Mi idézi elő a hepatocelluláris karcinómát?

Számos ismert rákkeltő anyag létezik, amelyek állatkísérletekben daganatokat okozhatnak, de az emberi daganatok kialakulásában betöltött szerepüket még nem állapították meg. Ilyen rákkeltő anyagok például a béta-dimetilaminoazobenzol (sárga festék), a nitrozaminok, az aflatoxin és a parlagfű alkaloidjai.

A karcinogenezis folyamata a kezdetektől a progresszióig és a klinikai tünetek kialakulásáig több szakaszból áll. A rákkeltő anyag kovalens kötésekkel kötődik a DNS-hez. A rák kialakulása a gazdasejtek DNS-javító képességétől vagy a karcinogenezissel szembeni toleranciától függ.

Májcirrózissal való kapcsolat

A májzsugor, etiológiájától függetlenül, rákmegelőző állapotnak tekinthető. A noduláris hiperplázia rákhoz vezet. A hepatocita diszplázia, amely méretük növekedésében, nukleáris polimorfizmusában és többmagvú sejtek jelenlétében nyilvánul meg, sejtcsoportokat vagy egész nyirokcsomókat érint, és a daganatfejlődés köztes stádiuma lehet. A diszplázia a hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegek 60%-ánál fordul elő májcirrózis hátterében, és csak a hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegek 10%-ánál fordul elő cirrózis nélkül. A hepatociták magas proliferatív aktivitásával járó cirrózisban nagyobb a májrák kockázata. Ezenkívül a karcinogenezis összefüggésben állhat egy bizonyos sejtklón genetikai defektusával.

Elsődleges májdaganatok

	Jóindulatú	Rosszindulatú
Hepatocelluláris	Adenóma	Hepatocelluláris karcinóma Fibrolamelláris karcinóma Hepatoblasztóma
Epe	Adenóma Cisztadenóma Papillomatózis	Epeúti karcinóma Vegyes máj cholangiocelluláris karcinóma Cisztadenokarcinóma
Mezodermális	Hemangióma	Angioszarkóma (hemangioendothelioma) Epithelioid hemangioendothelioma Szarkóma
Mások	Mezenchimális hamartóma Lipóma Fibroma

Az elsődleges májrák prevalenciája világszerte

Földrajzi terület	Gyakoriság 100 000 férfira vetítve évente
1. csoport
Mozambik	98.2
Kína	17.0
Dél-Afrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigéria	5.9
Szingapúr	5.5
Uganda	5.5

2. csoport
Japán	4.6
Dánia	3.4
3. csoport
Anglia és Wales	3.0
Egyesült Államok	2.7
Chile	2.6
Svédország	2.6
Izland	2.5
Jamaica	2,3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Jugoszlávia	1.9

Egy 1073 májsejtes karcinómás beteg bevonásával végzett vizsgálatban 658-nál (61,3%) cirrózis is fennállt. Az afrikai hepatitis B-hez társuló májsejtes karcinómás betegek 30%-ánál azonban nem volt cirrózis. Az Egyesült Királyságban a májsejtes karcinómás betegek körülbelül 30%-ánál nem alakult ki cirrózis; ebben a betegcsoportban a túlélési arány viszonylag magas volt.

Jelentős földrajzi különbségek vannak a májzsugorodásban szenvedő betegek rákbetegségeinek előfordulásában. E kombináció előfordulása különösen magas Dél-Afrikában és Indonéziában, ahol a májzsugorodásban szenvedő betegek több mint 30%-ánál alakul ki rák, míg Indiában, az Egyesült Királyságban és Észak-Amerikában a májzsugorodás és a májrák előfordulása körülbelül 10-20%.

