Restenosis

A resztenózis a perkután koszorúér-intervenció helyén kialakuló, legalább 50%-os, visszatérő szűkület. A resztenózist általában visszatérő angina kíséri, ami gyakran ismételt beavatkozásokat igényel. A PCI fejlődésével a resztenózis előfordulása csökkent, és jellege is megváltozott.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Resztenózis transzluminális ballonos koszorúér-angioplasztika (TBCA) után

TBCA után a resztenózis aránya az első 6 hónapban 30-40%. Kialakulásának fő mechanizmusa az ér lokális negatív átrendeződése, ami lényegében az artéria lumenének rugalmas összeomlása, amelyet a ballon tágít ki a beavatkozás során. A lokális trombusképződés és a neointimális növekedés is relatív szerepet játszik. A TBCA utáni resztenózisnak klinikai (2-es típusú cukorbetegség, akut koronária szindróma (ACS), resztenózis a kórtörténetben), angiográfiás (LAD-lézió, kis érátmérő, krónikus teljes elzáródás (CTO), hosszú lézió, degenerált vénás bypass graftok) és eljárási (nagy reziduális szűkület, az érátmérő kismértékű növekedése a ballon felfújása következtében) kockázati tényezői vannak. Resztenózis esetén általában ismételt beavatkozást végeznek. Az ismételt TBCA sikeressége a resztenózis helyén összehasonlítható az első beavatkozással. Azonban minden további TBCA-val resztenózis esetén az ismételt resztenózis kockázata jelentősen megnő. A 3. kísérlet után eléri az 50-53%-ot. Ezenkívül minden ismételt TBCA-val a kialakuló resztenózis kifejezettebb, mint az első. A második TBCA utáni resztenózis kockázati tényezői az első resztenózis korai megjelenése (a beavatkozás után 60-90 nappal), a LAD-károsodás, a több ér károsodása, a 2-es típusú cukorbetegség, az artériás magas vérnyomás, az instabil angina és a többszöri ballonfelfújás az első beavatkozás során. A resztenózis magas gyakorisága és kialakulásának mechanizmusa miatt a klinikai gyakorlatban bevezették a koszorúér-stenteket, amelyeknek elméletileg ki kellett volna küszöbölniük a TBCA utáni negatív érátépülést.

Az első, a stent behelyezésének hatékonyságát bizonyító tanulmányok az 1993-ban publikált STRESS és BENESTENT vizsgálatok voltak. A BENESTENT vizsgálatba 516, újonnan diagnosztizált, 3 mm-nél nagyobb átmérőjű koszorúér-szűkületben szenvedő beteget soroltak, akiket két csoportba randomizáltak: hagyományos TBCA (n = 257) és stent behelyezéssel végzett TBCA (n = 259). 3 év elteltével az angiográfia során a resztenózis aránya 32% volt a hagyományos TBCA csoportban és 22% a stent behelyezésén átesett csoportban. A resztenózis arányának relatív csökkenése 31% volt (p < 0,01). A stent behelyezésen átesett csoportban alacsonyabb volt az ismételt miokardiális revaszkularizáció szükségessége is (10 vs. 20,6% a hagyományos TBCA csoportban; p < 0,01), ami a stent behelyezésen átesett csoportban az angina kiújulásának alacsonyabb arányával járt együtt.

A STRESS vizsgálat (n = 407) szerint a resztenózis aránya szintén alacsonyabb volt a stentbeültetésen átesett csoportban (n ~ 205), mint a hagyományos PTCA csoportban (n = 202) - 31,6 vs. 42,1% (p < 0,01). A stentek alkalmazásának előnyét a hagyományos angioplasztikával szemben a PTCA helyén fellépő resztenózis esetén a REST vizsgálat igazolta, amelyben 383 resztenózisban szenvedő beteget randomizáltak stentbeültetésre vagy ismételt perkután transzluminális koszorúér-angioplasztikára. Az angiográfiásan kimutatott ismételt resztenózis 18%-kal alacsonyabb volt a stentbeültetésen átesett csoportban (18 vs. 5,32%; p < 0,03). Az ismételt miokardiális revaszkularizáció, amely a klinikailag jelentős resztenózis indikátora, szintén szignifikánsan ritkábban volt szükséges a stentbeültetésen átesett betegek csoportjában (10 vs. 27%; p < 0,001). Így a stentelés alkalmazásával jobb eredményeket mutattak nemcsak a natív artériákban, hanem a TBCA után kialakult resztenózis beavatkozása esetén is.

