A késleltetett pubertás diagnózisa

Meghatározzák az örökletes és veleszületett szindrómák stigmáinak jelenlétét, valamint mindkét szülő és közvetlen rokon (I. és II. rokonsági fok) pubertás jellemzőit. A családi kórtörténetet a beteg rokonaival, elsősorban az anyával folytatott beszélgetés során kell összegyűjteni. Felmérik a méhen belüli fejlődés jellemzőit, az újszülöttkori időszak lefolyását, a növekedési ütemet és a pszichoszomatikus fejlődést; meghatározzák a lány életkörülményeit és táplálkozási jellemzőit a születés pillanatától kezdve, a fizikai, pszichológiai és érzelmi stresszre vonatkozó adatokat; meghatározzák a műtétek életkorát és jellegét, az életévek során elszenvedett betegségek lefolyását és kezelését. Különös figyelmet kell fordítani a rokonok meddőségének és endokrin betegségeinek jelenlétére, valamint a gyermek fertőző és szomatikus betegségeire az élet első évében, a központi idegrendszeri betegségekre, a traumás agysérülésekre vonatkozó információkra, mivel ezeknek az állapotoknak és betegségeknek a jelenléte a lányoknál jelentősen növeli a reproduktív rendszer működésének helyreállítására vonatkozó kedvezőtlen prognózis valószínűségét. A családilag késleltetett pubertásban szenvedő lányok többségénél az anyánál és más közeli női rokonoknál késői menarche, az apáknál pedig késleltetett és retardált szexuális szőrnövekedés vagy külső nemi szervek fejlődése szerepel. Kallmann-szindrómás betegeknél tisztázni kell, hogy vannak-e olyan rokonok, akiknél csökkent a szaglásfunkció vagy teljes anosmia.

Az ivarmirigyek diszgenezisével küzdő lányok anyái gyakran a terhesség alatti káros vegyi anyagoknak és fizikai tényezőknek való kitettségre, a magas vagy gyakori sugárterhelésre (röntgen, ultrahang, lézer és ultrahang), anyagcsere- és hormonális zavarokra, embriotoxikus gyógyszerek és kábítószerek használata miatti mérgezésre, akut fertőző betegségekre, különösen vírusos jellegűekre utalnak.

A pubertáskorig az XY gonád diszgenezisben szenvedő gyermek fejlődése nem különbözik társaiétól. Serdülőkorban, az időben bekövetkező nemi szőrnövekedés ellenére, az emlőmirigyek nem fejlődnek ki, és a menarche sem következik be.

Fizikális vizsgálat

Általános vizsgálatot, magasság- és testsúlymérést tartalmaz. Ugyanakkor rögzítik a bőr alatti zsírszövet eloszlásának és fejlettségi fokának jellemzőit, a magasságot és a testsúlyt összehasonlítják a regionális életkori szabványokkal; megfigyelik az örökletes szindrómák jeleit, a műtétek utáni hegeket, beleértve a koponyán lévőket is.

A lányok pubertás szakaszait az emlőmirigyek fejlettségi fokának és a nemi (szemérem) szőrnövekedésnek a figyelembevételével értékelik (1969-es Tanner-kritériumok modern módosításokkal).

A külső nemi szervek vizsgálatakor a szeméremszőrzet mellett a csikló, a nagy és kis szeméremajkak alakját és méretét, a szűzhártya szerkezeti jellemzőit és a húgycső külső nyílását is felmérik. Figyelmet fordítanak a szeméremajkak bőrének színére, a hüvely előcsarnokának nyálkahártyájának színére és a nemi szervekből származó váladék jellegére. A hüvely és a méhnyak falainak vizsgálatát (vaginoszkópia) speciális csövekkel vagy különböző méretű, megvilágított gyermektükrökkel kell elvégezni. A diagnosztikai hibák valószínűségének csökkentése érdekében a vizsgálat előtti napon tisztító beöntés után rectoabdominalis vizsgálatot kell végezni.

Laboratóriumi kutatás

A hormonok szintjének meghatározása a vérben.

