Krónikus obstruktív bronchitis - Okok és patogenezis

A krónikus obstruktív hörghurut etiológiai tényezői. Ezek a dohányzás (aktív és passzív), a légszennyezés (környezeti agresszió), az ipari (szakmai) veszélyek, az α1-antitripszin súlyos veleszületett hiánya, a légúti vírusfertőzések, a hörgőhiperaktivitás. A krónikus obstruktív hörghurut kialakulásának abszolút és valószínűsíthető kockázati tényezői vannak.

A legfontosabb etiológiai tényező a dohányzás. Meg kell azonban jegyezni, hogy a dohányzás önmagában nem elegendő a COPD kialakulásához. Ismert, hogy a COPD a hosszú távú dohányosoknak csak 15%-ánál fordul elő. A „holland hipotézis” szerint a krónikus obstruktív hörghurut dohányzás esetén bekövetkező kialakulásához genetikai hajlam szükséges a légutak károsodására.

A krónikus obstruktív hörghurut kockázati tényezői

A COPD kialakulásának fő kockázati tényezője az esetek 80-90%-ában a dohányzás. A „dohányzók” körében a krónikus obstruktív tüdőbetegség 3-9-szer gyakrabban alakul ki, mint a nemdohányzók között. Ugyanakkor a COPD okozta halálozást a dohányzás megkezdésének életkora, az elszívott cigaretták száma és a dohányzás időtartama határozza meg. Meg kell jegyezni, hogy a dohányzás problémája különösen releváns Ukrajnában, ahol ennek a rossz szokásnak az előfordulása a férfiak körében eléri a 60-70%-ot, a nők körében pedig a 17-25%-ot.

Ebben az esetben a dohányfüst tüdőre gyakorolt hatása nemcsak a mukociliáris transzportrendszer működését, a hörgők tisztító és védő funkcióját megzavaró egyik legfontosabb tényezőként fontos, hanem a hörgőnyálkahártya krónikus gyulladásának kialakulásában is szerepet játszik. A dohányfüstnek az alveoláris szövetre és a felületaktív rendszerre gyakorolt hosszú távú irritáló hatása hozzájárul a tüdőszövet rugalmasságának megzavarásához és a tüdőemfizéma kialakulásához.

A COPD kialakulásának második kockázati tényezője a foglalkozási ártalmak, különösen a kadmiumot, szilíciumot és néhány más anyagot tartalmazó por belélegzésével járó termelési munka.

A krónikus obstruktív tüdőbetegség kialakulásának fokozott kockázatával rendelkező szakmai csoportok a következők:

• bányászok;
• építők;
• kohászati vállalatok dolgozói;
• vasúti dolgozók;
• gabonafeldolgozással, gyapot- és papírgyártással foglalkozó munkások és mások.

A harmadik kockázati tényező az ismétlődő akut légúti vírusfertőzések (ARVI), amelyek szintén hozzájárulnak a hörgők tisztító és védő funkciójának zavarához, a hörgők nyálkahártyáját patogén és opportunista mikroorganizmusokkal fertőzve meg, amelyek krónikus gyulladásos folyamatot indítanak el a hörgőkben. Már kialakult COPD-ben szenvedő betegeknél az ismételt ARVI felgyorsítja a tüdőventiláció zavarainak előfordulását, valamint a bronchoobstruktív szindróma és a légzési elégtelenség kialakulását.

Jelentős szerepet játszik a krónikus obstruktív tüdőbetegségre való örökletes hajlam is. Jelenleg az egyetlen bizonyított és jól tanulmányozott genetikai patológia, amely a COPD kialakulásához vezet, az a1-antitripszin hiány, amely tüdőemfizéma és krónikus obstruktív szindróma kialakulásához vezet. Ez a genetikai hiány azonban a krónikus obstruktív hörghurutban és COPD-ben szenvedő betegeknél az esetek kevesebb mint 1%-ában fordul elő. Valószínűleg vannak más, eddig még nem vizsgált genetikai hibák, amelyek hozzájárulnak a bronchoobstruktív szindróma, a tüdőemfizéma és a légzési elégtelenség kialakulásához. Erre különösen az a tény utal, hogy nem minden dohányosnál vagy foglalkozási ártalmakkal küzdőnél alakul ki COPD.

