Mi okozza a cisztás fibrózist?

A cisztás fibrózis oka a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia szabályozó (CFTR) gén mutációja, amely a 7-es kromoszóma hosszú karjának közepén található. A génmutáció következtében a külső elválasztású mirigyek által termelt váladék túlzottan viszkózussá válik, ami a betegség patogenezisét okozza. Több mint 1000 különböző mutációs variánst fedeztek fel, amelyek a betegség kialakulásához vezetnek, a tünetek különböző súlyosságával.

A gén homozigóta állapotú mutációi a hámsejtek membránjaiban kloridcsatornát alkotó fehérje szintézisének zavarához vezetnek, biztosítva a kloridionok passzív transzportját. Ennek a patológiának az eredményeként a külső elválasztású mirigyek viszkózus, magas elektrolit- és fehérjekoncentrációjú váladékot választanak ki.

A legsúlyosabbak a bronchopulmonális rendszer és a hasnyálmirigy károsodásai. A légutak érintettsége jellemző a cisztás fibrózisra, de a korai tüdőelváltozások általában a gyermek életének 5-7. hete után jelentkeznek a hörgőnyálkahártya mirigyeinek hipertrófiája és a kehelysejtek hiperpláziája formájában. A hörgők öntisztulási mechanizmusa károsodik, ami hozzájárul a kórokozó mikroflóra elszaporodásához és a gyulladás - bronchiolitis és hörghurut - kialakulásához. Ezt követően nyálkahártya-ödéma, másodlagos hörgőgörcs és a hörgők lumenének csökkenése, a viszkózus hörgőváladék termelésének növekedése, a mukociliáris clearance fokozatos romlása alakul ki - kialakul a hörgőelzáródás ördögi köre.

A gyomor-bélrendszeri rendellenességek patogenezisében a főszerepet a szekréciós zavarok játsszák, amelyek a víz-elektrolit komponens csökkenésére és a hasnyálmirigy-nedv besűrűsödésére, a kiáramlás nehézségére és a pangásra épülnek, ami a kiválasztó csatornák kitágulásához, a mirigyszövet sorvadásához és a fibrózis kialakulásához vezet. Ezeknek a hasnyálmirigy-változásoknak a kialakulása fokozatosan történik, 2-3 év alatt elérve a teljes hegesedés stádiumát. A hasnyálmirigy-enzimek (lipáz, tripszin és amiláz) kiválasztása a bélüregbe zavart szenved.

A legkorábbi és legsúlyosabb bélrendszeri tünet a meconium ileus (a terminális ileum elzáródása viszkózus meconium felhalmozódása miatt), amely hasnyálmirigy-elégtelenség és a vékonybél mirigyeinek diszfunkciója miatt alakul ki. Az irodalom szerint a meconium ileus a betegek 5-15%-ánál (átlagosan 6,5%-ánál) fordul elő, és a cisztás fibrózis súlyos formájának jelének tekintik.

A hepatobiliáris rendszerben bekövetkező változások, amelyek általában hosszú ideig tünetmentesek, szinte minden betegnél megfigyelhetők különböző korokban.

Mi történik cisztás fibrózis esetén?

Hörgőrendszer

A légúti nyálkahártya kehelysejtjei és mirigyei nagy mennyiségű váladékot termelnek. Cisztás fibrózis esetén a termelődő váladékra jellemző a megnövekedett viszkozitás, ami felhalmozódását okozza a hörgők és hörgőcskék lumenében, és azok teljes vagy részleges elzáródását. Cisztás fibrózis esetén már gyermekkorban, gyakran az élet első évében kialakulnak a patogén és opportunista baktériumok szaporodásának feltételei a tüdőben. Az antimikrobiális védelem mechanizmusai, beleértve az aktív mukociliáris clearance-t, amelyek normális esetben képesek ellenállni a külső kórokozóknak, elnyomni és megelőzni a fertőzés kialakulását, cisztás fibrózisban hatástalanok. A helyi védekező mechanizmusok különösen meredeken gyengülnek a légúti vírusfertőzések hátterében, "kapukat nyitva" a kórokozó mikroorganizmusok - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa - behatolása előtt. A viszkózus nyák felhalmozódása táptalaj a mikroorganizmusok számára, és szaporodásuk eredményeként gennyes gyulladás alakul ki. A károsodott mukociliáris clearance esetén az elzáródás fokozódik, ami az állapot súlyosbodásához, nagyobb szövetkárosodáshoz és egy ördögi kör - "elzáródás-fertőzés-gyulladás" - kialakulásához vezet.

