A policisztás petefészek okai és patogenezise

A policisztás ovárium szindróma oka és patogenezise ismeretlen. A tunica albuginea sclerosis vezető szerepének feltételezését a patogenezisben, amely akadályozza az ovulációt, elvetették, mivel súlyosságát androgénfüggő tünetnek mutatták ki.

A policisztás ovárium szindróma egyik fő patogenetikai láncszeme, amely nagymértékben meghatározza a betegség klinikai képét, a petefészek eredetű hiperandrogenizmus, amely a gonadotrop funkció zavarával jár. Az androgének szintjének, pontosabban metabolitjaik teljes és frakcionált 17-ketoszteroidok (17-KS) formájában történő szintjének korai vizsgálata kimutatta jelentős terjedésüket a policisztás ovárium szindrómában, a normál értékektől a mérsékelten emelkedett értékekig. Az androgének vérben történő közvetlen meghatározása (tesztoszteron - T, androsztendion - A) radioimmunológiai módszerrel kimutatta azok állandó és megbízható növekedését.

Az 1960-as években számos kutató végzett in vitro vizsgálatokat a petefészek szövetében a szteroidogenezis vizsgálatára. VB Mahesh és RB Greenblatt policisztás petefészkek petefészek-metszeteinek jelölt A-val történő inkubálásakor a dehidropiroszteron (DHEA) túlzott felhalmozódását fedezték fel. Amikor A-t adtak az inkubátumhoz, az gyorsan ösztrogénekké alakult, és a koriongonadotropin hozzáadása után a DHEA szintje megemelkedett.

GF Erickson kimutatta, hogy mind a policisztás ováriumokban, mind az egészséges ováriumokban a tesztoszteron (T) és az androgének (A) túlzott képződése a 6 mm átmérőt el nem érő kis, érő tüszőkben fordul elő, mivel ezekben a tüszőkben a granulosa sejtek még nem érték el az érettséget, és az aromatáz aktivitás még nem manifesztálódott. Falk bicelluláris elmélete szerint az ösztrogének két lépésben szintetizálódnak két sejtcsoportban: a theca interna folliculiban a szintézis főként a tesztoszteron és az A szintjéig történik, és aromatizációjuk ösztrogénekké (E2 és E1) a granulosa rétegben történik. GF Erickson és munkatársai szerint az egészséges nők és a policisztás ováriummal rendelkező nők nagy tüszőiben a granulosa sejtek azonos aromatáz aktivitással rendelkeznek, és egyenlő mennyiségben aromatizálják a T-t és az A-t E2-vé és E1-gé. A granulosa sejtek aromatáz aktivitását az agyalapi mirigy FSH szabályozza. Ezenkívül K. Savard és BF Rice kimutatták, hogy mind az egészséges, mind a policisztás petefészkekben a tesztoszteron a sztróma egyedülálló terméke, és a luteinizáló hormon hiperstimulációja következtében fellépő hiperpláziájában a tesztoszteron feleslege a vérben teljesen érthető. A női szervezetben az androgének további forrása lehet a perifériás anyagcsere.

A legtöbb kutató a policisztás ovárium szindrómában a luteinizáló hormon emelkedett szintjét, az ovulációs csúcs hiányát, az FSH normális vagy csökkent szintjét állapítja meg. Ebben az esetben az LH/FSH arány mindig a luteinizáló hormon dominanciája felé fordul. A gonadotrop szabályozás zavara nem korlátozódik a hipotalamusz-hipofízis rendszer szintjére. AD Dobracsova a luteinizáló hormon és a receptor közötti intraovariális kölcsönhatás zavarát tárta fel, azaz a gonadotrop szabályozás első szakaszában. Összefüggést találtak a petefészek T szintje és a jelölt luteinizáló hormonnak a petefészkek intersticiális szövetében való kötődésének jellemzői között. Az emelkedett LH-szint azonban nem feltétlenül kapcsolódik primer hipotalamusz-rendellenességekhez, hanem a primer hiperandrogenizmus okozza.

