A petefészekrák diagnózisának és kezelésének modern szempontjai

A harmadik évezred elején a petefészekrák (OC) továbbra is az egyik legsúlyosabb onkológiai betegség. Az onko-nőgyógyászati patológiában a harmadik helyen áll az előfordulás tekintetében, és a rákos betegek vezető haláloka. Az onkológiai morbiditás szerkezetében a petefészekdaganatok az 5-7. helyet foglalják el, a nők rosszindulatú daganatainak 4-6%-át teszik ki.

Az irodalmi áttekintés célja a petefészekrák diagnosztizálásának és kezelésének modern aspektusainak tanulmányozása volt.

Az NN Blokhin, RAMS elnevezésű Orosz Rákkutató Központ Nőgyógyászati Osztálya szerint az I. stádiumú betegek 5 éves túlélési aránya 75,2%, a II. stádiumban 41,1%, a III. stádiumban 35,0%, a IV. stádiumban pedig 17% volt. A Szülészek és Nőgyógyászok Nemzetközi Szövetsége (1998) szerint, a világ 100 rákközpontjából származó 10 912 petefészekrák-megfigyelése alapján, az elsődleges kezelés kezdetére a betegek 64%-ánál már a betegség késői stádiumában van, míg a betegek ötéves túlélési aránya minden stádiumban nem haladja meg a 69%-ot, a III-IV. stádiumban pedig a különböző országokban 5 és 24% között ingadozik.

Ukrajnában a petefészekrák előfordulása 16,4/100 000 lakos, a halálozási arány pedig 9,8/100 000 lakos.

A petefészekrákos betegek életkora 40-60 év között mozog. Ukrajnában a csúcs előfordulási gyakoriság 60-64 éves korban van. Az elváltozás összetételét és jellegét tekintve a legnagyobb csoportot az epiteliális daganatok alkotják. Ezek közé tartoznak a szerózus, mucinózus, endometrioid, világossejtes, vegyes epiteliális, nem osztályozott epiteliális daganatok, a Brenner-tumor és a differenciálatlan karcinóma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mi okozza a petefészekrákot?

Ma már nem kétséges, hogy a rosszindulatú daganatok (beleértve a petefészekrákot is) a terminális (nemi) és szomatikus sejtek genetikai apparátusának károsodásán alapulnak, ami miatt ezek a sejtek érzékennyé válnak a környezeti rákkeltő tényezők hatásaira, amelyek kiválthatják a rosszindulatú folyamatot. Attól függően, hogy melyik sejtben – nemi vagy szomatikus – történt a kezdeti mutáció, a rák lehet örökletes vagy sporadikus.

A petefészekrák örökletes formáinak és genetikai heterogenitásának azonosítására szentelt alapvető munkák H. Lynch munkái voltak, amelyekben kijelentette, hogy a családi kórtörténetben szereplő rákos betegek körülbelül 18%-ának vannak olyan rokonai, akiket különböző lokalizációjú rák, különösen a női reproduktív rendszer szerveinek rákja érintett.

A petefészek- és emlőrák örökletes formáinak molekuláris genetikai vizsgálatának egyik jelentős eredménye a BRCA1 (Brest cancer associated gene) és a BRCA2 gének felfedezése volt, amelyek terminális mutációi nyilvánvalóan meghatározzák ezen daganatok iránti örökletes hajlamot. Feltételezték, hogy az örökletes petefészekrák szindróma legalább részben egy recesszív gén domináns autoszomális öröklődésének eredménye, magas penetranciával. 1990-ben az első gént, a BRCA1-et, a 17-es kromoszóma hosszú karján térképezték fel, amelyről azt állították, hogy az emlő- és petefészekrák szupresszor génje. A BRCA1 gén a 17q21 lókuszon található. Vannak olyan verziók, amelyek szerint a BRCA1 részt vesz a sejtosztódás és a transzkripció szabályozásában, az apoptózis indukciójában, a DNS-reparációban és rekombinációban, valamint a genom stabilitásának fenntartásában. A BRCA1 expressziójának vizsgálata szintén alátámasztja azt az elképzelést, hogy ez a gén részt vesz a sejtek növekedésének és/vagy differenciálódásának szabályozásában.

