e 191 ml/perc/m2, ^illetve felezési ideje 0,9 óra.

[ 5 ], [ 6 ]

Adagolás és beadás

A tablettákat legalább 20 perccel étkezés előtt, vagy 3 óra elteltével kell bevenni (ez a tej fogyasztását is magában foglalja).

Felnőtt adagolás szervátültetés esetén.

Az immunszuppresszív kezelési rendet figyelembe véve a terápia első napján napi 5 mg/kg-ig terjedő adag szedhető 2-3 részletben. A fenntartó adag 1-4 mg/kg/nap, és a szervezet hematológiai toleranciájának, valamint a beteg állapotának klinikai képének figyelembevételével kerül felírásra.

A teszteredmények azt mutatják, hogy az Imuran-kezelésnek hosszú távúnak kell lennie, meghatározott időkeret nélkül, még kis dózisokban is, mivel fennáll az átültetett szerv kilökődésének veszélye.

Adagolási méretek szklerózis multiplex kezelésére.

Intermittáló szklerózis multiplex (relapszáló típus) esetén napi 2-3 mg/kg/nap adagot ajánlunk 2-3 részletben. A kezelés hatékonyságához szükség lehet a gyógyszer 12 hónapnál hosszabb ideig történő szedésére. A patológia progressziójának monitorozása a terápiás kúra 2 éve után kezdhető meg.

Adagolási méretek más patológiák esetén.

A standard kezdeti adag 1-3 mg/kg/nap, de ezt a klinikai válasz (amely több hét vagy hónapnyi kezelés után jelentkezik) és a hematológiai tolerancia alapján kell módosítani.

A gyógyhatás kialakulása után a fenntartó adagot a minimális fenntartó mennyiségre kell csökkenteni. Ha a kúra 3 hónapja után nem tapasztalható javulás, el kell dönteni a gyógyszer alkalmazásának célszerűségéről.

A gyógyszer fenntartó adagja 1-3 mg/kg/nap között van. A pontosabb adag a beteg egyéni válaszreakciójától, állapotától és hematológiai toleranciájától függ.

Gyermekek.

A szervátültetés utáni kilökődés megelőzésére szolgáló gyermekeknek szánt adagok nem különböznek a felnőttekétől.

[ 9 ]

Terhesség Imurana alatt történő alkalmazás

Veseelégtelenségben szenvedő betegek veseátültetése esetén Imurannal kombinálva a termékenység növekedése figyelhető meg mind a nőknél, mind a férfiaknál.

Tilos a tablettákat terhes nőknek felírni anélkül, hogy először felmérnék a használatuk előny/kockázat arányát.

Nincsenek egyértelmű információk a gyógyszer teratogenitásáról emberekben. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a gyógyszer organogenezis alatti alkalmazása különböző súlyosságú veleszületett rendellenességek kialakulását okozza. Mint más citotoxikus gyógyszerek szedése esetén, a gyógyszer egyik szexuális partner általi alkalmazása során mindkét félnek kiváló minőségű fogamzásgátlót kell használnia.

Jelentések vannak koraszülésekről és alacsony születési súlyú csecsemőkről, amikor egy nő terhesség alatt szedte a gyógyszert, különösen GCS-sel kombinálva. Ezenkívül vetélésekről is beszámoltak az anya vagy az apa általi Imuran-használat után.

Azt is felfedezték, hogy a hatóanyag és bomlástermékei jelentős mértékben átjutottak az anyától a gyermekhez a méhlepényen keresztül.

Néhány csecsemőnél, akiknek az édesanyja terhesség alatt szedte a gyógyszert, thrombocytopenia és leukopénia alakult ki. Ezért a terhes nők vérképének gondos ellenőrzése szükséges.

Amennyiben lehetséges, kerülni kell a tabletták szedését terhesség alatt, mivel a gyógyszer negatív hatással lehet a magzatra. Tilos továbbá rheumatoid arthritisben szenvedő terhes nőknek felírni. Amikor terhesség alatt, vagy már a terápia során fogamzás előtt döntenek a gyógyszer szedéséről, azonnal figyelmeztetni kell a beteget a gyermekre jelentett nagy kockázatra.