Az alsó légutakat érintő első bakteriális ágens leggyakrabban az S. aureus (leggyakrabban cisztás fibrózisban szenvedő gyermekek köpetéből izolálják az élet első éveiben). Később a P. aeruginosa megjelenik a kórokozó mikroflórában. Ha 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek köpetében P. aeruginosa és S. aureus, valamint más kórokozó baktériumokat mutatnak ki, magabiztosan beszélhetünk a gyermek alsó légútjainak krónikus kolonizációjáról ezekkel a mikroorganizmusokkal. A P. aeruginosa által okozott krónikus fertőző folyamat progressziója általában az alsó légúti károsodás tüneteinek súlyosbodásával és a tüdőfunkció fokozatos romlásával jár. Egyes kórokozók képesek mukoid (nyálkás) formákká alakulni, amelyek rezisztensek az immunvédő faktorokkal és az antimikrobiális gyógyszerekkel szemben. Az alsó légutak krónikus fertőző folyamatának kialakulásával a P. aeruginosa szinte lehetetlen teljesen eliminálni.

A légúti vírusfertőzés hátterében a cisztás fibrózisban szenvedő betegek gyakran fertőződnek meg H. influenzae-vel, ami súlyos légzési rendellenességekhez vezet. A Burkholderia cepacia szerepe a cisztás fibrózisban szenvedő betegek alsó légúti károsodásában megnőtt. A betegek körülbelül 1/3-ánál a Burkholderia cepacia fertőzés hátterében a bronchopulmonális rendszerben a fertőző és gyulladásos folyamat gyakori súlyosbodása jelentkezik. Megjelenik az úgynevezett seraaa szindróma, amelyet fulmináns tüdőgyulladás és szepszis kialakulása jellemez (ami rossz prognózist jelez). Más betegeknél a Burkholderia cepacia nem befolyásolja jelentősen a betegség lefolyását. A B. cepacia jelenléte a köpetben a P. aeruginosa, S. aureus és H. influenzae szuperinfekciójának magas kockázatát jelzi.

Alkalmanként a cisztás fibrózisban szenvedő betegek köpetében más patogén mikroflóra képviselői is megtalálhatók - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia és spp. spp., amelyek szerepe a cisztás fibrózis patogenezisében még nem tisztázott véglegesen.

A tüdő gombás fertőzése cisztás fibrózisban is gyakran kialakul. Az Aspergillus fumigatus okozza a cisztás fibrózisban a tüdő gombás fertőzésének legsúlyosabb és klinikailag legnyilvánvalóbb formáját - az allergiás bronchopulmonális aszpergillózist, amelynek előfordulása 0,6-11% között változik. Időbeni diagnózis és megfelelő kezelés nélkül a gombás fertőzést proximális bronchiektázia kialakulásával bonyolítja, ami a légzési zavarok súlyosságának gyors növekedését okozza.

S. Verhaeghe és munkatársai (2007) szerint a gyulladáskeltő citokinek koncentrációja megemelkedik a cisztás fibrózisban szenvedő magzatok tüdőszövetében, ami a fertőzés kialakulását megelőző gyulladásos folyamatok korai megjelenésére utal. Az immunológiai rendellenességeket súlyosbítja az alsó légutak P. aeruginosa általi hosszú távú kolonizációja. Szaporodásuk során ezek a mikroorganizmusok virulenciafaktorokat termelnek:

• az alsó légutak hámjának károsodása;
• gyulladásos mediátorok termelésének stimulálása;
• a kapilláris permeabilitás növekedése;
• A tüdőszövet leukocita-infiltrációjának stimulálása.