A BRCA1 expressziójának a sejtszaporodással és -differenciálódással való összefüggése arra utal, hogy a BRCA1 részt vesz a terminális sejtdifferenciálódást és a fenotípus fenntartásának képességét biztosító genetikai program szabályozásában. A BRCA2 öröklődésével kapcsolatos régió fizikailag a 13ql2-13-hoz kapcsolódik. A heterozigóta allélok gyakori elvesztését figyelték meg a 13-as kromoszóma ezen régiójában sporadikus emlő- és petefészekrákokban.

Sporadikus petefészekdaganatokban a p53 génmutációk magas százalékát (29-79%), az epidermális növekedési faktor receptor fokozott expresszióját (9-17%), a Her2/neu gének expresszióját (16-32%) és a Kiras gén aktivációját észlelték.

Hogyan diagnosztizálják a petefészekrákot?

A petefészekrák korai diagnózisa nehéz, mivel a kezdeti stádiumban a betegségnek nincsenek patognomonikus klinikai tünetei. Ez oda vezet, hogy a betegek 70%-ánál a betegséget késői stádiumban diagnosztizálják. A petefészekrák progressziója főként a hashártyán keresztüli terjedésnek köszönhető. Ez magyarázza a betegség enyhe tünetmentes lefolyását a korai stádiumban.

A petefészekrákos primer betegek vizsgálatát a Nemzetközi Rákellenes Unió (UICC) ajánlásai szerint végzik, amelyek a petefészekrákos betegek pontosabb diagnosztizálására és monitorozására vonatkoznak.

Jelenleg a CA-125 (Cancer Antigen-12.5) tumor-asszociált marker meghatározása petefészekdaganatos betegekben széles körben elterjedt a klinikumban a korai és differenciáldiagnózis céljából. Az antigén elleni monoklonális antitesteket először 1981-ben kapták meg és írták le R. C. Bast és munkatársai. A megkülönböztető szintet 35 U/ml-nek tekintik. Az embriogenezis során a CA-125-öt a magzat szerózus membránjainak hámsejtjei és származékaik expresszálják, valamint megtalálható a coelom hámjában és a méhlepénykivonatban is. Felnőttekben a fehérje jelentéktelen expressziója megmarad a magzat szerózus membránjaiból származó szövetekben - a hashártya és a pleurális üregek mesotheliumában, a szívburokban, az endometriumban, a petevezetékek és az endocervix hámjában. Ugyanakkor a marker értékei a vérszérumban közel nullák.

A CA-125 szintjének emelkedése a vérszérumban nemcsak a petefészekdaganatokra jellemző. Pozitív reakciókat írtak le erre a markerre akut hepatitiszben, hasnyálmirigy-gyulladásban, hashártyagyulladásban, tuberkulózisban, különböző etiológiájú folyadékgyülemekben, endometriózisban szenvedő betegeknél, valamint menstruáció alatt.

A betegség I. stádiumában lévő betegek vérszérumának vizsgálatakor a CA-125 értékek nem tértek el a normától, és átlagosan 28,8 U/ml-t tettek ki, ami arra utal, hogy a teszt korai diagnózisra való alkalmazása ezeknél a betegeknél megkérdőjelezhető. A betegség II. stádiumától kezdődően a markerszint jelentősen megemelkedett, és átlagosan 183,2 U/ml volt. A betegség előrehaladott stádiumaiban a markerszint még jobban emelkedik, néha elérve a több ezer egységet. Minél magasabb a betegség stádiuma és minél nagyobb a hashártya áttétes elváltozása, annál magasabbak az átlagos CA-125 értékek.

A CA-125 marker segítségével nyomon követhető a kezelés hatékonysága. Ehhez minden kemoterápiás kúra után meg kell határozni a szintjét.

