Specifikus immunitás: fejlődés és kialakulás

A specifikus immunológiai reakciókat a szervezet immunrendszere végzi, amely központi és perifériás immunogenezis szervekből áll. Egy adott antigénnel való érintkezés esetén a specifikus immunitást a T- és B-limfociták végzik. A méhen belüli időszakban a limfoid rendszer érésének intenzív dinamikája figyelhető meg.

A B- és T-rendszer sejtjeinek érési szakaszainak egymást követő változását az érés vagy differenciálódás megfelelő szakaszainak immunológiai markerei szabályozhatják.

Az immunválaszban részt vevő sejtek differenciálódási markerei

CD-jelölő	A markert hordozó sejttípus	Funkció
CD1	T-limfocita	Részvétel az antigénprezentációban
CD2	T-limfocita	Citotoxikus T-limfociták tapadása az endotéliumhoz, a csecsemőmirigy hámsejtjeihez
SDZ	T-limfocita	A T-sejt aktivációs jel vezetése, a legtöbb érett T-limfocita markere
CD4	T-limfocita	TCR koreceptor, T-helpersejtek markere
CD8	T-limfocita	A GCS-korlátozott limfociták érése és szelekciója a csecsemőmirigyben, a citotoxikus T-limfociták markerében
CD25	T-, B- és NK-sejtek, timociták, makrofágok	A T- és B-limfociták, természetes ölősejtek, timociták és makrofágok, az IL-2 receptor α-alegységének aktivitásának és proliferációjának indukciója
CD28	T-limfocita	TCR-független kostimulációs jelátviteli molekula
СДЗ0	T-limfocita	Jelzés vezetése a T-limfocita apoptózis kiváltásához
CD5	T- és B-limfociták	Autoimmun betegségekre specifikus
CD9	B-limfocita	A pre-B-sejteken található, felelős a vérlemezke-aggregációért és aktiválásért
CD19, 20, 21	B-limfocita	A B-limfociták aktivációjának és proliferációjának szabályozása
CD22	B-limfocita	Felelős az eritrocitákhoz, T- és B-limfocitákhoz, monocitákhoz és neutrofilekhez való tapadásért
CD40	B-limfocita	B-sejtek aktivációja, proliferációja és differenciálódása
CD16	Természetes gyilkos	Az antigénfüggő komplement-közvetített citotoxicitás és citokintermelés aktiválása
CD56	Természetes gyilkos	A citotoxicitás és a citokintermelés aktiválása
CD94	Természetes gyilkos	A természetes ölősejtek citotoxicitásának gátlása/aktiválása
CD11α CD18	Monocita Granulocita	Leukociták tapadása az endotéliumhoz és leukociták leukocitákhoz
CD11β CD18	Monocita Granulocita	Monociták és neutrofilek tapadása az endotéliumhoz, komplementhez kötött részecskék opszonizációja
C11c CD18tov	Monocita Granulocita	Monociták és granulociták tapadása az endotéliumhoz, fagocita receptor gyulladásban
CD45	Granulocita	Tirozin-foszfatáz receptor
CD64	Makrofágok	Makrofágok aktiválása
CD34	Őssejt vagy elkötelezett telepképző progenitor	A limfocita L-szelektin endotéliumhoz, őssejtek csontvelő stromájához való kapcsolódása

B-limfocita differenciálódási markerek

Pro/pre-B-1 sejt	Nagy, B-97-N előtti cella	Kis pre-B-97-II sejt	Éretlen B-sejt	Érett B-sejt
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

T-limfocita differenciálódási markerek

Pro-T-sejtek TH	Pre-T-sejtek	Éretlen TN T-sejtek	DP-cellák	Érett
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Átrendezés

A nem specifikus és specifikus immunitás minden rendszerének, elsősorban a sejtesnek, a fejlődése körülbelül 2-3 héttel kezdődik, amikor a multipotens őssejtek kialakulnak. A limfociták, neutrofil leukociták és monociták összes alpopulációjának közös őssejt-elődje CD34+ T-sejtként azonosítható.

A T-prekurzorok érési cikluson mennek keresztül a csecsemőmirigyben, és ott negatív és pozitív szelekciós folyamatokon mennek keresztül, amelyek eredményeként a limfoid sejtek több mint 90%-a eliminálódik, amelyek potenciálisan veszélyesek a szervezetre az autoimmun reakciók kialakulásának kockázata szempontjából. A szelekció után megmaradt sejtek vándorolnak és benépesítik a nyirokcsomókat, a lépet és a csoportos nyiroktüszőket.