• Az FSH, LH, ösztradiol és dehidroepiandroszteron-szulfát (és szükség esetén tesztoszteron, kortizol, 17-hidroxiprogeszteron, pregnenolon, progeszteron, szomatotropin, prolaktin, TSH, szabad tiroxin, pajzsmirigy-peroxidáz elleni antitestek) szintjének meghatározása lehetővé teszi a pubertás késése mögött meghúzódó hormonális rendellenességek tisztázását. Alkotmányos pubertáskésés és hipogonadotrop hipogonadizmus esetén az LH és az FSH koncentrációjának csökkenése figyelhető meg. A 11-12 éves lányok primer gonádkárosodása esetén a gonadotrop hormonok szintje sokszorosan meghaladja a reproduktív korú nők normálértékének felső határát. Minden késleltetett pubertásban szenvedő betegnél az ösztradiol szintje megfelel a prepubertális értékeknek (kevesebb, mint 60 pmol/l). A hipergonadotrop hipogonadizmusban szenvedő lányok dehidroepiandroszteron-szulfát-tartalma megfelel az életkornak; hipogonadotrop hipogonadizmusban, beleértve a funkcionális hipogonadizmust is, a szintje az életkori norma alatt van.

• GnRH agonistákkal (analógokkal) végzett teszt (11 évnél fiatalabb csontvázkorú betegeknél nem informatív). A vizsgálatot reggel, egy teljes éjszakai alvás után végzik. Mivel a gonadotropinok szekréciója pulzált, az LH és az FSH kezdeti értékeit kétszer kell meghatározni - 15 perccel a gonadotropin-felszabadító hormon beadása előtt és közvetlenül előtte. Az alapkoncentrációt két mérés számtani átlagaként számítják ki. A GnRH analógot tartalmazó napi gyógyszert gyorsan intravénásan adják be egyszer 25-50 μg/m2 dózisban ⁽ általában 100 μg), vénás vérvétellel az alapállapotban, 30, 45, 60 és 90 perc elteltével. A gonadotropinok kezdeti szintjét bármely három legmagasabb stimulált értékkel hasonlítják össze. Az LH szint maximális növekedését általában a gyógyszer beadása után 30 perccel, az FSH szintjét pedig 60-90 perccel határozzák meg. A gonadotropinok szintjének 5 NE/l feletti emelkedése (ugyanez vonatkozik az LH-ra és az FSH-ra is) az agyalapi mirigy megfelelő tartalékát és funkcionális kapacitását jelzi funkcionális éretlenségben és hipotalamusz betegségekben szenvedő betegeknél. Az FSH-szint 10 NE/l-re vagy annál magasabbra emelkedése és az LH-szinttel szembeni dominanciája a vizsgálat évében bekövetkező menarche-ra utalhat. Ezzel szemben az LH stimulált szintjének az FSH-tartalommal szembeni dominanciája gyakori jele a nemi szteroidok szintézisének részleges enzimatikus hibáinak a késői pubertásban szenvedő betegeknél. A dinamika hiánya vagy a gonadotropinok stimulált szintjének jelentéktelen emelkedése (az 5 NE/l pubertási érték alatt) az agyalapi mirigy csökkent tartalékkapacitására utal veleszületett vagy organikus hipopituitarizmusban szenvedő betegeknél. A negatív teszt nem teszi lehetővé a hipotalamusz és az agyalapi mirigy patológiáinak megkülönböztetését. A GnRH bevezetésére adott válaszként az LH-szint hiperreaktív (30-szoros vagy annál nagyobb) emelkedése kedvezőtlen prognózist sugall a késleltetett pubertású lányok helyreállító, nem hormonális kezelésére. Ugyanakkor a GnRH agonista (analóg) bevezetésére adott válaszként a gonadotrop hormonok hiperszekréciója (az LH és FSH szintjének 50 NE/l-re vagy annál nagyobbra történő emelkedése), beleértve a kezdetben prepubertális gonadotropinszinttel rendelkező betegeket is, a veleszületett vagy szerzett petefészek-elégtelenség miatti késleltetett pubertásra jellemző.
• Az ösztradiol szintjének meghatározása vénás vérben 4 órával és 5-7 nappal a GnRH analóg beadása után. Az ösztradiol megbízható növekedését a pubertás funkcionális késésével és a GnRH receptorok veleszületett rendellenességeivel küzdő lányoknál határozzák meg.
• Az LH-szint meghatározása 20-30 percenként éjszaka, vagy a teljes napi kiválasztás vizelettel. A prepubertás szintű szérum gonadotropinokkal rendelkező betegeknél az LH fokozott éjszakai szekréciója lehetővé teszi a PPD alkotmányos változatának diagnosztizálását, valamint az LH éjszakai és nappali szintje közötti különbségek hiányát - hipogonadotrop hipogonadizmust.
• A citogenetikai vizsgálatot (kariotípus-meghatározás) az Y-kromoszóma vagy annak fragmenseinek időben történő kimutatására végzik hipergonadotrop pubertáskésésben szenvedő betegeknél. A molekuláris genetikai vizsgálatok a betegek körülbelül 20%-ánál mutatnak ki mutációkat az SRY génben.
• Petefészek antigénekkel szembeni autoantitestek meghatározása petefészek-elégtelenség gyanúja esetén.