Kapcsolat vírusokkal

Vírusos májbetegség esetén a hepatocelluláris karcinóma krónikus hepatitisz és cirrózis hátterében alakul ki. Szinte minden vírussal összefüggő hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegnél egyidejűleg cirrózis is fennáll. A hepatociták nekrózisa és fokozott mitotikus aktivitása hozzájárul a regeneratív csomók kialakulásához, ami bizonyos körülmények között hepatocita diszpláziához és rák kialakulásához vezet. Bár a legtöbb esetben a rákot noduláris regeneráció és cirrózis előzi meg, a daganat egyidejű cirrózis nélkül is kialakulhat. Ilyen esetekben, a krónikus mormota hepatitiszhez hasonlóan (amelyet a hepatitisz B vírushoz közel álló hepadnavírus család képviselője okoz), a nekrózis és a gyulladás a rák kialakulásának szükséges feltételei.

Kapcsolat a hepatitis B vírussal

A világstatisztikák szerint a HBV-hordozás prevalenciája korrelál a májsejtes karcinóma előfordulásával. A májsejtes karcinóma legmagasabb előfordulása azokban az országokban figyelhető meg, ahol a legtöbb HBV-hordozó él. Kimutatták, hogy a HBV-hordozóknál a májsejtes karcinóma kockázata magasabb, mint a populációban. A hepadnavírus család más képviselőinek, például a mormota hepatitisz vírusnak az etiológiai szerepe bizonyított a májsejtes karcinóma kialakulásában. A HBV DNS megtalálható a májsejtes karcinóma szövetében.

A karcinogenezis egy többlépcsős folyamat, amelyben mind a vírus, mind a gazdaszervezet részt vesz. Ennek a folyamatnak a végeredménye a hepatocita DNS dezorganizációja és átstrukturálódása. Hepatitis B esetén a vírus beépül a gazdaszervezet kromoszómális DNS-ébe, de a HBV rákkeltő hatásának molekuláris mechanizmusa továbbra sem tisztázott. Az integrációt kromoszómális deléciók és transzlokációk kísérik, amelyek befolyásolják a sejtek növekedését és differenciálódását (inszerciós mutagenezis). A deléciók azonban nem felelnek meg a vírus DNS integrációs helyeinek, és a rákos esetek 15%-ában a vírus genom szekvenciái nem detektálhatók a tumorszövetben. Kimutatták, hogy a HBV DNS integrációja a gazdaszervezet genomjába nem jár sem egy specifikus protoonkogén fokozott expressziójával, sem a genom egy specifikus, potenciális antionkogént hordozó régiójának delécióival. A gazdasejt genomjába való integráció jellege nem állandó, és a vírus genomja különböző betegekben a tumorsejt DNS különböző régióiba integrálódhat.

A HBV X-antigént transzaktivátornak tekintik, amely növeli az onkogén transzkripció sebességét.

A HBV burok pre-S fehérjéje olyan toxikus mennyiségben halmozódhat fel, hogy tumorfejlődést okozhat. A HBV pre-S fehérje fokozott termelése transzgénikus egerekben súlyos májgyulladáshoz és -regenerációhoz, majd tumorfejlődéshez vezet. A HBV burokfehérje expressziójának szabályozási zavara a gazdasejt DNS-ébe való integrációból eredhet.

A HBV DNS integrációja a tumorszupresszor gének 17-es kromoszómán történő transzlokációját eredményezi. Így a tumorszupresszor gének, mint például a 17-es kromoszómán található p53 onkogén, fontos szerepet játszhatnak a HBV-függő hepatokarcinogenezisben. A transzformáló növekedési faktor-α (TGF-α) a hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegek 80%-ánál túltermelődik. Kofaktorként működhet. A hisztokémiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a TGF-α ugyanazokban a hepatocitákban lokalizálódik, mint a HBsAg, de hiányzik a tumorsejtekből.

A legjelentősebb rákmegelőző állapot a krónikus hepatitis B, amely májzsugorral jár. A HBV a rák kialakulásához integráció, transzaktiváció, a tumorszupresszor gének mutációi és a TGF-α szintjének emelkedése révén vezet.

HDV-vel fertőzött HBsAg-hordozóknál a hepatocelluláris karcinóma ritkábban fordul elő, valószínűleg a HDV szuppresszív hatása miatt.

