A melatonin alkalmazása az onkológiai gyakorlatban

A melatonin, egy tobozmirigy hormon, erős antioxidáns, immunmoduláló és méregtelenítő hatással rendelkezik. Az elmúlt évtizedek kutatásai kimutatták, hogy a melatonin számos onkosztatikus tulajdonsággal rendelkezik. A melatonin részt vesz a sejtciklus modulációjában, az apoptózis indukciójában, a sejtek differenciálódásának stimulálásában és az áttétek gátlásában. Kimutatták, hogy a hormon gátló hatással van a telomeráz aktivitására, a linolsav transzportjára, amely a mitogén metabolit, az 1,3-hidroxi-oktadekadiénsav prekurzora, és a tumor növekedési faktor termelésére. A melatonin tumor angiogenezisre gyakorolt gátló hatását a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor, a legaktívabb angiogén faktor expressziójának elnyomása közvetíti. A hormonfüggő tumorok MLT-iniciációjának és növekedésének elnyomását feltehetően az ösztrogénreceptorok és az aromatáz aktivitásának csökkenése közvetíti. A természetes ölőfehérjék fokozott aktivitása, amely javítja az immunológiai felügyeletet, valamint a citokintermelés stimulálása (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) szintén nyilvánvalóan szerepet játszik a hormon onkosztatikus hatásában. A klinikai vizsgálatok a daganatellenes kezelés mellékhatásainak korlátozását és a túlélés javulását mutatják a melatonin rákos betegeknél történő alkalmazása esetén. A vizsgálat célja a melatonin alkalmazásának tapasztalatainak elemzése volt olyan rákos betegeknél, akik sugárterápiát, kemoterápiát vagy palliatív és támogató kezelést kaptak.

Melatonin és sugárterápia

Közismert, hogy a legtöbb emberi daganat rosszul oxigénnel telített a tumorba jutó perfúzió és vérdiffúzió korlátozottsága, a tumoron belüli mikrocirkuláció jelentős strukturális és funkcionális rendellenességei, valamint a rákos betegeknél kialakuló vérszegénység miatt. A vérszegénység kialakulhat az onkológiai folyamat eredményeként, valamint a kemo- és sugárterápia hatására is. Fontos kiemelni a vérszegénység megelőzésének fontosságát a rákos betegeknél a sugárterápia során. A hipoxiával járó vérszegénység a teljes és a relapszusmentes túlélés csökkenéséhez, valamint a lokoregionális kontroll korlátozásához vezet különböző tumorokban, mivel hozzájárulhat a tumorsejtek radio- és kemoterápiával szembeni érzékenységének csökkenéséhez. A melatonin jótékony hatással lehet a vérszegénységben szenvedő betegekre. Egészséges egyéneknél a melatonin alacsony dózisainak normalizáló hatását figyelték meg az eritrociták szintjére, a legalacsonyabb kezdeti tartalommal vizsgáltoknál találták a legkifejezettebb eritrociták számának növekedését. Ezenkívül a melatonin antiszerotonerg hatást mutat, ami a szerotonin általi véráramlás-gátlás korlátozásában nyilvánul meg. Ez a véráramlás növekedéséhez és a károsodott mikrocirkuláció helyreállításához vezethet a tumor mikrokörnyezetében. A melatonin hatására javuló véráramlás a daganatban segíthet leküzdeni a sugárrezisztenciát és növelni a daganatsejtek sugárzás okozta pusztulását.

A melatonin sugárterápiával kapcsolatos klinikai tapasztalatok nagyon korlátozottak, és a kapott eredmények nem egyértelműek. Tanulmányunkban a melatonin napi 9 mg dózisban (3 mg 14:00-kor és 6 mg 30 perccel lefekvés előtt) megakadályozta a sugárzás okozta vörösvértestszám-csökkenést, a hemoglobinszint csökkenését és a limfociták abszolút számának csökkenését II-III. stádiumú endometriumrákban szenvedő betegeknél, akik standard sugárterápiában részesültek. Végbél- és méhnyakrákban szenvedő betegeknél, akiket 50,4 Gy összdózisú medencei besugárzásnak tettek ki, a melatonin önmagában vagy egy másik tobozmirigy hormonnal, az 5-metoxitriptaminnal kombinálva történő alkalmazása nem korlátozta szignifikánsan a limfopénia kialakulását.