Instrumentális módszerek

• A funkcionálisan késleltetett pubertásban szenvedő lányok kismedencei szerveinek echográfiája lehetővé teszi a méh és a petefészkek fejlődési fokának felmérését, beleértve a cisztás tüszők átmérőjének növekedésének kimutatását GnRH agonistákkal végzett tesztre adott válaszként. A késleltetett pubertás alkotmányos formájában a méh és az ivarmirigyek jól láthatók, prepubertás méretűek, és a legtöbb betegnél egyetlen tüszőt észlelnek a petefészkekben. Hipogonadotrop hipogonadizmus esetén a méh és a petefészkek súlyosan fejletlenek, hipergonadotrop hipogonadizmus esetén pedig a petefészkek vagy a herék helyett olyan zsinórok találhatók, amelyekben nincs tüszőkészülék, és amelyek anteroposterior mérete nem haladja meg az 1 cm-t (ivarmirigy-daganat hiányában).
• A pajzsmirigy és a belső szervek ultrahangvizsgálata (a jelzett módon) krónikus szomatikus és endokrin betegségekben szenvedő betegeknél.
• Az emlőmirigyek ultrahangvizsgálata. A kép a pubertás előtti lányokra jellemző relatív nyugalmi időszakot mutatja.
• A bal kéz és a csukló röntgenfelvétele a csontkor és a növekedési prognózis meghatározására. Alkotmányos pubertáskésés esetén a csontkor, a növekedés és a pubertás megfelel egymásnak. Izolált gonadotrop vagy gonadális pubertáskésés esetén a csontkor jelentősen elmarad a naptári életkortól, a pubertás fiziológiai befejeződésének időpontjára nem haladja meg a 11,5-12 évet.
• Az agy MRI-vizsgálata lehetővé teszi a hipotalamusz-hipofízis régió állapotának tisztázását a késleltetett pubertás hipogonadotrop formájával. Az agyalapi mirigy és a hipotalamusz kis lépésekben történő szkennelése, beleértve az érhálózat kontrasztanyaggal való kiegészítését, lehetővé teszi az 5 mm-nél nagyobb átmérőjű daganatok, az agyalapi mirigy és a hipotalamusz veleszületett és szerzett hypoplasiája vagy aplasiája, az agyi érrendszeri rendellenességek, a neurohypofízis ectopia, a szaglóhagymák hiánya vagy súlyos alulfejlettsége kimutatását Kallmann-szindrómás betegeknél.
• A koponya röntgenfelvétele megbízható informatív módszer a hipotalamusz-hipofízis régió daganatainak diagnosztizálására, amelyek deformálják a sella turcica-t (a bejárat kiszélesedése, a hátsó rész pusztulása, méretének növekedése, a falak és az alj kontúrjának elvékonyodása és deformációja).
• A denzitometria (röntgen-abszorpciometria) minden késői pubertású lánynál javallt a csontsűrűség-hiány korai diagnosztizálása céljából.
• Az oftalmoszkópia diagnosztikai értékkel bír Laurence-Moon-Bardet-Biedl szindrómában szenvedő betegeknél a specifikus retinitis pigmentosa, Kallmann-szindrómában szenvedő betegeknél a színlátás zavarai és a retina coloboma, cukorbetegség miatt késleltetett pubertás esetén retinopátia, krónikus máj- és veseelégtelenség, valamint a látóterek meghatározása szempontjából - az agydaganatok által okozott látóideg-károsodás mértékének felmérésére.
• Hallásvizsgálat, ha gyanúja merül fel izolált gonadotropin-hiánynak vagy minimális klinikai tünetekkel járó Turner-szindrómának.
• Szaglásvizsgálat feltételezett Kallmann-szindróma esetén hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő betegeknél.