Kapcsolat a hepatitis C vírussal

Egyértelmű összefüggés van a HCV-fertőzés előfordulása és a májsejtes karcinóma prevalenciája között. Japánban a májsejtes karcinómában szenvedő betegek többségének szérumában kimutathatók anti-HCV antitestek, és az esetek körülbelül felének van vérátömlesztéses kórtörténete. A májsejtes karcinóma és a HCV előfordulása között egyértelmű összefüggés figyelhető meg Olaszországban, Spanyolországban, Dél-Afrikában és az Egyesült Államokban is. A HCV szerepe a májsejtes karcinóma kialakulásában csekély a HBV-fertőzés endémiás régióiban, például Hongkongban. Az epidemiológiai vizsgálatok eredményeit befolyásolta a HCV-fertőzés pontosabb diagnosztikai módszereinek bevezetése, mint az első generációs tesztek. Így a HCV-fertőzés előfordulása májsejtes karcinómában Dél-Afrikában 19,5% volt a 46,1% helyett. Az Egyesült Államokban a májsejtes karcinómában szenvedő betegek (HBsAg-negatív) 43%-ánál mutatnak ki anti-HCV antitesteket második generációs tesztrendszerekkel vagy HCV RNS-sel a szérumban és a májban. Úgy tűnik, hogy a HCV fontosabb etiológiai szerepet játszik a májsejtes karcinóma kialakulásában, mint a HBV. A hepatocelluláris karcinóma előfordulása az anti-HCV-vel rendelkező betegek körében négyszer magasabb, mint a HBsAg-hordozóknál. A hepatocelluláris karcinóma kialakulása HCV-fertőzés esetén nem függ a vírus genotípusától.

Az Egyesült Államokban a HCV-vel összefüggő hepatocelluláris karcinóma Japánhoz képest alacsonyabb előfordulása a betegek életkorával függ össze. A hepatocelluláris karcinóma a fertőzés után mindössze 10-29 évvel alakul ki. Japánban a HCV-fertőzés valószínűleg főként kora gyermekkorban, nem steril fecskendőkkel beadott injekciók révén történt. Az amerikaiak főként felnőttkorban fertőződtek meg (kábítószer-függőség, vérátömlesztés), és a hepatocelluláris karcinómának nem volt ideje életük során kialakulni.

A HBV-vel ellentétben a HCV egy RNS-tartalmú vírus, hiányzik belőle a reverz transzkriptáz enzim, és nem képes integrálódni a gazdasejt genomjába. A hepatocelluláris karcinóma kialakulásának folyamata nem tisztázott; nyilvánvalóan a máj cirrózisos transzformációjának hátterében történik. A HCV genom azonban kimutatható a daganatban és a környező májszövetben ezekben a betegekben.

A HBV és a HCV között kölcsönhatás állhat fenn a hepatocelluláris karcinóma kialakulásában, mivel HCV és HBV együttes fertőzésben szenvedő (HBsAg-pozitív) betegeknél a hepatocelluláris karcinóma gyakrabban alakul ki, mint a csak HCV-ellenes betegeknél.

A HCV-hordozókat, a HBV-hordozókhoz hasonlóan, rendszeresen szűrni kell hepatocelluláris karcinóma jelenlétére ultrahangvizsgálattal és szérum alfa-fetoprotein (alfa-FP) szintjének mérésével.

Kapcsolat az alkoholfogyasztással

Észak-Európában és Észak-Amerikában az elsődleges májsejtes karcinóma kialakulásának kockázata négyszerese az alkoholisták, különösen az idősek körében. Mindig mutatkoznak náluk a májzsugorodás jelei, és az alkohol önmagában nem májrákkeltő.

Az alkohol a HBV kokarcinogénje lehet. A hepatitis B markereit gyakran kimutatják alkoholos cirrózisban szenvedő betegeknél, akiket hepatocelluláris karcinóma szövődményez. Az alkohol által stimulált enzimindukció fokozhatja a kokarcinogének karcinogénné való átalakulását. Az alkohol az immunszuppresszió miatt a karcinogenezist is serkentheti. Az alkohol gátolja a karcinogén által közvetített DNS alkilezést.