A 3. hónapban már megfigyelhető a fitohemagglutininre adott pozitív blaszt transzformációs reakció, amely egybeesik a csecsemőmirigy kéregre és velőre való szétválásával. Az élet 9-15. hetére megjelennek a sejtes immunitás működésének jelei. A késleltetett típusú túlérzékenységi reakció az intrauterin fejlődés későbbi szakaszaiban alakul ki, és a születés után - az élet első évének végére - éri el legnagyobb működését.

Az elsődleges nyirokszerv, a csecsemőmirigy, körülbelül 6 hét körül rakódik le, és végül hisztomorfológiailag körülbelül 3 hónapos terhességi korra érik be. A 6. héttől kezdve a magzatban elkezdődik a HLA-antigének típusozása. Ez azt jelenti, hogy már ettől az időszaktól kezdve a magzat „immunológiai személyiséggé” válik, egyedi antigén alkati „portréval”, és számos alkati jellemzővel az immunrendszer minden reakciójában. A 8-9. héttől kis limfociták jelennek meg a csecsemőmirigyben. Ezeket a szikzacskóból, majd később a májból vagy a csontvelőből vándorolt limfociták leszármazottaiként ismeri fel a szervezet. Ezután intenzíven megnő a limfociták száma a magzat perifériás vérében – a 12. héten 1000/mm3- ^ről a 20-25. hétre ¹⁰ 000/mm3-re.

A humorális stimulátorok és részben a helyi mikro-környezet hatása alatt a T-limfociták citotoxikus sejtek, segítő sejtek, szupresszorok és memória sejtek funkcióit tölthetik be. Születésük idejére a T-limfociták abszolút száma egy gyermekben magasabb, mint egy felnőttnél, és funkcionálisan ez a rendszer meglehetősen jól működik, bár a T-limfociták funkciójának számos jellemzője alacsonyabb szinten van, mint az idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. Gyengébb a képességük az interleukinok 4 és 5, az interferon-γ előállítására, és a CD40β antigén, amely a T- és B-rendszerek kölcsönhatásának megszervezéséhez szükséges az immunválaszban, gyengén expresszálódik.

Az immunválasz jellemzőinek jellemzőit nagymértékben meghatározza az érintett sejtek humorális kommunikációs anyagok termelésére és citokinek vagy interleukinok szabályozására való képessége. Több tucat ilyen információs és szabályozó molekulát azonosítottak és vizsgáltak már kvantitatívan a tudományos kutatásokban. A klinikai immunológiában a legnagyobb jelentőséget e csoport 10-15 biológiailag aktív anyagának azonosítása kapja.

A csecsemőmirigy korai morfológiai és funkcionális érése egybeesik a T-sejt rendszer előrehaladott fejlődésével. A transzplantátum kilökődési reakcióit a terhesség 12. hetétől kezdődően írták le. Születéskor a csecsemőmirigy nyirokszövete már jelentős méreteket ölt.

Az első perifériás nyirokcsomók a terhesség 3. hónapjától kezdődően alakulnak ki, de a limfoid elemekkel való „benépesülésük” a következő (4.) hónapban történik. A nyirokcsomók és a gyomor-bél traktus képződményei csak a terhesség 21. hete után alakulnak ki.

A B-sejtek differenciálódása szintén a májban vagy a csontvelőben kezdődik, és ez a differenciálódás szoros kapcsolatban áll a Bruton tirozin-kináz génnel. E gén hiányában a differenciálódás lehetetlen, és a gyermek agammaglobulinémiában szenved. A B-limfociták differenciálódása során deléciós rekombináció történik az immunglobulin génekkel. Ez lehetővé teszi a B-sejtek számára, hogy az immunglobulin M szerkezetét a felszínükön mutassák be, és ennek eredményeként a lépben és a nyirokcsomókban vándoroljanak és újra benépesedjenek. A méhen belüli fejlődés hosszú ideje alatt a májban és a perifériás vérben domináns B-sejtek pre-B-limfociták maradnak, amelyek citoplazmájukban nehéz M-globulin láncokat tartalmaznak, de nem hordoznak felszíni receptorokat az immunglobulinok számára. Ezeknek a sejteknek a száma a születés idejére jelentősen csökken. A pre-B-sejtek immunglobulinok termelésére képes sejtekké történő átalakulása tímusz faktorok hatására történik. A B-sejtek végső éréséhez, amely lehetővé teszi plazmasejtekké való átalakulását, a közvetlen mikro-környezet részvétele szükséges, azaz a nyirokcsomók stromális elemei, a bél csoportos nyiroktüszői és a lép.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Specifikus immunitás és interleukinok