A felsorolt tényezőkön kívül nyilvánvalóan jelentőséget tulajdonítanak a férfi mivoltnak, a 40-50 éves életkornak, a helyi és általános immunrendszer zavarainak, a hörgők hiperreaktivitásának különféle irritáló és káros tényezőkkel szemben, valamint néhány más tényezőnek, bár ezek közül soknak a COPD kialakulásában betöltött szerepe még nem bizonyított.

A COPD kialakulásának néhány kockázati tényezőjének listája az Európai Légzőszervi Társaság szabványai szerint (ERS, GOLD, 2000).

A COPD kockázati tényezői (ERS, GOLD, 2000 szerint)

A tényezők értékének valószínűsége	Külső tényezők	Belső tényezők
Telepítve	Dohányzás. Foglalkozási ártalmak (kadmium, szilícium)	α1-antitripszin hiány
Magas	Környezeti levegő szennyezése (különösen SO2, NJ2, O3). Egyéb foglalkozási ártalmak, szegénység, alacsony társadalmi-gazdasági státusz. Passzív dohányzás gyermekkorban	Koraszülöttség. Magas IgE-szint. Bronchiális hiperreaktivitás. A betegség familiáris jellege.
Lehetséges	Adenovírus fertőzés. C-vitamin-hiány.	Genetikai hajlam [A (II) vércsoport, IgA hiánya]

A krónikus obstruktív hörghurut fő patogenetikai tényezői a lokális bronchopulmonális védekező rendszer diszfunkciója, a hörgőnyálkahártya szerkezeti átszervezése (a nyálkahártya és a serózus mirigyek hipertrófiája, a csillós hám helyettesítése kehelysejtekkel), a klasszikus patogenetikai triász (hiperkrinia, diszkrinia, mukosztázis) kialakulása, valamint gyulladásos mediátorok és citokinek felszabadulása.

Ezenkívül a hörgőelzáródás mechanizmusait is belefoglalják. Két csoportra oszthatók: reverzibilis és irreverzibilis.

I. csoport - a hörgőelzáródás reverzibilis mechanizmusai:

• hörgőgörcs; az m-kolinerg receptorok és a nem adrenerg, nem kolinerg idegrendszer receptorainak gerjesztése okozza;
• gyulladásos ödéma, a hörgők nyálkahártyájának és szubmukózus membránjainak infiltrációja;
• A légutak elzáródása nyálkával a köptetés zavara miatt. A betegség előrehaladtával ez a mechanizmus egyre hangsúlyosabbá válik, mivel a hörgők csillós hámja nyálkát képző (azaz kehelysejtekké) alakul át. A kehelysejtek száma a betegség 5-10 éve alatt tízszeresére nő. A hörgőfában a napi nyákfelhalmozódás mértéke fokozatosan meghaladja az eltávolításának sebességét.

II. csoport - a hörgőelzáródás visszafordíthatatlan mechanizmusai (ezek a mechanizmusok morfológiai rendellenességeken alapulnak):

• a hörgők lumenének szűkülete, deformációja és elzáródása;
• fibroplasztikus változások a hörgőfalban;
• a kis hörgők kilégzési összeomlása a felületaktív anyag csökkenő termelése és a fokozatosan kialakuló tüdőemfizéma miatt;
• a légcső és a nagy hörgők hártyás részének kilégzési süllyedése a lumenükbe.

Az obstruktív tüdőbetegségek alattomossága abban rejlik, hogy szisztematikus kezelés hiányában a visszafordítható mechanizmusokat visszafordíthatatlanok váltják fel, a beteg és az orvos számára észrevétlenül, és a betegség 12-15 év után kicsúszik az irányítás alól.