Differenciáldiagnózis

A ZPS alkotmányos formája

A kései pubertáskorú lányok szülei hasonló pubertás- és növekedési ütemmel rendelkeznek (kétszer olyan gyakran, mint az anyánál). A betegek 3-6 hónapos korban növekedési és testsúlybeli késedelmet mutatnak, ami 2-3 éves korban mérsékelt fizikai fejlődési késéshez vezet. A vizsgálat időpontjában a lányok magassága általában az egészséges társaik 3-25 percentilis mutatóinak felel meg. A test felső és alsó részeinek arányának csökkenése lehetséges az alsó végtagok hosszabb növekedése és a csőcsontok epifízisének lassú csontosodása miatt. A kései pubertás ezen formájának lineáris növekedési üteme legalább 3,7 cm/g. A pubertáskori növekedési ugrás kevésbé hangsúlyos, és 14-18 éves korban jelentkezik. A betegek testsúlya megfelel az életkori szabványoknak, de az érték infantilis marad a csípő és a fenék bőr alatti zsírának gyenge felhalmozódása miatt. A biológiai kor 1,6-4 évvel elmarad a kronológiai kortól. Nincsenek szomatikus rendellenességek, minden szerv és rendszer fejlődése azonos számú évvel elmarad (retardáció). A késleltetett pubertás alkotmányos formájának jellemző jegye a fizikai (magasság) és a szexuális (emlőmirigyek és szeméremszőrzet) érés megfelelése a biológiai érettség szintjének (csontkor), és ezen paraméterek ugyanekkora elmaradása a naptári kortól. Nőgyógyászati vizsgálat során megállapítják a nagy és kis szeméremajkak elégtelen fejlődését, a szeméremtest, a hüvely és a méhnyak vékony nyálkahártyáját, valamint a méh fejletlenségét.

