Cholestasis - patogenezis

A kő vagy a csőszűkület okozta mechanikai elzáródás esetén az epeúti elzáródás patogenezise nyilvánvaló. A gyógyszerek, hormonok és a szepszis károsítják a májsejtek citoszkeletonját és membránját.

Mint ismert, az epeképződés folyamata a következő energiafüggő szállítási folyamatokat foglalja magában:

• az epe komponenseinek (epesavak, szerves és szervetlen ionok) befogása hepatociták által;
• átjutásuk a sinusoidális membránon keresztül a hepatocitákba;
• kiválasztás a csatornamembránon keresztül az epe kapillárisába.

Az epekomponensek szállítása a sinusoidális és canalicularis membránok speciális hordozófehérjéinek normális működésétől függ.

Az intrahepatikus kolesztázis kialakulása a szállítási mechanizmusok zavarain alapul:

• a transzportfehérjék szintézisének vagy működésének megzavarása etiológiai tényezők hatására;
• a hepatocita membránok és az epevezetékek károsodott permeabilitása;
• a tubulusok integritásának megsértése.

Az extrahepatikus kolesztázisban a vezető szerepet az epe kiáramlásának zavara és az epevezetékekben megnövekedett nyomás járja.

Ezen folyamatok eredményeként kolesztázis lép fel, és az epe komponensei feleslegben juthatnak a vérbe.

A membránfluiditás és a Na ⁺, K ⁺ -ATPáz aktivitás változásait epeúti elzáródás kialakulása kísérheti. Az etinil-ösztradiol csökkenti a szinuszos plazmamembránok fluiditását. Patkányokon végzett kísérletben az etinil-ösztradiol hatása megakadályozható S-adenozil-metionin, egy metilcsoport-donor bevezetésével, amely befolyásolja a membránfluiditást. Az Escherichia coli endotoxin gátolja a Na⁺, K ⁺ -ATPáz aktivitását, látszólag hasonlóan hatva, mint az etinil-ösztradiol.

A csatornácskák membránjának integritása veszélybe kerülhet a mikrofilamentumok (a csatornácskák tónusáért és összehúzódásáért felelősek) vagy a szoros kapcsolatok (tight junction) károsodása miatt. A falloidin hatása alatt fellépő kolesztázist az aktin mikrofilamentumok depolimerizációja okozza. A klórpromazin szintén befolyásolja az aktin polimerizációját. A citokalazin B és az androgének káros hatással vannak a mikrofilamentumokra, csökkentve a csatornácskák összehúzódó képességét. A szoros kapcsolatok (tight junction) megrepedése (ösztrogének és falloidin hatása alatt) a hepatociták közötti elválasztó gát eltűnéséhez és a nagy molekulák közvetlen bejutásához vezet a véráramból a csatornácskákba, az oldott epeanyagok visszaregurgitációjához a vérbe. Meg kell jegyezni, hogy ugyanaz a szer az epeképződés több mechanizmusát is befolyásolhatja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

A kolesztázis lehetséges sejtes mechanizmusai

Lipidösszetétel/membránfluiditás	Változnak
Na +, K + -ATPáz/egyéb transzportfehérjék	Gátolt
Citoszkeleton	Összeomlik
A tubulusok (membránok, szoros kapcsolatok) integritása	Megsértették

A vezikuláris transzport a mikrotubulusoktól függ, amelyek integritását a kolhicin és a klórpromazin megzavarhatja. Az epesavak nem megfelelő kiválasztása a tubulusokba vagy szivárgás a tubulusokból megzavarja az epesav-függő epeáramlást. Ezt elősegíti az epesavak enterohepatikus keringésének zavara is. A ciklosporin A gátolja az epesavak ATP-függő transzportfehérjéjét a csatornácskák membránjában.

Az epeáramlás változásait figyelték meg a gyulladás, a hám pusztulása okozta vezetékkárosodásban, de ezek a változások inkább másodlagosak, mint elsődlegesek. A vezetékek hámsejtjeinek transzmembrán vezetőképesség-szabályozójában bekövetkező zavarok szerepe cisztás fibrózisban további vizsgálatokat igényel. Primer szklerotizáló kolangitiszben a génmutációk nem gyakrabban fordulnak elő, mint a kontrollcsoportban.

Egyes epesavak, amelyek felhalmozódnak az epeúti elzáródások során, károsíthatják a sejteket és fokozhatják az epeúti elzáródásokat. A kevésbé toxikus epesavak (tauroursodeoxikólsav) adagolása védő hatású. Amikor a patkány májsejtjei hidrofób epesavaknak (taurochenodeoxikólsav) vannak kitéve, oxigénmentes gyökök képződése figyelhető meg a mitokondriumokban. A májsejtek károsodását csökkenti az epesavak csatornánkénti transzportfehérjéinek a bazolaterális membránra való elmozdulása, aminek következtében megváltozik a májsejt polaritása és az epesavtranszport iránya, és megakadályozható az epesavak felhalmozódása a citoplazmában.

A kolesztázis patomorfológiája

Bizonyos változásokat közvetlenül az epeúti elzáródás okoz, és azok időtartamától függenek. Az epeúti elzáródás okozta bizonyos betegségekre jellemző morfológiai változásokat a megfelelő fejezetek tartalmazzák.