Hasnyálmirigy

A hasnyálmirigy-csatornák eltömődhetnek a váladékrögök miatt, ami gyakran már a baba születése előtt bekövetkezik. Ennek eredményeként az acinussejtek által termelt hasnyálmirigy-enzimek nem jutnak el a nyombélbe, és idővel felhalmozódnak és aktiválódnak az eltömődött csatornákban, ami a hasnyálmirigy-szövet autolízisét okozza. Gyakran már az élet első hónapjában a hasnyálmirigy ciszták és rostos szövetek csoportjára hasonlít (innen ered a betegség másik neve - cisztás fibrózis). A hasnyálmirigy exokrin részének pusztulása következtében az emésztési és felszívódási folyamatok (elsősorban a zsírok és fehérjék) zavart szenvednek, zsírban oldódó vitaminok (A, D, E és K) hiánya alakul ki, ami megfelelő kezelés hiányában a gyermek fizikai fejlődésének késéséhez vezet. A cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség-szabályozó génjének egyes mutációival a hasnyálmirigyben bekövetkező változások lassan alakulnak ki, és funkciója évekig megmarad.

Emésztőrendszer

A meconium ileus a disztális vékonybél elzáródása vastag és viszkózus meconiummal. A cisztás fibrózis szövődménye, amely újszülötteknél alakul ki a nátrium, a klór és a víz vékonybélben történő szállításának zavara miatt, és gyakran a bél atresiájához vezet. A tartalommal túlzottan kitágult bélfal megrepedhet, ami meconium peritonitis kialakulásához vezethet (ez gyakran már a gyermek születése előtt bekövetkezik).

A bélmirigyek rendkívül viszkózus váladéka a széklettel együtt elzárhatja a bél lumenét mind gyermekeknél, mind felnőtteknél. Leggyakrabban a vékonybél disztális, illetve a vastagbél proximális szakaszaiban fordul elő akut, szubakut vagy krónikus elzáródás, amely bélelzáródás kialakulásához vezet. A vékonybél bélelzáródása gyakran vezet bélelzáródás kialakulásához cisztás fibrózisban szenvedő gyermekeknél.

A cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél a gastrooesophagealis refluxot gyakran a gyomortartalom késleltetett kiürülése, a fokozott sósavtermelés és a gyomor perisztaltikájának zavara okozza. A gastrooesophagealis reflux kialakulását elősegíti bizonyos, az alsó nyelőcső záróizom tónusát csökkentő gyógyszerek (teofillin, szalbutamol) vagy bizonyos típusú fizioterápiás kezelések szedése is. A gyomortartalom nyelőcsőbe történő visszatérő vagy állandó refluxja különböző súlyosságú nyelőcsőgyulladás kialakulását okozza, néha Barrett-nyelőcső kialakulását. Magas gastrooesophagealis reflux esetén a gyomortartalom aspirációja és aspirációs tüdőgyulladás kialakulása is lehetséges.

Bőr

Cisztás fibrózis esetén a verejtékmirigyek váladékában található nátrium-klorid-tartalom körülbelül ötszörösére meghaladja a normál szintet. A verejtékmirigyek működésében bekövetkező ilyen változások már születéskor kimutathatók, és a beteg egész életében fennállnak. Forró éghajlaton a verejtékkel történő túlzott nátrium-klorid-veszteség elektrolit-egyensúlyhiányhoz és metabolikus alkalózishoz vezet, ezáltal hajlamosítva a hőgutára.

Reproduktív rendszer

Cisztás fibrózisban szenvedő férfiaknál az elsődleges azoospermia a spermiumzsinór veleszületett hiánya, sorvadása vagy elzáródása miatt alakul ki. Hasonló rendellenességek a nemi mirigyek szerkezetében és működésében is előfordulhatnak egyes férfiaknál, akik a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia szabályozó génjének mutációját heterozigóta hordozói.

A nők csökkent termékenységét a méhnyaknyák viszkozitásának növekedése okozza, ami megnehezíti a spermiumok kijutását a hüvelyből.