A krónikus obstruktív hörghurut patomorfológiája

A nagy hörgőkben jellegzetes változások figyelhetők meg:

• a szubmukózális mirigyek megnagyobbodása;
• kehelysejtek hiperpláziája;
• a mononukleáris sejtek és a neutrofilek túlsúlya a nyálkahártyában;
• atrófiás változások a porcszövetben a betegség előrehaladtával.

A kis hörgők és hörgőcskék jellegzetes morfológiai változásokon is átesnek:

• a serlegsejtek megjelenése és számának növekedése;
• megnövekedett nyálkamennyiség a hörgők lumenében;
• gyulladás, az izommembrán tömegének növekedése, fibrózis, obliteráció, a lumen szűkülete.

COPD kialakulása

A betegség kezdeti szakaszában a leírt tényezők, amelyek közül néhány etiológiai tényezőknek (dohányzás, ipari és háztartási por, fertőzések stb.) tulajdonítható, a hörgők nyálkahártyájára, az intersticiális szövetre és az alveolusokra gyakorolt hatása krónikus gyulladásos folyamat kialakulásához vezet, amely az összes felsorolt struktúrát érinti. Ebben az esetben a neutrofilek, makrofágok, hízósejtek, vérlemezkék stb. összes sejtes eleme aktiválódik.

A gyulladás kialakulásában a főszerepet a neutrofilek játsszák, amelyek koncentrációja a hörgőnyálkahártya krónikus irritációjának területén többszörösére nő. Ezután a neutrofilek a sejtek közötti térbe behatolva citokineket, prosztaglandinokat, leukotriéneket és más gyulladáskeltő anyagokat választanak ki, amelyek hozzájárulnak a hörgőnyálkahártya krónikus gyulladásának, a kehelysejtek hiperpláziájának kialakulásához, beleértve a lokalizációjukra nem jellemző helyeket is, azaz a disztális (kis) hörgőket. Más szóval, a leírt folyamatok a szervezet univerzális válaszának kialakulásához vezetnek - a gyulladáshoz a hörgőnyálkahártya krónikus irritációjára.

Így a betegség kialakulásának kezdeti szakaszában patogenetikai mechanizmusai hasonlítanak a krónikus, nem obstruktív hörghurut kialakulásának mechanizmusaihoz. Az alapvető különbségek a COPD esetében a következők:

1. A gyulladás különböző méretű hörgőket érint, beleértve a legkisebb hörgőcskéket is, és
2. A gyulladás aktivitása jelentősen magasabb, mint a krónikus, nem obstruktív hörghurutban.

Tüdőemfizéma kialakulása

A tüdőemfizéma kialakulása kulcsfontosságú pillanat a COPD kialakulásában és a betegségre jellemző légzési elégtelenség progressziójában. Mint ismeretes, ebben a folyamatban döntő fontosságú a tüdőszövet elasztikus rostjainak pusztulása, amely főként a neutrofilek patogén hatásának következtében alakul ki, amelyek nagy mennyiségben felhalmozódnak az intercelluláris térben.

A dohányfüst és más illékony szennyező anyagok hosszú távú irritáló hatása, valamint a nyálkahártya vírusokkal és/vagy mikrobákkal való bejutása miatt a légzőrendszer disztális részeiben a neutrofilek száma tízszeresére nő. Ugyanakkor a neutrofilek által felszabaduló proteázok (elasztáz) és szabad oxigéngyökök mennyisége is meredeken megnő, amelyek erős káros (destruktív) hatást gyakorolnak a szövetek összes molekuláris komponensére, és citopatogén hatást fejtenek ki. Ugyanakkor a helyi antiproteáz és antioxidáns potenciál gyorsan kimerül, ami az alveolusok szerkezeti elemeinek pusztulásához és tüdőtágulat kialakulásához vezet. Ezenkívül a dohányfüst különböző komponensei inaktiválják az alfa1-antiproteáz inhibitort, tovább csökkentve a szövetek antiproteáz potenciálját.