Interleukin	Az oktatás forrása	Funkciók
IL-1	Makrofágok, dendritikus sejtek, fibroblasztok, NK sejtek, endotélsejtek	Az antigénprezentáció felgyorsulása, serkenti az IL-2 termelését a Th-sejtek által, a B-limfociták érését, gyulladáskeltő és pirogén hatást fejt ki
IL-2	Aktivált T-limfociták (túlnyomórészt Th1)	Növekedési faktor T- és B-limfociták számára, aktiválja a Th- és citotoxikus T-limfociták differenciálódását, serkenti az NK-sejteket és az Ig-szintézist a B-limfociták által
IL-3	T-sejtek és őssejtek	Plazmasejt-növekedési faktor, multikolónia-stimuláló faktor
IL-4	Th2 sejtek, hízósejtek	Th0 sejtek Th2 sejtekké történő differenciálódása, B-sejtek differenciálódása, az IgE szintézis felgyorsulása, plazmasejtek növekedése, citotoxikus limfociták és NK sejtek képződésének gátlása, interferon-γ képződésének gátlása
IL-5	Th2 sejtek	Az immunglobulinok, különösen az IgA szintézisének felgyorsulása, az eozinofilek termelésének felgyorsulása
IL-6	T- és B-limfociták, makrofágok, fibroblasztok, endotélsejtek	Az immunglobulin szintézis gyorsulása, serkenti a B-limfociták proliferációját, hepatocita növekedési faktor, vírusellenes védelem
IL-7	Strómasejtek, fibroblasztok, endotélsejtek, T-limfociták, csontvelősejtek	A pre-T és pre-B sejtek növekedésének gyorsulása
IL-8	T-sejtek, makrofágok, endotélsejtek, fibroblasztok, hepatociták	Neutrofil aktiváció, kemoattraktáns limfociták, neutrofilek, makrofágok és eozinofilek számára
IL-9	Th2 sejtek	Szinergizmus az IL-4-gyel az IgE szintézis fokozásában, a plazmasejtek növekedésében, valamint a T-limfociták és bazofilek proliferációjának stimulálásában
IL-10	Th0 és Th2 sejtek, CD8+, makrofágok, dendritikus sejtek	Gyulladáskeltő citokinek szintézisét gátló faktor, amely elnyomja a makrofágok funkcióit, felgyorsítja a B-limfociták és a hízósejtek növekedését
IL-12	Makrofágok, neutrofilek, B-limfociták és dendritikus sejtek	Természetes ölősejtek stimulálása, limfociták citotoxicitásának érése, a TM-sejtek növekedésének és Th1 sejtekké történő differenciálódásának serkentése, valamint az IgE, egy gyulladáskeltő citokin szintézisének gátlása.
IL-13	Th2 sejtek és hízósejtek	Az IgE szintézis gyorsulása, a B-limfociták növekedésének gyorsulása, a makrofágok aktivációjának gátlása
IL-14	T- és B-limfociták	Csökkenti az Ig termelést, fokozza a B-limfociták proliferációját
IL-15	Monociták és hámsejtek	T-limfociták növekedési faktora, aktiválja a T- és citotoxikus T-limfociták differenciálódását, serkenti az NK-sejtek és az Ig szintézisét a B-limfociták által
IL-16	Eozinofilek, CD8+, hízósejtek	Aktiválja a Th-sejtek, eozinofilek és monociták kemotaxisát
IL-17	Memória T-sejtek és NK-sejtek	Fokozza az IL-6, IL-8 termelését, fokozza az ICAM-1 expresszióját, serkenti a fibroblasztok aktivitását
IL-18	Makrofágok	Az interferon-γ szintézisének felgyorsulása
IL-19	Monociták	IL-10 homológ
IL-20	Keratinociták	Részt vesz a pikkelysömör okozta bőrgyulladásban
IL-21	T-limfociták és hízósejtek	Fokozza a T-, B-limfociták és NK-sejtek proliferációját
IL-22	T-limfociták	IL-10 homológ
IL-23	Aktivált dendritikus sejtek	Növeli a CD4+ memória T-limfociták proliferációját és serkenti az interferon-γ termelését
IL-24	Aktivált monociták, T-limfociták	IL-10 homológ
IL-25	Csontvelői stromális sejtek	Növeli a Th2 citokinek termelését
IL-26	Aktivált monociták, T-limfociták, NK-sejtek	IL-10 homológ
Interferon-γ	T-sejtek	Makrofágok aktiválása, IgE szintézis gátlása, antivirális aktivitás
Tumor nekrózis faktor	Monociták, makrofágok, T- és B-limfociták, neutrofilek, NK-sejtek, endotélsejtek	IL-1 és IL-6 szintézisét indukálja makrofágok által, akut fázisú fehérjék képződését, serkenti az angiogenezist, apoptózist és a tumorok vérzéses nekrózisát indukálja
Kemokinek (RANTES, MIP, MCP)	T-sejtek, endotélium	Kemoattraktáns (kemokin) monociták, eozinofilek és T-sejtek ellen