A CA-125 alkalmazása lehetővé teszi a betegség kiújulásának korai felismerését. Ha egy remisszióban lévő betegnél „pozitív” CA-125 szint volt, az közel 100%-os valószínűséggel rejtett kiújulás jelenlétét jelentette.

Jelenleg folynak kutatások a karcinoembrionális antigén (CEA) és a CA-19-9 felhasználására a petefészekrák diagnosztizálásában.

A rosszindulatú epiteliális petefészekdaganatokat elsősorban az implantációs áttétek jellemzik, amelyek mind a hosszában, mind a tumorsejteknek az érintett petefészekszövet felszínéről történő hámlásával jelentkeznek az intraperitoneális folyadék áramlásával.

Hogyan kezelik a petefészekrákot?

A petefészekrákos betegek kezelésében három fő módszert alkalmaznak: műtétet, gyógyszert és sugárterápiát.

A sebészeti beavatkozás jelenleg elsődleges fontosságú, mint önálló módszer, és a kezelési intézkedések komplexumának legfontosabb szakasza. Szinte minden petefészekdaganat esetén medián laparotomiát kell végezni. Ez lehetővé teszi a hasi szervek és a retroperitoneális tér alapos felülvizsgálatát.

A műtét radikalitását a reziduális tumor mérete alapján értékelik: optimális citoreduktív műtét - nincs reziduális tumor, de a CA-125 szint emelkedett marad, néha ascites vagy mellhártyagyulladás figyelhető meg; szubtotális - a reziduális tumor legnagyobb átmérője legfeljebb 2 cm, vagy a hashártya mentén kismértékben terjed; nem optimális - a reziduális tumor nagyobb, mint 2 cm.

Mérsékelt vagy alacsony daganat-differenciálódási fokú, illetve a betegség stádiumát megváltoztató intraoperatív elváltozások esetén szervmegőrző műtétek nem végezhetők. Ebben az esetben a méh függelékeivel együtt történő eltávolítását végzik.

Az irodalmi adatok azt mutatják, hogy még az I-II. stádiumú petefészekrákban szenvedő betegeknél is, amelyeket a klinikusok "korai" stádiumnak tekintenek, célzott vizsgálattal diagnosztizálják a különböző lokalizációjú retroperitoneális nyirokcsomók áttéteit. Egy nagyszabású kooperatív vizsgálat szerint a laparotómia bizonyult a petefészekrák stádiumának meghatározásának legpontosabb módszerének. Ugyanakkor a 100 I-II. stádiumú petefészekrákban szenvedő beteg közül 28%-nál feltételezhetően I., 43%-nál pedig feltételezhetően II. stádiumú betegségben diagnosztizáltak a folyamat későbbi stádiumát. A retroperitoneális nyirokcsomók áttéteinek tapintása és vizuális diagnózisa nehézséget okoz, ami azzal magyarázható, hogy még a daganat által érintett nyirokcsomók sem nagyodtak meg, sűrű, rugalmas állagúak, szabadon vagy viszonylag elmozdulhatnak. Ezenkívül csak a paraaortikus zónában 80-120 retroperitoneális nyirokcsomó található, és szinte mindegyiket érinthetik áttétek.

A retroperitoneális nyirokcsomók áttétes elváltozásai és a standard műtét utáni hasüregben maradt reziduális tumor hiánya esetén kiterjesztett műtéteket végeznek (standard térfogatú és nyirokcsomó-disszekció). Ebben az esetben a csípő-, a paraaorta- és szükség esetén a lágyéki nyirokcsomókat is eltávolítják.

Szomszédos szerveket érintő daganat jelenlétében kombinált műtétet végeznek. Petefészekrákos betegeknél végzett kombinált műtétek során főként a bél, a húgyutak, a máj egy részének reszekcióját és a lép eltávolítását végzik.

Megjegyzendő, hogy a sebészeti beavatkozás standard körének bővítését, azaz a kombinált műtétek elvégzését számos szerző megfelelőnek tartja optimális műtét elvégzése esetén. Azokban az esetekben, amikor kombinált műtét elvégzésekor 2 cm-nél nagyobb reziduális daganat van, a hosszú távú kezelési eredmények nem javulnak.