A melatonin sugárterápia hatékonyságára gyakorolt hatását is értékelték. P. Lissoni és munkatársai 30 glioblasztóma multiforméban szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatában a legjobb eredményeket azoknál a betegeknél érték el, akik sugárterápiát (60 Gy) kaptak melatoninnal (20 mg/nap) kombinálva, mint azoknál, akik csak sugárterápiát kaptak. Az egyéves túlélés melatonin alkalmazásával elérte a 6/14-et, míg a kontrollcsoportban ez az érték 1/16 volt (p < 0,05). P. Lissoni tanulmányai ösztönözték a II. fázisú klinikai vizsgálatok (RTOG) lefolytatását, amelyek célja a 30 Gy összdózisú teljes frakcionált agyi besugárzás (retrospektív kontroll) és az egyidejű melatoninbevitellel végzett besugárzás eredményeinek összehasonlítása volt agyi áttétet adó szilárd tumoros betegeknél. A betegeket véletlenszerűen osztották be, hogy reggel vagy este melatonint (20 mg/nap) kapjanak. Egyik csoportban sem különbözött szignifikánsan a túlélési arány a retrospektív kontrolltól. A reggel és este melatonint kapó csoportok átlagos túlélése 3,4, illetve 2,8 hónap volt, míg a kontrollcsoportban ez az érték 4,1 hónap volt. A szerzők szerint az eredményeik és P. Lissoni adatai közötti eltérés a felhasznált melatonin biológiai tulajdonságainak különbségeire, az alacsony biohasznosulású gyógyszer felszívódásának egyéni különbségeire, valamint a kiválasztott dózis nem optimális jellegére vezethető vissza, ami indokolja a melatonin orális adagolásával kapcsolatos dózis-hatás összefüggés vizsgálatának szükségességét.

Melatonin és kemoterápia

A kemoterápia, immunszuppresszív és citotoxikus hatásokat okozva, negatívan befolyásolja a betegek fiziológiai daganatellenes védekező mechanizmusait, károsítja bizonyos egészséges szerveket és szöveteket, és rontja a betegek életminőségét. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a melatonin megakadályozza vagy gyengíti a kemoterápia által kiváltott thrombocytopenia, mieloszuppresszió, neuropátia, kachexia, kardiotoxicitás, stomatitis és asthenia kialakulását.

A melatonin adagolása javítja a tumorválaszt és növeli a kemoterápiában részesülő betegek túlélését. Egy 30, áttétes kolorektális karcinómában szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatban, akiknél az 5-fluorouracil (5-FU) kezelés után a betegség progressziója következett be, a melatonin (20 mg/nap lefekvés előtt) és az irinotekán (CPT-11) citosztatikus gyógyszer egyidejű adagolásának pozitív hatását figyelték meg. Egyetlen beteg sem ért el teljes tumorválaszt, míg részleges választ figyeltek meg a CPT-11-et önmagában kapó 16 betegből 2-nél, illetve a CPT-11-et és melatonint is kapó 14 betegből 5-nél. A betegség stabilizálódását a CPT-11-et önmagában kapó 16 betegből 5-nél, valamint a melatonint is kapó 14 betegből 7-nél figyelték meg. Így a melatonint is tartalmazó terápiában részesülő betegek betegségkontrollja szignifikánsan magasabb volt, mint a CPT-11-gyel önmagában kezelt betegeknél (12/14 vs. 7/16, p < 0,05)].

P. Lissoni egy korai tanulmánya megjegyezte, hogy az előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél, akik melatonint (napi 20 mg este), ciszplatint és etopozidot szedtek, az egyéves túlélési arány szignifikánsan magasabb volt ehhez a mutatóhoz képest azoknál a betegeknél, akik csak kemoterápiában részesültek. Egy későbbi tanulmány megállapította, hogy a hasonló kezelésben részesülő, ebben a betegségben szenvedő betegek 6%-a érte el az 5 éves túlélést, míg a csak kemoterápiában részesülő betegek csoportjában a túlélés nem haladta meg a 2 évet.

P. Lissoni randomizált vizsgálata kimutatta a melatonin (napi 20 mg) egyidejű alkalmazásának pozitív hatását számos kemoterápiás kombináció hatékonyságára 250, előrehaladott, rossz klinikai állapotú, szilárd tumorokban szenvedő betegnél. Az egyéves túlélési arány és az objektív tumorregresszió szignifikánsan magasabb volt a kemoterápiát és melatonint kapó betegeknél, mint azoknál, akik csak kemoterápiát kaptak.