A viszonylag érett B-limfocitákat a felszínükön található immunglobulin antigénreceptorok jelenléte alapján azonosítják. A májban az ilyen sejtek 8 hét után kezdenek kimutatódni. Először ezek a G és M immunglobulinok receptorai, később az A immunglobulinok receptorai. A 20. hét után a receptorokkal rendelkező sejtek már kimutathatók a lépben és a perifériás vérben.

A B-rendszer sejtjeinek antitesttermelési képességét a magzatban a 11-12. héttől kezdődően igazolták. A magzat legkorábban az immunglobulin M (a 3. hónaptól), valamivel később az immunglobulin B (az 5. hónaptól) és az immunglobulin A (a 7. hónaptól) termelésének képességét szerzi meg. Az immunglobulin D szintézisének időzítését a prenatális időszakban még nem vizsgálták kellőképpen. A magzat saját immunglobulin E termelését a 11. héttől a tüdőben és a májban, a 21. héttől pedig a lépben észlelik. Számos immunglobulin E-t hordozó limfocita található a köldökzsinórvérben, de maga az immunglobulin E-tartalom nagyon alacsony. A terhesség 37. hetéig legfeljebb 0,5 NE/ml. 38 hetes korban az immunglobulin E az újszülöttek 20%-ánál, a 40. hét után pedig 34%-ánál mérhető.

Általánosságban elmondható, hogy az immunglobulinok szintézise a méhen belüli fejlődés során nagyon korlátozott, és csak antigén stimulációval fokozódik (például méhen belüli fertőzéssel). A magzat és az újszülött humorális immunválasza jelentősen eltér egy idősebb gyermek vagy egy felnőtt válaszától, mind minőségileg, mind mennyiségileg.

Ugyanakkor a méhen belüli fejlődés időszakában egyes anyai immunglobulinok transzplacentálisan átjutnak a magzatba. Az utóbbiak közül az immunglobulin B rendelkezik ezzel a képességgel. Az anyai immunglobulin M átvitele a magzatba csak a méhlepény megnövekedett permeabilitása miatt lehetséges. Ez általában csak az anya nőgyógyászati betegségeiben, például endometritiszben figyelhető meg. Az anyai immunglobulinok más osztályai (A, E, D) nem jutnak át transzplacentálisan.

Az anyai immunglobulin B szelektív transzportja a méhlepényen keresztül jelentős tényezőnek tekinthető a perinatális adaptációban. Ez az átmenet a terhesség 12. hete után kezdődik, és időtartamával növekszik. Nagyon fontos, hogy a gyermek az anyától széles spektrumú specifikus antitesteket kapjon, mind antibakteriális, mind antivirális hatásúakat, amelyek célja, hogy megvédjék őt az anyja által tapasztalt, és a helyi környezetben fontos kórokozóktól. Az immunglobulin B2 átjutása a méhlepényen keresztül különösen könnyű.

