Parkinson-kór - okok és patogenezis

A Parkinson-kór egy progresszív neurológiai rendellenesség, amelyet elsősorban motoros tünetek, például merevség, hipokinézia és tremor jellemeznek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Parkinson-kór okai

A parkinsonizmus kialakulása több tényezős, és bizonyos toxinok, például a mangán, a szén-monoxid és az MPTF hatásával hozható összefüggésbe.

Külső okok

Mangán. Kísérleti állatoknál és bányászoknál a parkinsonizmus magas mangánkoncentráció hatására előfordulhat. A hosszú távú és krónikus foglalkozási Mn-expozíció (> 1 mg/m3) a Parkinson-kór kockázati tényezője. A mangánparkinsonizmus patomorfológiai alapja a globus pallidus és a substantia nigra neuronjainak elvesztése, valószínűleg a fém közvetlen toxikus hatásának eredményeként. [ 4 ]

Szén-monoxid (CO). A parkinsonizmust a magas szén-monoxid-szint okozhatja. Egy 242 szén-monoxid- (CO) mérgezett beteg bevonásával végzett, 1986 és 1996 között végzett vizsgálatban 23 betegnél (9,5%) diagnosztizáltak parkinsonizmust. [ 5 ] A toxikus parkinsonizmusnak ez a változata általában nem reagál a levodopa gyógyszerekre, ami segít megkülönböztetni a Parkinson-kórtól. A szindróma a striatumban és a globus pallidusban található neuronok pusztulásán alapul. [ 6 ]

MPTP (neurotoxin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin). Számos drogfüggőnél, akik intravénásan adtak be meperidint MPTP-vel keverve, akut Parkinson-kór alakult ki. Ezt később laboratóriumi állatokon is reprodukálták MPTP önmagában történő injekciózásával. Úgy gondolják, hogy az MPTP-t a B típusú MAO aktív metabolittá, MPP+-sá alakítja, amely a dopaminerg terminálokban halmozódik fel a nagy affinitású dopamin transzportrendszeren keresztül. A dopaminerg neuronokban az MPP+ neuromelaninhoz kötve tárolódik. Lassú felszabadulásával gátolja a mitokondriális elektrontranszportlánc I. komplexét, elősegítve a neuronokra toxikus szabad gyökök túlzott képződését. Bár az MPP+ más sejtekben is gátolhatja az I. komplexet, azok gyorsabban szabadítják fel, mint a dopaminerg neuronok. [ 7 ]

Több tünetmentes, MPTF-fel kezelt személy PET-vizsgálata a dopaminerg terminálok számának csökkenését mutatta. Ezen személyek közül többen később Parkinson-kóros tüneteket mutattak ki, ami tovább alátámasztja azt az elképzelést, hogy az életkorral összefüggő neuronális veszteség hozzájárulhat a betegséghez.

Számos tanulmány összefüggésbe hozta a növényvédőszer-expozíciót a Parkinson-kór fokozott kockázatával. [ 8 ] További javasolt kockázatok közé tartozik a vidéki területeken való élés és bizonyos foglalkozások.

A dohányzás, a koffein és a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) szedése csökkenti a Parkinson-kór kockázatát, míg az alacsony lipid- és tejtartalmú étrend, a magas kalóriabevitel és a fejsérülés növelheti a kockázatot.[ 9 ]

A Parkinson-kór (PD) fokozott kockázata férfiaknál a nőkhöz képest közismert; a férfiaknál körülbelül kétszer nagyobb valószínűséggel alakul ki a betegség, mint a nőknél. Kísérleti adatok alátámasztják az ösztrogének potenciális neuroprotektív szerepét. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Több mint 62 millió amerikai lakos egészségügyi adatainak elemzése összefüggést talált a vakbél eltávolítása és a Parkinson-kór kialakulásának fokozott kockázata között. A tanulmány megállapította, hogy a Parkinson-kór kialakulásának valószínűsége több mint háromszorosára nőtt a vakbélműtét után, és ezt nem befolyásolta az életkor, a nem vagy a rassz.