Egy 150 áttétes NSCLC-ben szenvedő beteg bevonásával végzett, nemrégiben elvégzett tanulmány kimutatta, hogy a tumor válaszadási aránya szignifikánsan magasabb volt a ciszplatinnal és gemcitabinnal, melatoninnal kombinálva (20 mg/nap este) kezelt betegeknél, mint azoknál, akik csak kemoterápiát kaptak (21/50 vs. 24/100, p < 0,001). A szerzők megjegyezték, hogy a spirituális hittel rendelkező betegeknél magasabb volt az objektív tumorregressziós arány, mint más betegeknél, akik kemoterápiát és egyidejű melatonin-kezelést kaptak (6/8 vs. 15/42, p < 0,01).

Egy 370, áttétes nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) és gyomor-bélrendszeri daganatokban szenvedő beteg bevonásával végzett randomizált vizsgálatban értékelték a melatonin (napi 20 mg orálisan, este) hatását számos kemoterápiás kombináció hatékonyságára és toxicitására. Az NSCLC betegek ciszplatint és etopozidot vagy ciszplatint és gemcitabint kaptak. A vastagbélrákos betegek oxaliplatint és 5-FU-t, vagy CPT-11-et, vagy 5-FU-t és folátot (FA) kaptak. A gyomorrákos betegek ciszplatint, epirubicint, 5-FU-t és FA-t, vagy 5-FU-t és FA-t kaptak. Az összesített tumorregresszió és a 2 éves túlélés szignifikánsan magasabb volt a melatoninnal egyidejűleg kezelt betegeknél, mint azoknál, akik csak a kemoterápiás kombinációkat kapták.

Egy 100, nem reszekálható, előrehaladott primer hepatocelluláris karcinómában szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatban a melatoninnal javuló kezelési eredményeket figyeltek meg. A betegek transzkaterális artériás kemoembolizáción (TACE) estek át önmagában vagy melatoninnal kombinálva. A TACE-csoportban a 0,5, 1 és 2 éves túlélési arány 82, 54 és 26% volt, míg a TACE és melatonin csoportban ezek az arányok 100, 68 és 40%-ra emelkedtek. A melatonin a tumor fokozott reszekábilitásával járt együtt. A melatoninnal kombinált TACE után a betegek 14%-ánál (7/50), TACE után pedig csak 4%-ánál (2/50) végeztek kétlépcsős reszekciót. A TACE-val és melatoninnal kezelt betegeknél az IL-2 szint emelkedését figyelték meg, ami a melatonin immunstimuláló funkciójának hozzájárulását jelzi a megnövekedett terápiás válaszhoz ebben a betegcsoportban.

Fokozott tumorválaszt figyeltek meg metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél, akiknél a betegség progressziója a dakarbazin és az interferon-α alkalmazása után következett be. A melatonint alacsony dózisú IL-2-vel és ciszplatinnal kombinálva alkalmazták. Objektív tumorválaszt a betegek 31%-ánál (4/13) figyeltek meg. 5 betegnél a betegség stabilizálódása figyelhető meg.

Így a melatonin alkalmazása segít csökkenteni a toxicitást és növelni a kemoterápiás kezelések hatékonyságát az onkológiai betegségek különböző nozológiai formáiban szenvedő betegeknél.

Melatonin a palliatív ellátásban

Az előrehaladott rákos betegekre többféle tünet jellemző. A leggyakoribb tünetek a fájdalom, fáradtság, gyengeség, étvágytalanság, szájszárazság, székrekedés és a 10%-nál nagyobb fogyás. A melatonin, amely olyan biológiai aktivitásokat mutat, mint az antikochektikus, antiaszténikus és trombopoietikus hatások, hasznos lehet a rákos betegek palliatív kezelésében.

Egy 1440, előrehaladott szolid tumoros betegen végzett vizsgálat kimutatta, hogy a kachexia, az asthenia, a thrombocytopenia és a limfocitopénia előfordulása szignifikánsan alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik melatonint (20 mg/nap szájon át este) és támogató kezelést kaptak, mint azoknál, akik csak támogató kezelést kaptak.

Úgy vélik, hogy a melatonin kachexiában kifejtett jótékony hatása a kachexia kialakulásában szerepet játszó gyulladáskeltő citokinek szintjére gyakorolt hatásán keresztül magyarázható. Egy 100, előrehaladott szilárd tumoros betegen végzett vizsgálat kimutatta, hogy a 10%-nál nagyobb testsúlycsökkenés szignifikánsan ritkább volt azoknál a betegeknél, akik melatoninnal kombinált fenntartó terápiában részesültek, mint azoknál, akik csak fenntartó terápiában részesültek. Ugyanakkor a tumornekrózis-faktor szintje szignifikánsan alacsonyabb volt (p < 0,05) a melatonint kapó betegeknél.