A szoptató anyáknak tudniuk kell, hogy a gyógyszer bevétele után a 6-MP elem bejut az anyatejbe. Ezért a gyógyszer szedésének idejére ajánlott a szoptatás abbahagyása.

Ellenjavallatok

Ellenjavallatok: a 6-MP-vel, valamint az azatioprinnal és a gyógyszer egyéb összetevőivel szembeni túlérzékenység. A gyógyszert nem szabad szklerózis multiplexben szenvedő gyermekeknek felírni.

[ 7 ]

Mellékhatások Imurana

A tabletták szedése bizonyos mellékhatások kialakulását okozhatja:

• invazív vagy fertőző típusú szövődmények: gyakran a szervátültetés utáni, Imurannal és más immunszuppresszánsokkal kombinált kezelésben részesülő betegeknél gombás, vírusos vagy bakteriális eredetű fertőzések alakulnak ki. Néha a betegek érzékenysége a baktériumokkal és gombás vírusokkal szemben fokozódik (ez magában foglalja a bárányhimlővírus, a herpes zoster és más fertőző törzsek által okozott súlyos fertőzéseket és atipikus rendellenességeket). A JC vírussal összefüggő progresszív típusú szubkortikális encephalopathiát önmagában is megfigyelték;
• Rosszindulatú és jóindulatú daganatok (beleértve a cisztás polipokat is): Ritkán előfordulhatnak daganatok, beleértve a melanomát (és más típusú bőrrákot), az NHL-t, a szarkómákat (beleértve a Kaposi-kórt és más típusokat), a méhnyakrákot, valamint az akut mieloid leukémiát és a mielodiszpláziát. Az NHL és más rosszindulatú daganatok (főként bőrrák), a méhnyakrák vagy a szarkóma kialakulásának valószínűsége nő az immunszuppresszánsokkal kezelt betegeknél, különösen szervátültetés után. Ezért a kezelést a minimálisan hatásos dózisokban kell végezni. Az NHL kialakulásának fokozott valószínűsége az immunszuppresszánsokat szedő reumatoid artritiszben szenvedő betegeknél valószínűleg magával a betegséggel függ össze;
• Nyirok- és szisztémás keringés: gyakran megfigyelhető leukopénia vagy a csontvelőfunkció elnyomása. Gyakran kialakul trombocitopénia. Néha vérszegénység alakul ki. Ritkán fordul elő pancitopénia, megaloblasztikus vagy aplasztikus anémia, valamint agranulocitózis és eritroid hipoplazia. Ezek a rendellenességek különösen jellemzőek a mielotoxicitás kialakulására hajlamos egyénekre - például a TPMT elem hiányában szenvedőkre, valamint vese- / májelégtelenségben szenvedőkre. Ezenkívül ilyen rendellenességek kialakulhatnak azoknál is, akik allopurinollal kombinálva nem csökkentették az Imuran adagját. A kezelés során a vörösvértestek térfogatának kezelhető növekedését (az adagtól függően) és a vörösvértestekben lévő hemoglobin-tartalom növekedését is észlelték. Ugyanakkor megaloblasztikus változásokat figyeltek meg a csontvelőfunkcióban, bár súlyos rendellenességek ritkán alakulnak ki;
• Immunrendszeri betegségek: intolerancia reakciók néha előfordulhatnak. Az intolerancia vagy Stevens-Johnson szindróma elszigetelten jelentkezik. A tabletták szedése időnként egyedi klinikai tünetek kialakulását okozza, amelyek a túlérzékenység tünetei. Ezek közé tartozik a hányás, hidegrázás, szédülés, hasmenés, általános rossz közérzet, hányinger, kiütések, láz, vaszkulitisz exantémával, valamint ízületi fájdalom izomfájdalommal, funkcionális vese-/májbetegségek, csökkent vérnyomás és epepangás. A gyógyszer ismételt használata után ezek a mellékhatások gyakran visszatértek. Gyakran a gyógyszer azonnali abbahagyása és (szükség esetén) a támogató kezelési intézkedések segítettek a beteg felépülésében. A szervezetben bekövetkező egyéb jelentős változások kialakulásával együtt halálesetekről is beszámoltak. Ha a betegnél intolerancia alakul ki, gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának célszerűségét;
• elváltozások a tüdőterületen, valamint a szegycsontban: sporadikusan megfigyelhető a gyógyítható tüdőgyulladás kialakulása;
• Emésztőrendszeri elváltozások: gyakran előfordul hányinger (ez a rendellenesség elkerülhető, ha a gyógyszert étkezés után veszik be). Néha hasnyálmirigy-gyulladás alakul ki. Szórványosan megfigyelhető divertikulitisz vagy vastagbélgyulladás, valamint bélperforáció szervátültetés után és súlyos hasmenés bélgyulladásban szenvedőknél;
• Máj-epeműködési zavar: néha májműködési zavar vagy epeúti elzáródás léphet fel, valószínűleg túlérzékenységgel összefüggésben (ha ezek a rendellenességek előfordulnak, az állapot általában a gyógyszer elhagyása után normalizálódik). Ritkán életveszélyes májkárosodás alakul ki (krónikus gyógyszerszedés esetén, különösen szervátültetés után). A szövettani vizsgálatok májpurpurát, sinusoid tágulatot, valamint regeneratív típusú trombózist és noduláris hiperpláziát mutatnak. Előfordultak olyan esetek, amikor az Imuran-kezelés abbahagyása átmeneti vagy stabil javulást okozott a máj szövettani manifesztációiban. A hepatotoxikus tulajdonságok a bilirubin, az alkalikus foszfatáz és a szérum transzaminázok szintjének emelkedésében nyilvánulnak meg;
• a bőr alatti réteg és a bőr károsodása: alkalmanként alopecia is előfordulhat. Gyakran ez a rendellenesség önmagában eltűnt, még a folyamatos kezelés mellett is. Nem volt lehetséges 100%-os összefüggést találni a gyógyszerek használata és az alopecia kialakulása között;
• egyéb rendellenességek és manifesztációk: aritmia kialakulása, agyhártyagyulladás, fejfájás vagy paresztézia előfordulása, elváltozások előfordulása az ajkakon és a szájban, betegségek, például dermatomyositis vagy myasthenia gravis súlyosbodása, valamint az íz- vagy szaglásreceptorok zavarai.