Hipogonadotrop hipogonadizmus

• A klinikai képben a pubertás jelentős késésének jelei kombinálódnak a kromoszóma-betegségek tüneteivel, neurológiai tünetekkel (a központi idegrendszer kiterjedt, poszttraumás és poszt-gyulladásos betegségei esetén), a mentális állapot jellegzetes változásaival (anorexia nervosa és bulimia), az endokrin és súlyos krónikus szomatikus betegségek specifikus jeleivel.
• A Kallmann-szindrómás lányok fizikai fejlődése nem tér el a regionális életkori normáktól. A késői pubertás kifejezett. A szindróma leggyakoribb tünete az anozmia vagy hyposmia. Halláskárosodás, agyi ataxia, nystagmus, epilepszia és fejlődési rendellenességek (ajakhasadék vagy kemény szájpadhasadék, páratlan metszőfog, a látóideg izzójának és a vese apláziája vagy hypopláziája, a kézközépcsontok rövidülése) is előfordulhat.
• A Prader-Willi-szindrómában szenvedő betegeknél olyan tünetek jelentkeznek, mint az újszülöttkori izomhypotonia, letargia rohamok, hiperfágia, törpeség, a karok és lábak méretének csökkenése és a rövidült ujjak, bulimia és kóros elhízás, mérsékelt mentális retardáció, kifejezett makacsság és unalmasság kora gyermekkortól kezdve. A lányok jellegzetes arcvonásokkal rendelkeznek (mandulavágású szemek, közel ülő szemek, keskeny arc, háromszög alakú száj).
• A Lawrence-Moon-Bardet-Biedl szindrómában a törpeség és a korai elhízás mellett a legjelentősebb tünet a retinitis pigmentosa és a retina coloboma. A betegség egyéb tünetei közé tartozik az újszülöttek spasztikus paraplégiája, a polydactylia, a vesék cisztás dysplasiája, a mentális retardáció és a cukorbetegség.
• A Russell-szindrómás lányoknál jelentős késés tapasztalható a fizikai fejlődésben (törpeség) és a pubertás hiánya, a csontváz fejlődésében aszimmetria, beleértve a koponya arccsontjait is, jellegzetes háromszög alakú arc az alsó állkapocs fejletlensége miatt (hypognátia), valamint kávészínű pigmentfoltok a test bőrén.
• A Hand-Schüller-Christian szindróma, melyet többszörös ectopia és a hisztiociták proliferációja okoz az agyban, beleértve a hipotalamuszt, az agyalapi mirigy szárát és hátsó lebenyét, a bőrön, a belső szervekben és a csontokban, növekedési retardációként és késleltetett pubertásként, diabetes insipidusként és a megfelelő szervek és szövetek károsodásának tüneteiként nyilvánul meg. A szemüreg beszűrődésével exophthalmus figyelhető meg, az állkapocscsontoknál - fogvesztés, az időskori és a mellkasi csontoknál - krónikus középfülgyulladás és halláskárosodás, a végtagok csontjainál és a bordáknál - eozinofil granulómák és törések, a belső szervekben - többszörös daganatnövekedés tünetei figyelhetők meg.
• A GnRH receptor gén veleszületett mutációjának jelenléte feltételezhető azoknál a lányoknál, akiknél a késleltetett pubertásnak nincs más oka, de a vizsgálat az ösztrogénhatás hiányának kifejezett megnyilvánulásait mutatta ki. Normális vagy mérsékelten csökkent LH és FSH szint (általában 5 NE/l alatt), más hipofízis hormonok tartalma normál határokon belül, és fejlődési rendellenességek hiánya.
• A pubertás alkotmányos késésével ellentétben a hipogonadotrop hipogonadizmus jelei nem tűnnek el az életkorral.