Tehát nem maga a hiperandrogenizmus vezet a luteinizáló hormon szintjének emelkedéséhez, hanem az androgének ösztrogénekké (A-E1) történő perifériás anyagcseréjének (különösen a zsírszövetben) eredményeként képződő E2 felesleg. Az ösztron (E1) érzékenyebbé teszi az agyalapi mirigyet az LH-RH-ra, ami a luteinizáló hormon fokozott szekrécióját eredményezi.

Az utóbbi ovulációs csúcsa hiányzik. Az agyalapi mirigy LH-RH-ra való szenzibilizációját 100 mcg intravénás luteinizáló hormonnal végzett teszt igazolja, amely a luteinizáló hormon, de nem az FSH hiperergikus válaszát mutatja. A luteinizáló hormon magas szintje a petefészek stromájának hiperpláziáját okozza, ami a petefészek androgének fokozott szintéziséhez vezet. Ezenkívül a theca interna folliculi anovuláció és a granulosa sejtek elégtelen érettsége esetén szintén androgének forrása.

A mechanizmus a prepubertás időszakban, az adrenarche-ban indulhat be, amikor a mellékvese androgének szintje az ACTH-szekréciótól függetlenül megnő, mivel ebben az időszakban nincs párhuzamos kortizolszekréció-növekedés. A megnövekedett androgénszint az ösztraglanduláris ösztrogéntermelés növekedéséhez vezethet, ami viszont az LH/FSH növekedését okozza. A szindróma androgén alapja ezután a mellékveséről a petefészekre helyeződik át.

A mellékvesék szerepe a policisztás ovárium szindróma patogenezisében nem korlátozódik a mellékvese-időszakra. Számos kísérlet történt az androgének mellékvese és petefészek általi hozzájárulásának egyértelmű megkülönböztetésére szupressziós és stimulációs tesztekkel, valamint a petefészek és a mellékvese vénáinak szelektív katéterezésével, de nem hoztak eredményt. A policisztás ovárium szindrómában szenvedő betegek körülbelül 20%-ánál fokozott a 17-KS kiválasztása, de hangsúlyozni kell, hogy ez a mutató főként a DHEA és az A tartalmát tükrözi, és nem a tesztoszteront.

A DHEA és szulfátja a fő mellékvese androgének. A dexametazon általi elnyomásuk policisztás ovárium szindrómában szenvedő betegeknél a hiperandrogenizmus mellékvese eredetű kialakulására utal. A T (tesztoszteron), az A és a 17-OH-progeszteron szintjét a dexametazon gyengén gátolja, ami petefészek eredetű eredetükre utal. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, de nem bizonyítják pontosan, hogy a policisztás ovárium szindrómában szenvedő betegeknél a hiperandrogenizmus vegyes - mellékvese és petefészek. Egyes policisztás ovárium szindrómában szenvedő betegeknél mellékvese hiperpláziát észleltek. ML Leventhal rámutat, hogy a policisztás ováriumok általi jelentős androgének szekréciója a lip-hidroxiláz enzimrendszer részleges blokkolásához vezethet policisztás ovárium szindrómában szenvedő betegeknél. Ezek az eredmények a dehidroepiandroszteron (DHEA), a 17-pregnenolon, a progeszteron és a 17-OH-progeszteron szintjének nagyobb mértékű növekedésén alapulnak a szindrómában szenvedő betegeknél a hosszan tartó ACTH-stimuláció hatására. Számos szerző arra a következtetésre jut, hogy a policisztás ovárium szindrómában kombinált - petefészek és mellékvese - hiperandrogenizmus fordul elő.