[ 8 ]

Overdose

A túladagolás tünetei között szerepel a torokfekélyek kialakulása, valamint a vérzés zúzódásokkal és fertőzésekkel - ezek a gyógyszerrel való mérgezés fő jelei, amelyek a csontvelő-funkció elnyomása miatt alakulnak ki. A maximális hatás 9-14 nap után jelentkezik. Az ilyen tünetek gyakrabban fordulnak elő krónikus mérgezés esetén, mint akut mérgezés következtében. Vannak adatok egy áldozatról, aki egyszeri 7,5 g-os adagot vett be a gyógyszerből. Az eredmény azonnali hányás volt hányingerrel és hasmenéssel. Ezután leukopénia és májműködési zavar alakult ki. A felépülés során nem merültek fel szövődmények.

Mivel a gyógyszernek nincs ellenszere, szorosan ellenőrizni kell a vérképet, valamint általános támogató eljárásokat kell végezni. Az olyan aktív intézkedések, mint az aktív szén használata, hatástalanok lehetnek, ha a mérgezést követő 1 órán belül nem alkalmazzák őket.

A támogató kezelést az áldozat állapotától és a mérgezés esetén alkalmazandó nemzeti terápiás ajánlásoktól függően végzik.

Nincs információ arról, hogy a dialízis mennyire hatékony a gyógyszermérgezés kezelésében, de az azatioprinról ismert, hogy részlegesen dializálható.

[ 10 ], [ 11 ]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Védőoltások.

A gyógyszer immunszuppresszív tulajdonságai atipikus és potenciálisan negatív hatással lehetnek az élő vakcinák aktivitására, ezért az Imurannal kezelt személyek oltása tilos.

Enyhe reakció léphet fel a nem élő kórokozókat tartalmazó vakcinákkal szemben – ezt a hepatitis B vakcina esetében figyelték meg, amikor azt a gyógyszer és kortikoszteroidok kombinációjával kezelt embereknek injekciózták.

Egy kis klinikai vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a gyógyszer standard gyógyászati dózisainak bevétele esetén a szervezet polivalens pneumococcus vakcina injekciójára adott válasza nem romlik (az antikapszuláris típusú specifikus antitestek átlagértékeinek értékelése alapján).