A melatoninról úgy tartják, hogy még daganatellenes hatás hiányában is jelentős előnyökkel jár a rákos betegek alvásának javításában. Azok az emlőrákos betegek, akik a daganatellenes kezelés befejezése után 4 hónapig melatonint kaptak, az alvás minőségében és időtartamában javulást mutattak a placebót kapókhoz képest.

Azoknál az előrehaladott rákos betegeknél, akik nem reagáltak a korábbi standard rákellenes kezelésre, vagy akiknél ez a kezelés ellenjavallt volt, a melatonin-kezelés szintén jótékony hatással volt a tumorra adott válaszra és a túlélésre, amint azt a randomizált, kontrollált vizsgálatok eredményei is bizonyítják.

Egy 63, áttétes NSCLC-ben szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatban, akiknél az első vonalbeli kemoterápia (ciszplatin) mellett progrediált a betegség, a melatoninnal végzett kezelés (napi 10 mg szájon át, este 7 órakor) a betegség stabilizálódásához és az egyéves túlélés növekedéséhez vezetett a önmagában alkalmazott fenntartó terápiához képest. A melatoninnal kezelt csoportban az általános egészségi állapot javulását is megfigyelték.

Szilárd tumorokból származó, nem reszekálható agyi áttétekkel rendelkező betegeknél a melatonin (20 mg/nap este 8:00-kor) növelte az egyéves, a relapszusmentes és az össztúlélést a szteroidokkal és görcsgátlókkal végzett fenntartó terápiában részesülő betegekhez képest.

Pozitív eredményeket értek el előrehaladott melanomában szenvedő betegek melatoninnal történő kezelésében. Egy 30, regionális nyirokcsomók áttétei miatt műtéten átesett melanomás beteg bevonásával végzett kis vizsgálatban a napi melatonin (20 mg/nap szájon át, este) a kontrollcsoporthoz képest megnövekedett relapszusmentes túlélést eredményezett.

A refrakter metasztatikus daganatos betegeknél, akiknél a melatonin alkalmazása a betegség kontrolljához vezetett, statisztikailag szignifikánsan csökkent az immunszuppresszív T-szabályozó sejtek száma, normalizálódott a kortizol ritmusa, és csökkent a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor szekréciója.

Az előrehaladott rákos betegek kezelésének hatékonyságának növekedését figyelték meg, amikor melatonint IL-2-vel kombinálva alkalmaztak. Ilyen betegeknél a melatonin fokozta az IL-2 immunstimuláló tulajdonságait, növelve a T-limfociták, NK-sejtek, CD25+ sejtek és eozinofilek számát. A melatonin jelentősen növelte az IL-2 által kiváltott limfocitózist áttétes szilárd tumorokban szenvedő betegeknél. Azt is jelentették, hogy a melatonin képes ellensúlyozni a morfin IL-2 klinikai hatékonyságára gyakorolt negatív hatását. Előrehaladott vesesejtes karcinómában szenvedő, krónikusan morfint kapó betegeknél a melatonin alkalmazása fokozta az IL-2 immunterápia daganatellenes hatékonyságát, jelentősen növelve a betegek 3 éves túlélését. Információk érkeznek az IL-2 alkalmazása által okozott melatonin mellékhatások korlátozásáról is. Áttétes vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél, akik harminchárom 5 napos IL-2 kúrát kaptak napi 3 millió NE/m2 dózisban és MLT-t (10 mg/nap orálisan este 8:00-kor), a súlyos hipotenzió és a depressziós tünetek gyakorisága csökkent a csak IL-2-t kapó betegekhez képest. Előrehaladott szilárd tumorokban szenvedő, perzisztáló thrombocytopeniában szenvedő betegeknél, akik IL-2-t és melatonint kaptak, az esetek 70%-ában a vérlemezkeszám normalizálódása volt megfigyelhető. Az IL-2 önmagában történő alkalmazása esetén a vérlemezkeszám csökkenését figyelték meg, amely a perifériás vérlemezkék pusztulásával járt együtt, ami a makrofágrendszer IL-2 általi aktiválódásának tudható be.