A tüdőszövet rugalmas keretének pusztulásának fő oka a proteáz-antiproteáz és az oxidáns-antioxidáns rendszerekben fellépő kifejezett egyensúlyhiány, amelyet a tüdő disztális részeiben nagy mennyiségben felhalmozódó neutrofilek patogén működése okoz.

Ezenkívül fontos a károsodás és a reparációs folyamatok közötti kapcsolat eltolódása, amelyeket, mint ismeretes, számos gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő mediátor szabályoz. Ezen folyamatok egyensúlyának felborulása szintén hozzájárul a tüdőszövet rugalmas vázának pusztulásához.

Végül a károsodott mukociliáris clearance, a nyálka hiperkrinája és diszkrinája feltételeket teremt a mikroflóra kolonizációjához, ami tovább aktiválja a neutrofileket, makrofágokat és limfocitákat, ami szintén fokozza a gyulladásos sejtes elemek destruktív potenciálját.

A krónikus gyulladás összes leírt eleme az alveoláris falak és az interalveoláris szeptumok pusztulásához, a tüdőszövet levegősségének növekedéséhez és tüdőemfizéma kialakulásához vezet.

Mivel a COPD-ben a gyulladás elsősorban a terminális és a légzőszervi hörgőket érinti, az alveolusok pusztulása és a tüdőszövet fokozott légnedvessége gyakran gócos, elsősorban az acinus központi részeiben lokalizálódik, amelyeket makroszkopikusan enyhén megváltozott tüdőparenchyma vesz körül. Az emfizéma ezen centroacináris formája jellemző a krónikus obstruktív hörghurut bronchitis típusú betegekre. Más esetekben az emfizéma panacináris formája alakul ki, amely jellemző a krónikus obstruktív hörghurut emfizémás típusában szenvedő betegekre.

Broncho-obstruktív szindróma

A krónikus obstruktív hörghurut és a COPD jellegzetes és kötelező jele a bronchoobstruktív szindróma, amely, mint tudjuk, a hörgőelzáródás reverzibilis és irreverzibilis komponensei miatt alakul ki. A betegség kezdeti szakaszában a hörgőelzáródás reverzibilis komponense dominál, amelyet három fő mechanizmus okoz:

• a hörgőnyálkahártya gyulladásos duzzanata;
• a nyálka hiperszekréciója;
• a kis hörgők simaizmainak görcse.

COPD-s betegeknél, különösen a betegség akut fázisában, a 2 mm-nél kisebb átmérőjű kis hörgők és hörgőcskék lumenének kifejezett szűkülete figyelhető meg, egészen az egyes perifériás légutak nyálkahártyás dugókkal való elzáródásáig. Emellett a kis hörgők simaizmai is megnagyobbodnak, és hajlamosak a görcsös összehúzódásra, ami tovább csökkenti a légutak teljes lumenét, és hozzájárul a hörgők teljes ellenállásának növekedéséhez.

A krónikus obstruktív hörghurut, a hörgőasztma vagy más légúti betegségek esetén a hörgőgörcs okai és mechanizmusai eltérőek. Nem szabad azonban elfelejteni, hogy maga a bakteriális és vírusos-bakteriális fertőzés, valamint a hörgőkben zajló krónikus gyulladásos folyamat általában a béta2-adrenerg receptorok érzékenységének csökkenésével és elvesztésével jár, amelyek stimulációja köztudottan hörgőtágító hatással jár.

Ezenkívül a COPD-ben szenvedő betegeknél fokozott a vándorló paprika tónusa. A hörgőgörcsre való hajlam inkább a hörgőasztmában szenvedő betegekre jellemző. Krónikus obstruktív hörghurutban szenvedő betegeknél azonban a kis hörgők hiperreaktivitása is bizonyos jelentőséggel bír a hörgő-obstruktív szindróma patogenezisében, bár a múltban széles körben használt „asztmoid” hörghurut vagy „asztmoid komponensű” hörghurut kifejezés jelenleg nem ajánlott.