A gyógyszer más gyógyszerekkel való kombinációi.

Ribavirin.

A ribavirin gátolja az IMPDH enzimet, ami az aktív 6-TGN termelés csökkenéséhez vezet. Az Imuran és a gyógyszer együttes alkalmazása során súlyos mieloszuppresszió kialakulását figyelték meg. Ezért ezen gyógyszerek kombinációja tilos.

Myeloszuppresszánsok citosztatikumokkal.

Javasoljuk, hogy kerülje a gyógyszerek és a mieloszuppresszív tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek (például penicillamin), valamint a citosztatikumok együttes alkalmazását. Vannak információk súlyos hematológiai rendellenességek kialakulásáról a gyógyszer ko-trimoxazollal történő együttes alkalmazásakor.

Bizonyítékok vannak arra is, hogy az azatioprin és az ACE-gátlók együttes alkalmazása során hematológiai rendellenességek előfordulhatnak.

Az indometacin és a cimetidin mieloszuppresszív tulajdonságainak fokozódása is várható Imurannal történő együttes alkalmazás esetén.

Allopurinol tiopurinollal és oxipurinollal.

A fenti anyagok gátolják a xantin-oxidáz aktivitását, ami a bioaktív 6-tioinozinsav 6-tioureinsavvá történő átalakulásának mértékének csökkenéséhez vezet, amelynek nincs biológiai aktivitása. Ezért a fenti gyógyszerek azatioprinnal vagy 6-MP-vel történő kombinálásakor az utóbbi adagját 25%-kal csökkenteni kell.

Aminosalicilátok.

Bizonyítékok vannak arra, hogy az aminoszalicilát-származékok in vitro, valamint in vivo (például a meslazin olsalazinnal vagy szulfosalazinnal) gátolják a TPMT enzimet. Emiatt, ha ezeket a komponenseket kombinálják, figyelembe kell venni az Imuran adagjának csökkentésének lehetséges szükségességét.

Metotrexát.

A 20 mg/m2-es orális dózis körülbelül 31%-kal ^{növelte a vizeletben lévő 6-MP átlagos szintjét, míg a 2 vagy 5 g/m2-es intravénás metotrexát injekció 69%-kal, illetve 93%-kalnövelte} ezeket az értékeket. Ezért, ha az azatioprint nagy dózisban metotrexáttal kombinálva alkalmazzák, a gyógyszer adagját a vérben lévő fehérvérsejtszám fenntartása érdekében módosítani kell.

A gyógyszer hatása más gyógyszerekre.

Antikoagulánsok.

Információk vannak az acenokumarol és a warfarin véralvadásgátló hatásának elnyomásáról azatioprinnel kombinálva. Ez nagyobb antikoaguláns dózisok alkalmazását teheti szükségessé. E tekintetben ezen gyógyszerek kombinálásakor gondosan ellenőrizni kell a véralvadási tesztek eredményeit.

Tárolási feltételek

Az Imuran gyermekektől elzárva, legfeljebb 25°C-on tárolandó.

[ 12 ], [ 13 ]

Különleges utasítások

Vélemények

Az Imuranról vegyes vélemények születtek. Vannak olyan betegek, akik autoimmun betegségek kiküszöbölésére szedték a gyógyszert, és teljesen elégedettek voltak a hatásával. Azt is megjegyezték, hogy (a hormonális szerek alkalmazásával összehasonlítva) nem tapasztaltak súlyos negatív reakciókat. De van egy másik betegcsoport is, akiknél a gyógyszer egyáltalán nem segített, aminek következtében más gyógyszerekre váltottak.

Meg kell jegyezni, hogy az Imuran meglehetősen súlyos betegségek kezelésére javallt, ezért csak szakképzett szakember írhatja fel, aki tapasztalattal rendelkezik az ilyen rendellenességek kezelésében. E tekintetben szigorúan tilos az öngyógyítás ezzel a gyógyszerrel. A gyógyszer felírása előtt átfogó vizsgálaton kell átesnie, amelynek eredményei alapján az orvos meghatározza a gyógyszer alkalmazásának megfelelőségét.

[ 14 ]

Szavatossági idő

Az Imuran a gyógyszer felszabadulásának dátumától számított 5 évig használható.

[ 15 ], [ 16 ]