Myasthenia gravis - Mi a helyzet?

A myasthenia gravis patogenezise

A myasthenia egy klasszikus példája az autoimmun betegségeknek, amelyeket autoantitestek közvetítenek és a T-sejtek működésétől függenek. A myasthenia fő fiziológiai és morfológiai változásai a neuromuszkuláris átmenetben lokalizálódnak, és elsősorban az acetilkolinészteráz elleni antitestektől függenek, amelyek csökkentik az acetilkolinészteráz mennyiségét az izom posztszinaptikus membránján. Az immunelektronmikroszkópia szerint az IgG és a komplement rakódik le a neuromuszkuláris átmenetben myasthenia esetén.

Myasthenia izomkivonataiban az IgG acetilkolinészterázzal alkotott komplexben található. Ebben az esetben az acetilkolinészteráz mennyisége csökken, a posztszinaptikus membrán architektúrája jelentősen leegyszerűsödik, és a membrán új AChR-ok beépítésére való képessége csökken. Ezeket a változásokat okozhatja vagy a receptorok konformációjának megváltozása (internalizációja) és lebomlása antitestek hatására (antigén moduláció), vagy a posztszinaptikus membrán szerkezetének károsodása antitestek és komplement hatására. A kapott adatok azt mutatják, hogy mindkét folyamat okozhatja a neuromuszkuláris ingerületátvitel zavarát. Myasthenia esetén a komplement membrántámadási komplexe a neuromuszkuláris átmenet területén található, és a membrántámadási komplexet tartalmazó vezikulák a kitágult szinaptikus résben helyezkednek el. Ennek az állandó folyamatnak az eredményeként az acetilkolinészteráz mennyisége csökken, és a neuromuszkuláris átmenet területének szerkezete lebomlik. Az acetilkolinészteráz csökkenését az antitestek hatására kialakuló keresztkötések is okozhatják az acetilkolinészterázok között, majd azok internalizációja és lebomlása. Így a myasthenia neuromuszkuláris transzmissziójának zavarának oka az antigénmoduláció és a komplement által közvetített károsodás kombinációja lehet. A myasthenia emberről egerekbe történő passzív átvitelének lehetősége a humorális mechanizmusok fontos szerepét jelzi a myasthenia patogenezisében, azt mutatva, hogy maguk az antitestek is megzavarhatják a neuromuszkuláris junkció működését.

Az AChR elleni antitestek termelődését kiváltó tényezők továbbra sem ismertek. A humán acetilkolinészterázban és számos bakteriális és vírusos antigénben található közös epitópok kimutatása a molekuláris mimikri lehetséges szerepére utal. Myasthenia esetén azonban poliklonális antitesteket mutatnak ki, és a vírus izolálására vagy bizonyos bakteriális antigénekkel szembeni antitestek specificitásának azonosítására irányuló kísérletek sikertelenek voltak. Így az egyetlen epitóppal történő molekuláris mimikri feltételezése nem magyarázza meg a myasthenia immunológiai változásainak jellemzőit. Ismert, hogy az AChR elleni antitestek termelődéséhez mind CD4+ limfociták (T-helperek), mind B-limfociták jelenléte szükséges. A myasthenia kísérleti modelljei azt mutatják, hogy a kóros immunfolyamatot az acetilkolinészteráz T-limfocitáknak való bemutatása indítja el. Kétségtelen, hogy a csecsemőmirigy részt vesz a myasthenia patogenezisében. A myasthenia betegek 70%-ánál csecsemőmirigy-hiperpláziát észlelnek a mirigyben germinális központok jelenlétével, 15%-uknál pedig thymomát észlelnek a diagnózis felállításakor vagy később. Így feltételezhető, hogy a myasthenia kialakulásához vezető első folyamatok a tímusz megváltozott mikrokörnyezetében zajlanak le. További vizsgálatokra van azonban szükség annak meghatározásához, hogy az acetilkolinészteráz antigének hogyan kerülnek a tímuszba (valószínűleg forrásuk a tímusz myoid sejtjei), és hogyan segíti elő a tímusz a T- és B-sejtek kölcsönhatását, ami az AChR-rel szembeni antitestek termelődéséhez vezet. Myasthenia esetén nem azonosítottak egyetlen domináns AChR-epitópot, amely ellen az immunreakció kiváltódik, sem a megfelelő T-sejt típust. Ez a tény, valamint az AChR-epitópok azon képessége, hogy mind normál körülmények között, mind myasthenia esetén stimulálják a T-sejteket, az immunszuppressziós defektus lehetséges szerepére utal a myasthenia immunpatológiai folyamatainak megindításában.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]