Nyilvánvaló, hogy a magzati immunglobulinok és még a gyermek limfocitáinak fordított átmenete az anya vérébe lehetséges, bár jelentéktelen mennyiségben, ami kockázatot jelent a magzati immunglobulinok alloantigénjei elleni immunizációra. Úgy vélik, hogy ez a mechanizmus fontos lehet a magzat általi alloantigén szintézis elnyomásának mechanizmusának kialakításában. A nő immundepressziója és a kölcsönös immunológiai tolerancia a terhesség alatt evolúciósan kialakult adaptációk, amelyek lehetővé teszik az anya és a magzat közötti antigénkülönbség ellenére a terhesség normális lefolyásának és a gyermekek időben történő megszületésének biztosítását.

Születés után az újszülöttek vérében a T- és B-sejtek aránya jelentősen ingadozik. Az újszülöttek perifériás vérében a T- és B-limfociták tartalma magasabb, és az életkorral csökken. Figyelemre méltó a kifejezettebb blaszt transzformációs reakció is - mind spontán, mind fitohemagglutinin által stimulált. Funkcionális szempontból azonban a limfociták kevésbé aktívak, amit egyrészt a terhesség alatt a nő szervezetéből átvitt anyagok immunszuppressziója, másrészt a magzat méhen belüli antigén stimulációjának hiánya magyaráz. Ez utóbbi bizonyítéka az immunglobulin A és kisebb mértékben az immunglobulin M tartalmának növekedése azoknál az újszülötteknél, akik méhen belüli fertőzésen estek át, vagy attól szenvednek.

A normál élőhely faktoraival szemben antitesteket termelő klónok szelekciójában, illetve az ilyen reakciók aktív elhúzódásában a differenciálódás és a „tanulás” egy nagyon összetett mechanizmusa mutatkozik meg. Beszélhetünk az allergén tolerancia vagy allergiás hajlam (atópiás diatézis) kialakulásának perinatális aspektusairól. Az allergénekkel (atopenek) szembeni tolerancia kialakulása a méhen belüli időszakban maguknak az allergéneknek a hatására történik, könnyen áthatolva a méhlepényi gáton, de főként az allergén-antitest immunkomplexek behatolásán keresztül. Az allergének és az immunkomplexek tolerancia kiváltására való képtelensége gyakran a méhen belüli szenzibilizáció oka. Az elmúlt évtizedekben széles körben elterjedtek az ételallergiák, és a méhen belüli szenzibilizáció fontosságát meggyőzően megerősítették.

Az allergiás reaktivitás kialakulása során az immunrendszer külső környezet antigénjeivel vagy allergénjeivel való első „kontaktusainak” jellemzői jelentős hatással lehetnek. Kimutatták, hogy már az élet első óráiban az olyan antigénekkel való ismerkedés, amelyek a T-helper alpopulációk - Th1 vagy Th2 - egyikének citokinjeiből kiinduló válaszláncok kompetenciájához kapcsolódnak, döntő lehet az atópiás diatézis későbbi kialakulása szempontjából. A Th2 termelés dominanciája a méhen belüli élet végén adaptív jellegű, és célja a méhlepény védelme a potenciális Th-toxicitástól. Ez a dominancia a születés után egy ideig fennmaradhat. Ebben az időszakban megfigyelhető a külső szenzibilizációra „nyílt ablak” jelensége és az atópiás reaktivitási reakciók sztereotípiájának megjelenése. Az előzetes adatok szerint a gyermek atopénekkel való érintkezéstől vagy a Th-helper populációkat is magában foglaló antigénekkel való versengő expozíciótól való védelme az immunkompetens rendszer „szervezett korai tapasztalatának” példájává válhat, ami az allergiás betegségek leghatékonyabb megelőzéséhez vezet.

Elegendő bizonyíték van arra is, hogy milyen fontosak azok a specifikus allergének, amelyek az újszülöttet az élet első óráiban és napjaiban befolyásolják. Az ilyen „korai tapasztalat” vagy egy allergénnel való ismerkedés következménye klinikailag jelentős szenzitizáció kialakulása lehet, amelyet sok év élet után észlelnek. Az újszülött elsődleges adaptációjának komplex immunológiai átszervezésében evolúciósan meghatározott egy másik résztvevő vagy adaptációs mechanizmus szerepe - ezek az újszülött táplálkozásának sajátosságai, az anyai kolosztrum és a tej speciális funkciói a születés utáni élet első óráitól kezdve.