Genetikai okok

A Parkinson-kórnak számos formája létezik, amelyek közül néhány (<5%) monogén, azaz az egyes gének mutációi okozzák. Jelenleg hat gént azonosítottak a parkinsonizmus klinikailag klasszikus formájáért, köztük hármat autoszomális domináns (SNCA, LRRK2, VPS35) és hármat autoszomális recesszív (Parkin, PINK1, DJ-1). Ezenkívül számos gén okozza a parkinsonizmus atipikus formáit. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

A Parkinson-kór patogenezise

A Parkinson-kór patomorfológiai alapja a substantia nigra és kisebb mértékben a ventrális tegmentum dopamintermelő neuronjainak számának csökkenése. Mielőtt ezek a neuronok elpusztulnak, eozinofil citoplazmatikus zárványok, úgynevezett Lewy-testek képződnek bennük. A substantia nigra pigmentált dopaminerg neuronjainak több mint 80%-ának elvesztése a preszinaptikus dopaminerg végződések számának és ennek megfelelően a dopamin-visszavételi zónák számának jelentős csökkenéséhez, a tirozin-hidroxiláz aktivitásának csökkenéséhez, valamint a putamen dopamintartalmának csökkenéséhez vezet. Kisebb mértékben a főként a ventrális tegmentumból beidegződő nucleus caudatus, nucleus accumbens és a frontális kéreg elveszíti a dopaminerg beidegzését. A dopamin metabolitok, például a homovanillinsav vagy a dihidroxi-fenilacetát szintje kisebb mértékben csökken, mint maga a dopamin, ami a dopamin fokozott forgalmára és a fennmaradó dopaminerg terminálisok fokozott aktivitására utal. Posztmortem vizsgálatok kimutatták, hogy a dopamin D1 és D2 receptorok száma megnő a kezeletlen Parkinson-kóros betegeknél. A kezelt betegeknél azonban ilyen változásokat nem tapasztaltak, sem a receptorok hosszan tartó gyógyszerstimulációja, sem a posztszinaptikus striatális neuronokban bekövetkező másodlagos változások miatt. [ 16 ]

A csökkent dopaminfelszabadulás miatt a B2-mediált striatális gátlás gyengül, ami az indirekt útvonal hiperaktivitásához vezet. Ugyanakkor a D1-mediált striatális stimuláció gyengül, ami a direkt útvonal aktivitásának csökkenéséhez vezet. E modell szerint a Parkinson-kóros betegek nehezen végzik el a szekvenciális mozgások megvalósításával kapcsolatos feladatokat - a direkt útvonal csökkent működése miatt, és az egyidejű mozgások túlzott gátlása áll fenn, ami oligokinéziához és bradykinéziához vezet - az indirekt útvonal fokozott aktivitása miatt.

Parkinson-kór esetén a noradrenerg neuronok száma csökken a locus coeruleusban, majd a noradrenerg végződések száma az agy elülső részeiben. Kísérleti parkinsonizmusban szenvedő állatokban fokozott acetilkolin-forgalmat találtak az agyban, de ezeket a változásokat parkinsonizmusos betegeken végzett vizsgálatok nem erősítették meg. Parkinson-kóros betegeknél a muszkarin kolinerg receptor antagonisták (antikolinerg szerek) csökkentik a tünetek, különösen a tremor súlyosságát.

Kezeletlen, kísérleti parkinsonizmusban szenvedő laboratóriumi állatoknál a globus pallidus külső szegmensében a GABA-receptorok számának növekedését figyelték meg, valamint a globus pallidus belső szegmensében és a substantia nigra-ban. Ezek az adatok összhangban vannak a Parkinson-kórban az indirekt útvonal hiperaktivitásának és a direkt útvonal hipoaktivitásának feltételezésével. A GABA-receptor agonisták jótékony hatással lehetnek a Parkinson-kórra azáltal, hogy csökkentik a tünetek stressz által kiváltott súlyosbodását. Parkinson-kóros betegek agyának vizsgálatakor csökkent szerotoninszintet figyeltek meg, de nincs meggyőző bizonyíték a raphe magokban lévő neuronok számának csökkenésére. Depresszióban szenvedő Parkinson-kóros betegeknél a cerebrospinális folyadékban a szerotonerg markerek tartalma alacsonyabb, mint a depresszió nélküli betegeknél. Ezért a szerotonerg rendszerre ható antidepresszánsokat gyakran alkalmazzák a Parkinson-kór affektív zavarainak kezelésére. [ 17 ]

Magas enkefalin- és dinorfinkoncentrációkat találtak a striatumban. Az előbbi túlnyomórészt az indirekt útvonal GABAergikus projekciós neuronjaiban, az utóbbi a direkt útvonal GABAergikus neuronjaiban koncentrálódik. Bár magas opioid- és kannabinoidreceptor-koncentrációkat találtak a globus pallidusban és a substantia nigraban, gyakorlatilag nem végeztek vizsgálatokat az opioidok és kannabinoidok hatékonyságáról Parkinson-kórban.