A nők virilizációjának egy másik fontos patogenetikai összefüggése az androgének tesztoszteron-ösztradiol-kötő globulin (TEBG) általi kötődésének megváltozása. A hormonok kötött formában jutnak el forrásuktól célállomásukig. A TEBG-t a máj szintetizálja, relatív molekulatömege körülbelül 100 000. A TEBG legnagyobb kötőképességét a DNT-hez találták (háromszor magasabb, mint a T-hez, és kilencszer magasabb, mint az E2-höz). Az A és a DHEA nem kötődik a TEBG-hez. A tesztoszteron-ösztradiol-kötő globulin koncentrációja a felnőtt nők plazmájában kétszer magasabb, mint a férfiaknál. Ez a különbség annak köszönhető, hogy termelését az ösztrogének stimulálják, az androgének pedig gátolják. Ezért a hiperandrogenizmusban szenvedő nőknél alacsonyabb a TEBG-koncentráció, mint az egészséges nőknél. Az androgének biológiai aktivitásának mértékét a szabad szteroidok szintje határozza meg (a TEBG-hez kötött szteroidok biológiailag inaktívak).

Nem szabad elfelejteni, hogy a glükokortikoidok feleslege, a STH feleslege és a pajzsmirigyhormonok hiánya szintén a globulin koncentrációjának csökkenéséhez vezet.

A pajzsmirigyhormonok az egyetlen hormonok az E2-n kívül, amelyek serkentik a TESG termelését.

Az utóbbi években kimutatták, hogy a policisztás petefészkekben szenvedő betegek 20-60%-ában hiperprolaktinémia alakul ki, ami dopaminerg rendellenességekre utal a hipotalamusz-hipofízis-petefészek rendszerben. Vélemények szerint a magas prolaktinszint fokozhatja a mellékvese hiperandrogenizmusát. ME Quigley a dopamin (DA) adagolása után a megemelkedett LH-szint hirtelen csökkenését figyelte meg, azaz a policisztás petefészkekben szenvedő betegeknél a luteinizáló hormon fokozott érzékenységét figyelték meg a DA gátló hatására. A kapott adatok arra utalnak, hogy az LH-szint emelkedése összefüggésben állhat a luteinizáló hormon szekréciójára gyakorolt alacsonyabb endogén dopaminerg hatással a policisztás petefészek szindrómában szenvedő betegeknél. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a béta-endorfin túlzott termelése szerepet játszhat a policisztás petefészek szindróma patogenezisében, különösen amenorrhoea - elhízás - hiperandrogenizmus triász jelenlétében.

Ahogy SS C. Yen rámutatott, voltak olyan jelentések, amelyek szerint a szindróma domináns módon öröklődő és az X kromoszómához kapcsolódó betegségként jelentkezhet. Egyes betegeknél az X kromoszóma hosszú karjának eltűnését, mozaicizmust figyeltek meg. A policisztás ovárium szindrómában szenvedő betegek többségénél azonban normális, 46/XX kariotípussal rendelkeznek.

Különösen érdekes a policisztás ovárium szindrómában szenvedő betegek alcsoportja azokban a családokban, ahol petefészek-hipertekózis (thecomatosis) fordul elő, amelyet klinikailag gyakran nehéz megkülönböztetni a policisztás ovárium szindrómától. A betegség familiáris formái genetikai rendellenességekre utalnak. Ugyanakkor az elmúlt években azonosították az inzulin szerepét a thecomatosis patogenezisében. RL Barbieri kimutatta, hogy szoros összefüggés van a hiperandrogenizmus és a hiperinzulinémia között. Az inzulin szerepet játszhat az ovárium szteroidogenezisében emberekben. Egészséges nők petefészek stromájának inkubátoraiban az LH és az inzulin agonistaként hatott, serkentve az A és T termelését.