Alkoholos cirrózisban szenvedő betegek hepatocelluláris karcinómájában a HBV DNS néha a degenerált hepatociták DNS-ébe ágyazva található. Azonban a hepatocelluláris karcinóma alkoholistáknál HBV-fertőzés (jelenlegi vagy korábbi) hiányában is kialakulhat.

Mikotoxinok

A legfontosabb mikotoxin az aflatoxin, amelyet az Aspergillus flavis penészgomba termel. Kifejezett rákkeltő hatással van a szivárványos pisztrángra, egerekre, tengerimalacokra és majmokra. Az aflatoxin rákkeltő hatására való érzékenységben fajok között eltérések vannak. Az aflatoxin és a penészben található más mérgező anyagok könnyen bejuthatnak az élelmiszerekbe, különösen a földimogyoróba és a gabonafélékbe, különösen trópusi körülmények között tárolva azokat.

Afrika különböző részein pozitív összefüggést jelentettek az étrendi aflatoxinszint és a májsejtes karcinóma előfordulása között. Az aflatoxin kokarcinogénként működhet a vírusos hepatitis B-ben.

Mozambikban, Dél-Afrikában és Kínában végzett vizsgálatok kimutatták a p53 tumorszupresszor gén mutációit, amelyek összefüggésbe hozhatók az élelmiszerekben található emelkedett aflatoxinszinttel. Az Egyesült Királyságban, ahol az aflatoxin-expozíció alacsony, ezek a mutációk ritkák voltak májrákos betegeknél.

Faj és nem

Nincs bizonyíték arra, hogy a genetikai hajlam szerepet játszana a hepatocelluláris karcinóma kialakulásában.

Világszerte a hepatocelluláris karcinóma háromszor gyakrabban fordul elő férfiaknál, mint nőknél. Ez részben magyarázható a HBV-hordozás magasabb gyakoriságával férfiaknál. Lehetséges az androgénreceptorok fokozott expressziója és az ösztrogénreceptorok elnyomása a tumorsejteken. E jelenség biológiai jelentősége ismeretlen.

Más tényezők szerepe

A hepatocelluláris karcinóma ritkán bonyolítja az autoimmun krónikus hepatitisz és a májcirrózis lefolyását.

Aflatoxin-fogyasztás és a hepatocelluláris karcinóma előfordulása

Ország	Terep	Aflatoxin fogyasztás, ng/kg naponta	A HCC gyakorisága 100 ezer főre vetítve évente
Kenya	Felföld	3.5	1,2
Thaiföld	Sonkla városa	5.0	2.0
Szváziföld	Sztyeppe (magasan a tengerszint felett)	5.1	2,2
Kenya	Közepes magasságú hegyek	5.9	2.5
Szváziföld	Sztyeppe (átlagos tengerszint feletti magasság)	8.9	3.8
Kenya	Alacsony hegyek	10.0	4.0
Szváziföld	Lebombo-dombság	15.4	4.3
Thaiföld	Ratchaburi város	45,6	6.0
Szváziföld	Sztyeppe (alacsonyan a tengerszint felett)	43.1	9.2
Mozambik	Inhambane városa	222,4	13.0

Wilson-kórban és primer biliáris cirrózisban a hepatocelluláris karcinóma szintén nagyon ritka.

A hepatocelluláris karcinóma gyakori halálok a hemokromatózisban szenvedő betegeknél. Gyakori az alfa1 antitripszin-hiányban, az I. típusú glikogéntárolási betegségben és a porphyria cutanea tardában.

A hepatocelluláris karcinóma a veseátültetésen átesett betegeknél a masszív immunszuppresszív terápia szövődménye lehet.

A klonorchiázist hepatocelluláris karcinóma és cholangiocelluláris karcinóma szövődményei is okozhatják.

Nincs bizonyított összefüggés a schistosomiasis és a májrák között.

Afrikában és Japánban a hepatocelluláris karcinóma az alsó vena cava hártyás elzáródásával jár.