Hipergonadotrop hipogonadizmus

• A Turner-szindrómában és variánsaiban az úgynevezett tipikus gonadális diszgenezisben szenvedő betegek, akiknél egyetlen X-kromoszóma szerkezeti rendellenességei (X monoszómia), különösen annak rövid karja, a leginkább terheltek kóros tünetekkel. Születéskor ezek a gyermekek alacsony testtömeggel és a karok és lábak nyiroködémájával (Bonnevie-Ullrich szindróma) rendelkeznek. A növekedési ütem 3 éves korig viszonylag stabil, és kissé eltér a normától, de a 3 éves betegek csontkora 1 évvel elmarad. Ezt követően a növekedési ütem lassulása előrehalad, és a csontkor tovább elmarad. A pubertáskori növekedési ugrás 15-16 évre tolódik el, és nem haladja meg a 3 cm-t. A Turner-szindróma tipikus külső megnyilvánulásai: aránytalanul nagy pajzsmirigyes mellkas, fejletlen emlőmirigyek széles körben elhelyezkedő mellbimbóival; a könyök- és térdízületek valgus deviációja; többszörös anyajegy vagy vitiligo; a negyedik és ötödik ujj és a körmök terminális ujjperceinek hipopláziája; rövid „szfinxnyak” a fülektől a vállnyúlványig húzódó pterygoid bőrredőkkel („nyelési” nyak); a fülkagylók deformációja és alacsony hajvonal a nyakon. Az arcvonások megváltozását a kancsalság, a mongoloid szemforma (epicanthus), a felső szemhéj lecsüngése (ptosis), a fogak deformitása, az alsó állkapocs fejletlensége (mikro- és retrognátia), valamint a gótikus szájpadlás okozza. Turner-szindrómás betegeknél gyakran fordul elő középfülgyulladás és halláskárosodás, színvakság, veleszületett szívhibák, aorta rendellenességek (a szájnyílás koarktációja és szűkülete) és húgyúti szervek (patkóvese, a húgyvezetékek retrocavalis elhelyezkedése, megkettőződése, egyoldali vese aplázia) esetén. Pajzsmirigy-alulműködés, autoimmun pajzsmirigy-gyulladás és cukorbetegség is megfigyelhető. Látens formában a legtöbb stigma nem nyilvánvaló. Azonban még a normál magasságú betegek gondos vizsgálata is kimutatja a fülkagylók szabálytalan alakját, a gótikus vagy magas szájpadlást, a nyakon tapasztalható alacsony szőrnövekedést, valamint a negyedik és ötödik ujj és lábujjak végperceinek hipoplaziáját. A külső és belső nemi szervek szerkezete nőies, de a nagy és kis szeméremajkak, a hüvely és a méh súlyosan fejletlen. A kismedence bejáratának határán fejletlen nemi mirigyek találhatók echo-negatív szálak formájában. A Turner-szindrómás lányok körülbelül 25%-ánál spontán pubertás és menarche következik be, ami a születéskor elegendő számú petesejt megőrzésének köszönhető. A pubertás időszakban a menstruáló betegekre méhvérzés jellemző.
• A gonáddiszgenezis „tiszta” formája kifejezett szexuális infantilizmusban nyilvánul meg, az izom-, csontváz- és egyéb rendszerek fejlődési rendellenességeinek hiányában. A betegek általában normális növekedésűek és női fenotípusúak, mint a 46.XX kariotípus esetében. A gonáddiszgenezis „tiszta” formájával rendelkező betegek csontkora elmarad a naptári életkortól, de ez az elmaradás kevésbé hangsúlyos, mint a Turner-szindrómában.
• 46. Az ivarmirigyek XY diszgenezisét meg kell különböztetni a késleltetett pubertás centrális formájától, a női nemi kromoszómákkal járó tiszta ivarmirigy-diszgenezistől és az XY nemi megfordulás egyéb formáitól. Az XY diszgenezisben szenvedő betegek a késleltetett pubertás centrális formáitól abban különböznek, hogy magas a gonadotrop hormonok szintje a vérben, kisebb a ivarmirigyek mérete (az echográfiai vizsgálat adatai szerint), hiányzik bennük a tüszőapparátus, a biológiai életkor jelentősen elmarad a naptári életkortól (3 évvel vagy többel), valamint hiányzik a központi idegrendszeri patológia. Az XY diszgenezisben szenvedő betegek a nemi megfordulással nem járó „tiszta” ivarmirigy-diszgenezistől abban különböznek, hogy negatív a nemi kromatinjuk és Y kromoszóma van jelen a kariotípusukban. Az ilyen betegeknél a külső nemi szervek virilizációja is előfordulhat. Az XY-diszgenezisben szenvedő betegek a Müller-csatornák származékainak jelenlétében, a diszgenetikus nemi mirigyek hasüregben való elhelyezkedésében, valamint az alacsony ösztradiol- és tesztoszteronszint hátterében hipergonadotropinémia kialakulásában különböznek a hamis férfi hermafroditizmusban szenvedő betegektől, akiknél mind a gonadális, mind a hormonális nem férfi.

Javallatok más szakemberekkel való konzultációra

Genetikussal való konzultáció a késleltetett pubertás hipergonadotrop formájának esetén genealógiai és citogenetikai kutatás céljából.

Késleltetett pubertás esetén endokrinológussal kell konzultálni a diagnózis tisztázása, a cukorbetegség, a hiperkorticizmus szindróma, a pajzsmirigy patológiája, az elhízás lefolyásának és terápiájának jellemzői, valamint az alacsony termet okainak tisztázása és a rekombináns növekedési hormonnal történő terápia lehetőségének eldöntése érdekében.

Hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő betegeknél idegsebész konzultációja javasolt a sebészeti kezelés eldöntéséhez, ha az agyban térfoglaló elváltozásokat észlelnek.

Konzultáció szakosodott gyermekorvosokkal, figyelembe véve a késleltetett pubertást okozó szisztémás betegségeket.

Pszichoterapeutával való konzultáció idegrendszeri és pszichogén anorexia és bulimia kezelésére.

Pszichológussal való konzultáció a késői pubertáskorú lányok pszichoszociális adaptációjának javítása érdekében.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]