A betegség további progressziója a hörgőelzáródás visszafordíthatatlan komponensének növekvő túlsúlyához vezet, amelyet a tüdőemfizéma kialakulása és a légutak szerkezeti változásai, elsősorban a peribronchiális fibrózis határoz meg.

A krónikus obstruktív hörghurutban és tüdőemfizémában szenvedő betegeknél a visszafordíthatatlan hörgőelzáródás legfontosabb oka a hörgők korai kilégzési záródása, vagyis a kis hörgők kilégzési összeomlása. Ez elsősorban a tüdőparenchyma tartófunkciójának csökkenésének köszönhető, amely elvesztette rugalmasságát a kis légutak - a hörgőcskék - számára. Ez utóbbiak mintegy a tüdőszövetbe merülnek, és az alveolusok szorosan a falakhoz simulnak, amelyek rugalmas visszahúzódása normális esetben nyitva tartja ezeket a légutakat a belégzés és a kilégzés során. Ezért a tüdőemfizémában szenvedő betegeknél a tüdőszövet rugalmasságának csökkenése a kis hörgők összeomlásához vezet a kilégzés közepén vagy akár a kezdetén, amikor a tüdő térfogata csökken, és a tüdőszövet rugalmas visszahúzódása gyorsan lecsökken.

Ezenkívül fontos a bronchoalveoláris felületaktív anyag elégtelensége, amelynek szintézise jelentősen csökken a dohányzásban szenvedő COPD-s betegeknél. A felületaktív anyag hiánya, mint ismert, az alveoláris szövet felületi feszültségének növekedéséhez és a kis légutak még nagyobb „instabilitásához” vezet.

Végül a krónikus gyulladás következtében COPD-s betegeknél kialakuló peribronchiális fibrózis, valamint a légutak egyéb szerkezeti változásai (a falak megvastagodása és a hörgők deformációja) szintén nagy jelentőséggel bírnak a bronchoobstruktív szindróma kialakulásában és progressziójában, de szerepük az obstrukció irreverzibilis komponensének kialakulásában kisebb, mint a tüdőemfizéma szerepe.

Általánosságban elmondható, hogy a hörgőelzáródás visszafordíthatatlan komponensének jelentős túlsúlya COPD-ben szenvedő betegeknél általában a betegség utolsó stádiumának kezdetét jelenti, amelyet a légzőszervi és pulmonális-szívelégtelenség gyors progressziója jellemez.

Légzési elégtelenség

A légzési elégtelenség lassú progressziója a COPD harmadik kötelező jele. A krónikus obstruktív légzési elégtelenség végső soron súlyos gázcsere-zavarokhoz vezet, és a COPD-s betegek csökkent testmozgás-tolerancia, teljesítménye és halálozásának fő oka.

Emlékezzünk vissza, hogy gyakorlati szempontból a légzési elégtelenségnek két fő formája van:

Parenchymás (hipoxémiás), amely főként a tüdőben fellépő éles ventiláció-perfúziós kapcsolat és a vér intrapulmonális jobbról balra történő tolatásának növekedése következtében alakul ki, ami artériás hipoxémiához vezet (PaO2 < 80 mm Hg).

A légzési elégtelenség ventilációs (hiperkapnikus) formája, amely a hatékony pulmonális szellőzés (alveoláris hipoventiláció) elsődleges zavarának következtében alakul ki, amelyet mind a CO2 eltávolításának csökkenése a szervezetből (hiperkapnia), mind a vér oxigénellátásának zavara (hipoxémia) kísér.