Bár a glutamát, a P-anyag, a neurotenzin, a szomatosztatin és a kolecisztokinin is szerepet játszhat a Parkinson-kór patogenezisében, jelenleg nincsenek olyan szerek, amelyek szelektíven befolyásolnák ezeket a rendszereket. [ 18 ] Elméleti szempontból a glutamáterg transzmisszió gátlása a kortikosztriatális vagy szubtalamopallidális útvonalakon hatékony lehet a Parkinson-kórban. Jelenleg azonban klinikai vizsgálatok folynak ennek a hipotézisnek a tesztelésére. [ 19 ]

Szelektív fogékonyság. A Parkinson-kórban a dopaminerg neuronok elvesztése több tényezőnek tudható be. Először is, ott van a dopaminerg sejtek számának életkorral összefüggő csökkenése. Mind a posztmortem patológiai vizsgálatok, mind a pozitronemissziós tomográfia adatok azt mutatják, hogy az emberek az életkorral természetes módon veszítik el a dopaminerg neuronokat és azok végződéseit. Ez a jelenség, genetikai és környezeti tényezőkkel kombinálva, magyarázhatja a Parkinson-kór előfordulásának növekedését az életkorral. Lehetséges, hogy egyesek kevesebb dopaminerg neuronnal születnek. Ennek megfelelően feltételezhető, hogy még a normális öregedés eredményeként is a neuronok száma a tünetek kialakulásának küszöbértéke alá esik. Másoknál genetikai tényezők működnek, amelyek felgyorsítják az idegsejtek életkorral összefüggő elvesztését. Megfigyelték, hogy azoknál a betegeknél, akik fiatalkorukban bizonyos toxinoknak vagy fertőző ágenseknek voltak kitéve, amelyek csökkentik a dopaminerg neuronok számát, a tünetek az életkorral súlyosbodhatnak, valószínűleg az életkorral összefüggő neuronális halál folyamatának „rávetülése” eredményeként. [ 20 ]

A Parkinson-kóros betegeknek csak kis hányada öröklődik familiárisan, és a genetikai hiba autoszomális domináns módon öröklődhet, vagy a mitokondriális genommal együtt az anyától öröklődhet. Számos, autoszomális domináns típusú parkinsonizmus öröklődését mutató családban azonosítottak egy mutációt az alfa-szinuklein génben. Később felfedezték, hogy az alfa-szinuklein a Lewy-testek fő alkotóeleme. E tekintetben feltételezhető, hogy az alfa-szinuklein felhalmozódása és patológiás aggregációja kulcsfontosságú tényező lehet a sejthalálban a programozott sejtes öngyilkosság (apoptózis) mechanizmusainak stimulálása révén. Ebben az esetben az alfa-szinuklein felhalmozódása összefüggésben állhat a szerkezetében bekövetkező genetikailag meghatározott változásokkal, a konformációjában bekövetkező poszttranszlációs patológiás változásokkal, vagy a fehérjék sejtben való felhalmozódását megakadályozó és metabolikus lebontásukat biztosító rendszerek diszfunkciójával. A Parkinson-kóros betegek jelentős részénél mitokondriális diszfunkció áll fenn, ami hozzájárulhat a szabad gyökök fokozott képződéséhez, amelyek a nem hatékony energia-anyagcsere melléktermékei. A substantia nigra normális esetben magas koncentrációban tartalmaz antioxidáns anyagokat (szabadgyök-megkötőket), például glutationt és katalázt, de ezek szintje az agyban jelentősen csökken Parkinson-kór esetén. Lehetséges, hogy a szabadgyökök képződésének és semlegesítésének egyensúlyhiánya fontos szerepet játszik a betegség patogenezisében. [ 21 ]

Exogén tényezők. Az első világháború után kitört influenzajárványt ritka Economo encephalitis esetek kísérték. Ezeknél a betegeknél akut Parkinson-kór alakult ki, amelyet gyakran további tünetek, például oculogyriás krízisek kísértek. Más betegeknél hasonló tünetek alakultak ki hónapokkal vagy évekkel a betegség akut fázisa után. A posztencephalitikus parkinsonizmusban szenvedő betegek agyának patológiai vizsgálata neurofibrilláris gubancokat mutatott ki a substantia nigra területén, a Parkinson-kórra jellemző Lewy-testek helyett. Úgy vélik, hogy a betegség kórokozója egy vírus volt, amely képes behatolni a substantia nigra neuronjaiba, és azok pusztulásához vezetni, azonnal vagy késleltetve parkinsonizmus szindrómát okozva. Ez a vírus az 1930-as évektől kezdődően jelentős számú parkinsonizmus esetet okozott. Ezt követően más etiológiájú encephalitis okozta parkinsonizmus eseteit is leírták. [ 22 ]