Resztenózis csupasz stent beültetés után (BSI)

Bár a fedetlen koszorúér-stentek 30-40%-kal csökkentették a resztenózis előfordulását a TBCA-hoz képest, a betegek 17-32%-ánál a stent behelyezése után is kialakul a stenten belüli resztenózis, ami ismételt revaszkularizációt igényel. Az in-stent szűkület (ISS) kialakulásának mechanizmusa eltér a TBCA-tól. A stent behelyezése után a resztenózis fő oka a neointima kialakulása, nem pedig a negatív átrendeződés, mint a TBCA esetében, amely gyakorlatilag hiányzik a stent beültetés helyén. A neointima az extracelluláris mátrixot termelő simaizomsejtek migrációjával és proliferációjával alakul ki, amely a sejtekkel együtt alkotja a neointimát. Ezenkívül a trombus perzisztenciája a stent behelyezésének helyén szintén fontos a cukorbetegeknél.

A stentbe ágyazott szűkületek (ISS) fő osztályozása Mehran javaslata, amely négy típust foglal magában a lézió kiterjedésétől és súlyosságától függően: I. típusú ISS - lokális (< 10 mm hosszú), II. típusú - diffúz (> 10 mm hosszú), III. típusú - proliferatív (> 10 mm és a stenten túlnyúló) és IV. típusú - elzáródást okozó ISS. Az első típus a stenten belüli elhelyezkedéstől függően altípusokra oszlik: 1a - a kanyarulaton vagy a stentek között, 1b - marginális, 1c - a stenten belül, 1d - multifokális.

A VRS kialakulásának kockázati tényezői a vénás bypass graftokon végzett beavatkozások, a krónikus elzáródás, az ostialis elváltozások, a kis érátmérő, a reziduális szűkület jelenléte, a VRS miatti stentelés, a beavatkozás utáni kis érátmérő, a LAD-lézió, a hosszú stenthossz, a cukorbetegség jelenléte, több stent beültetése egy lézióba. Vannak jelek a genetikai tényezők hatására, különösen a glikoprotein IIIa gén polimorfizmusára és a metilén-tetrahidrofolát-reduktáz gén - az interleukin-1-et kódoló gén - mutációira. Marginális stent resztenózis kialakulása esetén a fő kockázati tényező a stentelt szegmensben fennálló kifejezett ateroszklerotikus lézió.

A resztenózis túlnyomórészt a perkután koszorúér-intervenció utáni első 6-8 hónapban jelentkezik. A legtöbb betegnél a klinikai tünetek nagyjából ugyanabban az időben jelentkeznek. A VRS általában visszatérő angina formájában jelentkezik. Az instabil angina ritkábban fordul elő (az esetek 11-41%-ában). AMI a betegek 1-6%-ánál alakul ki. Így a stent behelyezése utáni 1-6 hónapos időszakban az angina leggyakoribb oka a VRS kialakulása, amely általában ismételt revaszkularizációt igényel. A VRS kezelésére számos módszer létezik. Hagyományos TBCA végezhető, ami további stent-tágításhoz vezet (56%-os hozzájárulás az érátmérő végső növekedéséhez), és a neointimát a stentsejteken keresztül nyomja (44%-os hozzájárulás az átmérő végső növekedéséhez). Azonban a beavatkozás helyén a legtöbb esetben reziduális resztenózis figyelhető meg (átlagosan 18%). Ezenkívül a TBCA után az esetek 11%-ában ismételt revaszkularizációra van szükség, gyakrabban többérbetegségben, alacsony LVEF-ben szenvedő betegeknél, vénás bypass graftok beavatkozása vagy az első VRS korai megjelenése esetén. A TBCA utáni ismételt VRS kialakulásának kockázata a lézió típusától is függ, és lokális resztenózis esetén 10%-tól intrastent elzáródás esetén 80%-ig terjed. A LES beültetése a VRS helyén nem csökkenti a kiújulás kockázatát a TBCA önmagában történő alkalmazásához képest.

A VRS kezelésének második módszere a brachyterápia, amelynek során radioaktív forrást juttatnak a koszorúér lumenébe, megakadályozva a simaizomsejtek proliferációját, és ennek megfelelően csökkentve a resztenózis kockázatát. A berendezések magas költsége, az eljárás technikai bonyolultsága és a késői stenttrombózis (LT) megnövekedett előfordulása azonban szinte teljesen kizárta a brachyterápiát a klinikai alkalmazásból.