Kóros anatómia. A Stein-Leventhal-szindrómában szenvedő nők többségénél a petefészkek megtartják normális ovális alakjukat. Csak kis számú betegnél alakul ki szokatlan "kolbász alakú" alakjuk. Nagyobbak, mint az azonos korú egészséges nők petefészkei: 30 év alatti nőknél a petefészek térfogata 1,5-3-szorosára, ennél idősebb betegeknél pedig 4-10-szeresére nő. A legnagyobb petefészkek a stromális petefészek thecomatosisban szenvedő nőknél találhatók. A megnagyobbodás kétoldali, szimmetrikus, ritkán egyoldali vagy aszimmetrikus. Néhány betegnél a petefészkek mérete nem haladja meg a normát. Felületük sima, gyöngyházfényű, gyakran kifejezett érrendszeri mintázattal. Ezeket a petefészkeket szokatlan sűrűségük jellemzi. A metszeten változó számú, cisztásan elváltozott tüsző látható, 0,2-1 cm átmérőjűek. Stromális petefészek thecomatosisban a cisztásan elváltozott tüszők kicsik, számosak, és a tok alatt nyaklánc formájában helyezkednek el. Üregüket átlátszó, néha vérzéses tartalom tölti ki. A kéreg kitágult. Legmélyebb rétegei sárgásak. A policisztás ovárium szindróma más eseteiben a petefészek szövete fehér márvány.

Hisztológiailag a fehérjehéj és a kéreg felszíni részének megvastagodása és szklerózisa jellemző. A kapszula vastagsága elérheti az 500-600 nm-t, ami 10-15-ször nagyobb a normálisnál. A kéregben a legtöbb esetben megmarad az életkorra jellemző primordiális tüszők száma. Különböző érési szakaszban lévő tüszők is előfordulnak. Az antralis tüszők leggyakrabban cisztás atresiában szenvednek. Egyes érő tüszők, mint például a cisztásan megváltozott tüszők, szintén átesnek egy rostos atresiás fázison, de ritkábban, mint az egészséges nőknél. A cisztásan atretikus tüszők többsége fennmarad. Így különböznek a Stein-Leventhal-szindrómás betegek petefészkei elsősorban az egészséges nők petefészkeitől és más etiológiájú policisztás petefészkektől. A cisztás tüszők perzisztálása a kéreg hipertrófiája és a fehérjeburok megvastagodása mellett a petefészkek tömegének és méretének növekedését okozza. A cisztás tüszők belső héjuk (theca externa) méretében és morfológiai jellemzőiben különböznek. A betegek több mint felénél, beleértve a stromális thecomatózisban szenvedőket is, néhány cisztás tüszőben nem eléggé differenciált a theca interna, amelyet fibroblasztszerű sejtek alkotnak, amelyek a tüsző külső héjának (theca externa) sejtjeire hasonlítanak. Azonban az utóbbiakkal ellentétben kissé megnagyobbodtak, élesebb határokkal. Ezek a sejtek a külső héj sejtjeivel ellentétben hossztengelyükkel merőlegesen helyezkednek el a tüsző üregére. Közöttük néhány hipertrófiás epithelioid thecalis sejt is található.

Egy másik típusú belső héj ép, akárcsak az érett tüszőknél, 3-6, néha 6-8 sor kerek-sokszögű thecalis sejt alkotja. Az ilyen típusú belső héjjal rendelkező cisztás tüszők leggyakrabban mellékvese eredetű hiperandrogenizmusban szenvedő betegeknél találhatók, bár minden betegben változó mennyiségben vannak jelen.

A cisztás atresia során a theca interna gyakran sorvad, és helyét vagy hyalinizált kötőszövet, vagy a környező petefészek "stroma" sejtjei veszik át. Az ilyen tüszők minden betegnél változó mennyiségben megtalálhatók. A cisztás tüszők belső nyálkahártyájának kifejezett hiperpláziája, amely hipertrófiáját okozza, csak a petefészkek stromális thecomatózisában szenvedő betegeknél fordul elő. Az ilyen belső thekát 6-8-12 sor nagy epithelioid sejt alkotja, világos, habos citoplazmával és nagy magokkal. Az ilyen sejtek oszlopokban helyezkednek el, amelyek a mellékvesekéreg fascicularis zónájának oszlopaira hasonlítanak. Stromális thecomatózisban szenvedő petefészkekben a hipertrófiás theca interna még a tüszők rostos atresiája esetén is fennáll.