A COPD-ben szenvedő betegeknél a betegség egy bizonyos stádiumában a legjellemzőbb az artériás hipoxémia és a hiperkapnia kombinációja, azaz a légzési elégtelenség kevert formája. Számos fő mechanizmus azonosítható, amelyek meghatározzák a gázcsere és a ventiláció zavarait COPD-s betegeknél:

1. Hörgőelzáródás, amely a hörgőnyálkahártya ödémája, hörgőgörcs, nyákhiperszekréció és a kis hörgők kilégzési összeomlása következtében alakul ki egyidejűleg tüdőemfizémában szenvedő betegeknél. A légutak elzáródása hipoventilált vagy teljesen nem ventilált zónák kialakulásához vezet, aminek következtében az azokon átáramló vér nem kap elegendő oxigénellátást, ami a PaO2 csökkenéséhez vezet, azaz artériás hipoxémia alakul ki. Így maga a broncho-obstruktív szindróma jelentősen bonyolítja az alveoláris ventilációt, amit tovább súlyosbít a mikroatelektázia kialakulása a kritikus hörgőszűkület területein.
2. Súlyos tüdőemfizémában szenvedő betegeknél a működő alveoláris-kapilláris membrán teljes területének csökkenése. Az interalveoláris szeptumok pusztulása következtében az alveolusok térfogata megnő, és teljes felületük jelentősen csökken.
3. A tüdőemfizémában szenvedő betegekre jellemző, a belégzés tartalék térfogatának csökkenése miatti csökkent szellőzés, amely a konfiguráció megváltozása, a mellkas térfogatának növekedése és merevségének növekedése miatt következik be.
4. A légzőizmok, elsősorban a rekeszizom súlyos fáradtsága, amely a légzőizmok terhelésének jelentős növekedése következtében alakul ki bronchoobstruktív szindrómában és tüdőemfizémában szenvedő betegeknél.
5. A rekeszizom csökkent funkciója a laposodás következtében, ami jellemző a tüdőemfizémában szenvedő betegekre,
6. A gázok diffúziójának károsodása az alveoláris-kapilláris membrán szintjén a megvastagodása, a mikrocirkuláció károsodása és a perifériás erek pusztulása miatt.

Ezen mechanizmusok némelyikének megvalósítása eredményeként a tüdőben a szellőzés-perfúzió viszonya felborul, aminek következtében nem elegendő oxigéndús vér áramlik ki a tüdőből, amit a PaO2 csökkenése kísér. Valójában a légutak pusztulása hipoventilált vagy teljesen nem szellőző zónák kialakulásához vezet, aminek következtében az ezeken átfolyó vér nem kap elegendő oxigént. Ennek eredményeként a PaO2 csökken, és artériás hipoxémia alakul ki.

A tüdőben bekövetkező strukturális és funkcionális változások további progressziója a pulmonális szellőzés hatékonyságának csökkenéséhez vezet (például a légzőizmok működésének károsodása következtében), amelyet a légzési elégtelenség szellőzési formájának növekedése kísér a hiperkapnia kialakulásával (a PaCO2 45 mm Hg-nél nagyobb növekedése).

A légzési elégtelenség vegyes formája különösen kifejezett a betegség súlyosbodásának időszakaiban, amikor egyrészt a hörgők átjárhatósága élesen romlik, másrészt a légzőizmok (rekeszizom) gyengesége (fáradtsága) fokozódik, ami a rájuk nehezedő terhelés hirtelen növekedésének hátterében jelentkezik.

Emlékezzünk vissza, hogy a légzési elégtelenség súlyosságát általában az artériás vér oxigénnyomása (PaO2) és szén-dioxid-szintje (PaCO2) alapján mérik.

A légzési elégtelenség súlyosságának felmérése (artériás vérgáznyomás Hgmm-ben kifejezve)

DN fok	Parenchymás DN	Szellőzés DN
Mérsékelt	Ra02 > 70	RaCO2 < 50
Mérsékelt súlyosság	Ra02 = 70-50	RaCO2 = 50-70
Nehéz	Ra0 2 < 50	RaCO2 > 70 Hiperkapniás kóma

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]