A maradék tumor méretétől függően a műveletek a következő típusokra oszlanak:

1. Elsődleges citoreduktív műtét: a daganat és az áttétek lehető legnagyobb részének eltávolítása a további terápia megkezdése előtt. Célja a daganat teljes vagy lehető legnagyobb mértékű eltávolítása.
2. Köztes citoreduktív műtét: rövid indukciós kemoterápiás kúra (általában 2-3 kúra) után végzett betegeknél.
3. A „második pillantás” műtét egy diagnosztikai laparotómia, amelyet a kemoterápiás kúrák utáni klinikai tünetek hiányában a maradék daganat felmérésére végeznek.
4. Másodlagos citoreduktív műtét: A legtöbb másodlagos citoreduktív műtétet kombinált terápia után jelentkező lokalizált kiújulások esetén végzik.
5. Palliatív műtétek: főként a beteg állapotának enyhítésére végzik őket, például összenövések vagy betegség progressziója miatt kialakult bélelzáródás esetén.

A műtét gyorsan és hatékonyan képes csökkenteni a daganat méretét, de nem képes teljesen elpusztítani az összes életképes daganatsejtet. Ezért a műtét biológiai jelentőségét nem szabad túlbecsülni. Egy kilogrammos daganat 1 g súlyú reziduális daganattá történő sebészeti csökkentése a sejtek számát mindössze 1012-ről 109-re csökkenti. Ez az erőfeszítés további kezelések nélkül egyértelműen haszontalan, de elengedhetetlen a kemoterápia sikeres alkalmazásához.

A kemoterápia a műtét mellett fontos összetevője a petefészekrákos betegek kezelésének. A legtöbb klinikus felismeri a kemoterápia szükségességét a betegség minden szakaszában.

A műtét előtti kemoterápia javasolt a hashártya és a nagy csepleszt masszív daganatos elváltozásai esetén, amelyeknél a hasfal elülső részébe való benövés jelei mutatkoznak; petefészekdaganatok infiltratív növekedése (amit a kismedence hashártyája mentén összefolyó terjedés, a bélkacsok jelentős elmozdulása, a kismedencei szervek topográfiájának változásai, a daganat retroperitoneális elhelyezkedése a fő erekbe való benövés jeleivel); súlyos váladékozás - mellhártyagyulladás/ascites.

A kemoterápia hatásának felmérése után citoreduktív műtétet végeznek.

A petefészekrák sugárterápiája, amelyet a 20. század eleje óta alkalmaznak, rendkívül összetett fejlődési történeten ment keresztül. Az évek során kísérleteket tettek a rosszindulatú petefészekdaganatok sugárterápiájának minden elérhető típusának és módszerének alkalmazására: a mély röntgenterápiától, a kézi kobalt- és rádiumapplikátorokon, a radioaktív gyógyszerek intravénás és intrakavitális beadásán át a távoli gammaterápiáig. A távoli sugárterápia az egyes daganatgócok lokális besugárzásától a medencei szervek és a hasüreg besugárzásáig terjedt; statikus és rotációs módban; nyílt terepen és a létfontosságú szervek árnyékolásával. Ebben az esetben a sugárterhelést különböző kombinációkban és szekvenciákban alkalmazták sebészeti beavatkozással és kemoterápiával mind lokalizált, mind kiterjedt daganatos folyamatokkal rendelkező betegeknél.

A petefészekrák sugárterápiáját hagyományosan kiegészítő kezelésként alkalmazzák olyan betegeknél, akiknek a daganata nem reagált a kemoterápiára, valamint azoknál a betegeknél, akiknél az elsődleges kezelés, beleértve a kemoterápiát és a műtétet is, után relapszusok léptek fel. A sugárterápia hasznos lehet palliatív kezelésként is gyógyíthatatlan, tünetekkel járó kismedencei daganatokkal vagy távoli áttétekkel rendelkező betegeknél.

Prof. AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. A petefészekrák diagnosztikájának és kezelésének modern szempontjai.