Makroszkóposan a kolesztázisban lévő máj megnagyobbodott, zöld színű, lekerekített szélű. A későbbi stádiumokban csomók láthatók a felszínen.

A fénymikroszkópia jelentős bilirubin pangást mutat a hepatocitákban, a Kupffer-sejtekben és a 3. zónájú tubulusokban. A hepatociták „tollas” disztrófiája (látszólag az epesavak felhalmozódása okozza), habos sejtek, amelyeket mononukleáris sejtek csoportjai vesznek körül. A hepatocita-nekrózis, a regeneráció és a noduláris hiperplázia minimális mértékben expresszálódik.

Az 1. zóna portális traktusaiban az epesavak mitogén hatása miatt duktulák proliferációja észlelhető. A hepatociták epevezeték-sejtekké alakulnak át, és alaphártyát képeznek. Az epevezeték-sejtek reabszorpciója a csatornasejtek által mikrolitok képződésével járhat./P>

Az epeutak elzáródása esetén a hepatocitákban bekövetkező változások nagyon gyorsan alakulnak ki. Az epeúti elzáródásra utaló jelek 36 óra elteltével jelentkeznek. Először az epeutak proliferációja figyelhető meg, később a portális traktusok fibrózisa alakul ki. Körülbelül 2 hét elteltével a májban bekövetkező változások mértéke már nem függ az epeúti elzáródások időtartamától. Az epetavak az interlobuláris epeutak repedésének felelnek meg.

Felszálló bakteriális cholangitis esetén polimorfonukleáris leukociták csoportjai találhatók az epevezetékekben és a sinusoidokban.

A fibrózis az 1. zónában alakul ki. Amikor az epeúti elzáródása megszűnik, a fibrózis fordított fejlődésen megy keresztül. Amikor az 1. zónában a fibrózis kiterjed, és a szomszédos zónákban lévő fibrózisos területek összeolvadnak, a 3. zóna egy kötőszöveti gyűrűben található. A máj- és a portális vénák közötti kapcsolat a betegség korai szakaszában nem változik, de biliáris cirrózis esetén felborul. A periduktális fibrózis folytatódása az epevezetékek visszafordíthatatlan eltűnéséhez vezethet.

Az 1. zóna ödémája és gyulladása az epe-nyirok refluxhoz és a leukotriének képződéséhez kapcsolódik. Mallory-testek is képződhetnek itt. Rézkötő fehérje mutatható ki a periportális hepatocitákban orceinnel festve.

Az I. osztályú HLA antigének normális esetben hepatocitákon expresszálódnak. A II. osztályú HLA antigének hepatocitákon való expressziójáról szóló jelentések ellentmondásosak. Ezek az antigének hiányoznak az egészséges gyermekek hepatocitáinak felszínéről, de kimutathatók néhány primer szklerotizáló kolangitiszben és autoimmun májbetegségben szenvedő betegnél.

Elhúzódó epeúti elzáródás esetén epeúti cirrózis alakul ki. A portális zónákban található rostos szövetmezők összeolvadnak, ami a lebenykék méretének csökkenéséhez vezet. A hídfibrózis összeköti a portális traktusokat és a központi területeket, kialakul a hepatociták noduláris regenerációja. Epeúti elzáródás esetén az igazi cirrózis ritkán alakul ki. A hasnyálmirigy fejének rákos daganata által a közös epevezeték teljes összenyomódása esetén a betegek a noduláris regeneráció kialakulása előtt meghalnak. A részleges epeúti elzáródással járó epeúti cirrózis az epevezetékek szűkületeivel és primer szklerotizáló kolangitiszével alakul ki.

Az epeúti cirrózisban a máj nagyobb és intenzívebb zöld, mint más típusú cirrózisban. A máj felszínén található csomók jól körülhatárolhatók (nem molyrágta). Ahogy az epeúti elzáródás megszűnik, a portális fibrózis és az epe felhalmozódása lassan eltűnik.

Az epevezetékek elektronmikroszkópos elváltozásai nem specifikusak, és magukban foglalják a tágulatot, ödémát, megvastagodást és kanyargósságot, valamint a mikrobolyhok elvesztését. Megfigyelhető a Golgi-készülék vakuolizációja, az endoplazmatikus retikulum hipertrófiája és a réz és fehérjék kombinációját tartalmazó lizoszómák proliferációja. Az epét tartalmazó csatornácskák körüli vezikulák "tollas" megjelenést kölcsönöznek a hepatocitáknak fénymikroszkóppal.

A fenti változások mindegyike nem specifikus, és nem függ a kolesztázis etiológiájától.

Más szervek változásai kolesztázisban

A lép megnagyobbodik és megkeményedik a retikuloendoteliális rendszer hiperpláziája és a mononukleáris sejtek számának növekedése miatt. A portális hipertónia a májcirrózis késői szakaszában alakul ki.

A béltartalom terjedelmes és zsíros megjelenésű. Az epeutak teljes elzáródása esetén a széklet elszíneződése figyelhető meg.

A vesék ödémásak és epével festődnek. A disztális tubulusokban és a gyűjtőcsatornákban bilirubint tartalmazó gipszek találhatók. A gipszek bőségesen beszűrődhetnek sejtekkel, a tubuláris hám elpusztul. A kötőszövet ödémája és gyulladásos infiltrációja kifejezett. Hegképződés nem figyelhető meg.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]