Az érő tüszők korai atresiája az ovulációra kész tüszők hiányának oka, aminek következtében a sárgatestek és a fehértestek rendkívül ritkák. De ha spontán ovuláció történik, sárgatest alakul ki, amelynek fordított fejlődése lassabban történik, mint az egészséges nőknél. A hiányos involúción átesett sárgatestek gyakran sokáig fennmaradnak, akárcsak a fehértestek. A klomifen, gonadotropinok, szteroidok és egyéb, a Stein-Leventhal-szindróma kezelésére és az ovuláció stimulálására szolgáló gyógyszerek alkalmazása gyakran többszörös ovulációval és sárgatest-ciszták kialakulásával jár. Ezért az utóbbi években gyakran találtak sárgatestet és/vagy sárgatest-cisztákat Stein-Leventhal-szindrómában (policisztás petefészkek) szenvedő betegek reszekált petefészekszövetében. Ebben az esetben a megvastagodott és szklerotizált fehérjehéj nem zavarja az ovulációt.

A Stein-Leventhal-szindrómában (policisztás petefészkek) a petefészek kéregének intersticiális szövete nagyobb, mint az egészséges nők petefészkeiben. A túlzott fejlődését okozó proliferatív változások látszólag a betegség korai szakaszában jelentkeznek. Csak a stromális thecomatosisban szenvedő petefészkekben figyelhető meg az intersticiális szövet sejtjeinek állandó fokozott proliferációja, ami noduláris vagy diffúz kortikális stromális hiperpláziához vezet. Ez okozza a petefészkek méretének jelentős növekedését a stromális thecomatosisban szenvedő betegeknél. Emellett megfigyelhető az intersticiális szövet sejtjeinek epitheloid sejtekké való átalakulása, hasonlóan a thecalis sejtekhez, és a lipidek felhalmozódása a citoplazmájukban, beleértve a szabad és kötött formájú koleszterint is. Az ilyen, különböző mértékben vakuolizált citoplazmájú sokszögű sejtek egyesével vagy fészkekben szétszórva helyezkednek el az intersticiális szövet orsó alakú sejtjei között, különböző méretű thecomatosis gócokat képezve. A citoplazmatikus lipidek bősége okozza a thecomatosis területeinek sárgás színét.

Az intersticiális szövet atrófiás és szklerotikus változásoknak is ki van téve, amelyek főként gócos jellegűek.

A cisztás atresia során a tüszőhám degenerálódik és hámlasztódik, aminek következtében az ilyen tüszők többsége elveszíti a granulosa réteget. Kivételt képeznek a nem kellően differenciált belső membránnal rendelkező cisztás tüszők: ezek mindig akár 2-3 sor tüszősejtet is megtartanak.

ME Bronstein és munkatársai (1967, 1968) hisztokémiai vizsgálatai szerint a Stein-Leventhal-szindrómás betegek petefészkeiben ugyanazok az enzimek találhatók, amelyek biztosítják a szteroidok bioszintézisét, mint az egészséges nők petefészkeiben, nevezetesen a 3-béta-oxiszteroid-dehidrogenáz, a NAD- és NADP-tetrazólium-reduktázok, a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz, az alkil-dehidrogenáz stb. Aktivitásuk meglehetősen összehasonlítható az egészséges nők petefészkeiben található megfelelő enzimek aktivitásával.

Így a Stein-Leventhal-szindrómában (policisztás petefészkek) megfigyelt ovárium eredetű androgének hiperprodukcióját elsősorban az androgéntermelő sejtek túlzott jelenléte okozza a petefészkekben, mivel ezek a tüszők cisztás és fibrosus atresiájában is perzisztálnak. A thecomatosis gócok stromális thecalis sejtjei jelentősen hozzájárulnak az androgénhiperprodukcióhoz a petefészek szövetében, amit immunhisztokémiailag is igazoltak. A Stein-Leventhal-szindrómás betegek petefészkeiben megfigyelt szklerózisos elváltozások (a tunica albuginea, az intersticiális szövet, az érfalak szklerózisa) másodlagosak. Ezeket, akárcsak a betegség varikózus manifesztációit, a hiperandrogenizmus okozza, és annak megnyilvánulásai.