Lokálisan előrehaladott vagy kiterjedt szilárd tumorokban (a melanoma és a vesesejtes karcinóma kivételével) szenvedő betegeknél az IL-2 (3 millió NE/nap este 8:00-kor, heti 6 napon 4 héten keresztül) és az IL-2 plusz melatonin (napi 40 mg este 8:00-kor, az IL-2 injekciók előtt 7 nappal kezdve) összehasonlítása nagyobb objektív tumorregressziót mutatott az IL-2-vel és melatoninnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik csak IL-2-t kaptak (11/41 vs. 1/39, p < 0,001). Ebben a betegcsoportban az egyéves túlélési arány is magasabb volt (19/41 vs. 6/39, p < 0,05).

Az IL-2 terápiával (3 millió NE/nap, 6 nap/hét 4 héten keresztül) és melatoninnal (40 mg/nap) kezelt betegeknél az egyéves túlélés növekedését figyelték meg a csak fenntartó terápiában részesülő betegek túléléséhez képest azoknál a betegeknél, akiknél az 5-FU és FC kezelés után progrediált a betegség (9/25 vs. 3/25, p < 0,05).

Az IL-2-t (3 millió NE/nap 4 héten keresztül) és melatonint (40 mg/nap) tartalmazó terápia, valamint a fenntartó terápia eredményeinek összehasonlítását 100 olyan szilárd tumoros betegnél végezték, akiknél a standard daganatellenes kezelés ellenjavallt. Részleges tumorregressziót figyeltek meg az immunterápiában részesülő betegek 9/52-énél (17%), míg a fenntartó terápiában részesülők egyikénél sem. Az IL-2-vel és melatoninnal kezelt betegeknél magasabb volt az egyéves túlélési arány (21/52 vs. 5/48, p < 0,005), és javult az általános állapotuk (22/52 vs. 8/48, p < 0,01).

Egy nagyszabású vizsgálatban, amelyben 846 metasztatikus szilárd tumorban (NSCLC vagy gyomor-bélrendszeri tumorok) szenvedő beteg vett részt, javuló tumorválaszt és megnövekedett 3 éves túlélést igazoltak. A betegeket randomizálták önmagában fenntartó terápiára, fenntartó terápiára és melatoninra (20 mg/nap, orálisan este), vagy melatoninra és IL-2-re (3 millió NE/nap szubkután, heti 5 napon 4 héten keresztül) osztották be. A legjobb eredményeket abban a csoportban figyelték meg, amely melatonint és IL-2-t is kapott fenntartó terápia mellett.

Kis, nem randomizált vizsgálatok eredményei azt is kimutatták, hogy a melatonin IL-2-vel kombinálva hatékony szilárd, hematológiai és endokrin malignus daganatokban szenvedő betegeknél.

A melatonin jótékony hatásait a kemoterápiás, radioterápiás, támogató vagy palliatív terápiában részesülő rákos betegeknél metaanalízisek eredményei megerősítik.

Így a melatonin-kezelés hatékonyságát vizsgáló 21 klinikai vizsgálat metaanalízise szilárd tumoros betegeknél az egyéves mortalitás relatív kockázatának (RR) átlagosan 37%-os csökkenését mutatta. A hatás javulását a teljes és részleges tumorválaszok, valamint a betegség stabilizációja tekintetében figyelték meg. Az RR-ek 2,33 (95%-os konfidencia intervallum (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) és 1,51 (1,08-2,12) voltak. A melatonin kemoterápiával kombinált kezelés eredményeinek elemzése az egyéves mortalitás csökkenését (RR = 0,60; 95%-os CI = 0,54-0,67), valamint a teljes és részleges válaszok, valamint a betegség stabilizációjának számának növekedését mutatta. Az összesített OR-ok rendre 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) és 1,15 (1,00–1,33) voltak.

Összefoglalva a melatonin önmagában és IL-2-vel kombinálva történő alkalmazásának bemutatott pozitív eredményeit a rákos betegek kezelésében, meg kell jegyezni a neoplasztikus növekedés szabályozásában részt vevő neuroendokrin és immunrendszeri rendellenességek további vizsgálatának fontosságát, új kombinációs stratégiák kidolgozása érdekében, olyan polifunkcionális vegyület, mint a melatonin, valamint más tobozmirigy hormonok felhasználásával, amelyek biológiai aktivitását sokkal kevésbé vizsgálták.

Orvostudományi doktor PP Sorochan, IS Gromakova, orvostudományi doktor NE Prokhach, biológia doktor IA Gromakova, MO Ivanenko. A melatonin alkalmazása az onkológiai gyakorlatban // International Medical Journal - 3. szám - 2012