A VRS kezelésében forradalmi pillanat volt a gyógyszerkibocsátó stentek bevezetése. A natív artériákban behelyezett LES-hez képest ezek 70-80%-kal csökkentik a VRS kockázatát. Az első adatokat a már kialakult VRS-ben szenvedő betegeknél a DES hatékonyságáról a TAXUS III betegregiszterből szerezték, amelyben az SPG1 alkalmazásakor ilyen betegeknél a VRS kiújulásának gyakorisága mindössze 16% volt 6 hónap elteltével, ami alacsonyabb, mint a korábban említett TBCA-val végzett vizsgálatokban. A TRUE regiszterben, amelybe a LES resztenózis miatt SES beültetésen átesett betegek is beletartoztak, 9 hónap elteltével a betegek kevesebb mint 5%-ánál volt szükség ismételt revaszkularizációra, főként cukorbetegségben és ACS-ben szenvedő betegeknél. A TROPICAL vizsgálat a resztenózis helyén DES beültetést követő betegek ismételt resztenózisának gyakoriságát hasonlította össze a GAMMA I és GAMMA II vizsgálatok adataival, amelyekben brachyterápiát alkalmaztak kezelési módszerként. 6 hónap elteltével a recidív resztenózis előfordulása szignifikánsan alacsonyabb volt az SPS csoportban (9,7 vs 40,3%; p < 0,0001). Fontos megjegyezni, hogy a stenttrombózis és a miokardiális infarktus előfordulása is alacsonyabb volt az SPS csoportban (TS 0,6 vs 3,9%; p = 0,08; MI - 1,8 vs 9,4%; p = 0,004). Az SPS brachyterápiával szembeni előnyét megerősítette a randomizált SISR vizsgálat, amelyben 384, a nem szisztémás szindrómában (NSC) kialakult VRS-ben szenvedő beteget randomizáltak brachyterápiás vagy SPS implantációs csoportokba. 9 hónap elteltével az ismételt revaszkularizáció szükségessége magasabb volt a brachyterápia után (19,2%), mint az SPS implantációs csoportban (8,5%), ami a resztenózis gyakoribb kiújulását tükrözi. 3 év elteltével az SPS előnye a recidív stentresztenózis miatti ismételt revaszkularizáció szükségességének csökkentése tekintetében továbbra is fennállt (19 vs 28,4%). A trombózis előfordulásában nem volt szignifikáns különbség a csoportok között.

Az SPS implantáció esetén a LES-ben szenvedő betegeknél a visszatérő VRS kialakulásának fő tényezői a kis érátmérő (< 2,5 mm), a diffúz típusú resztenózis és a hemodialízist igénylő krónikus veseelégtelenség. A TAXUS V ISR randomizált vizsgálatban az SPS szintén magas hatékonyságot mutatott a VRS kezelésében, a brachyterápiához képest 54%-kal csökkentve a visszatérő resztenózis arányát.

Randomizált vizsgálatokat is végeztek a TBCA VRS és DES beültetés hatékonyságának összehasonlítására. A randomizált RIBS-II vizsgálatban 9 hónap elteltével az ismételt resztenózis 72%-kal ritkább volt a DES beültetése után, mint a TBCA után, ami 30%-ról 11%-ra csökkentette az ismételt revaszkularizáció szükségességét. Az ISAR DESIRE vizsgálat a TBCA VRS-ben való hatékonyságát az SPP vagy az SPS beültetéssel hasonlította össze. 6 hónap elteltével kiderült, hogy mindkét DES hatékonyabb volt az ismételt resztenózis megelőzésében, mint a TBCA (előfordulása 44,6% volt TBCA, 14,3% az SPS csoportban és 21,7% az SPS csoportban), ami csökkentette az ismételt revaszkularizáció szükségességét. Az SPP és az SPS közvetlen összehasonlításában azt találták, hogy az SPS szignifikánsan hatékonyabban csökkentette az ismételt revaszkularizáció szükségességét, mint az SPP (8% vs. 19%). Így a DES-beültetés csökkenti a visszatérő LES VRS előfordulását mind a TBCA-hoz, mind a brachyterápiához képest, ami csökkenti az ismételt PCI-k számát, és ezért a beültetésüket az ilyen betegeknél a választott eljárássá teszi.

Resztenózis gyógyszerkibocsátó stent (DES) beültetése után

Annak ellenére, hogy a DES alkalmazásakor a stentbeültetés során az in-stent szűkület előfordulása 70-80%-kal csökkent a LES-hez képest, nem tudták teljesen kizárni a stent behelyezésének ezen iatrogén következményének kialakulását. Összességében előfordulása átlagosan kevesebb mint 10%. A resztenózis előfordulásának mennyiségi csökkenése mellett a kialakuló resztenózis típusát is jelentősen megváltoztatták. Így a DES beültetése után a resztenózis általában gócos. Klinikailag, mint a LES esetében, leggyakrabban stabil angina relapszusaként jelentkezik (77%), ritkábban (8%) tünetmentes. Az esetek 5%-ában instabil anginaként jelentkezik, 10%-ában pedig első tünete a non-Q-hullámú miokardiális infarktus. A DES resztenózis kialakulásának fő tényezői a 2-es típusú cukorbetegség, a kis érátmérő és az elváltozás kiterjedése. Az ilyen betegek kezelésére nincsenek egyértelmű ajánlások. Alternatív lehetőségek a DES (azonos vagy eltérő típusú) újbóli beültetése, a TBCA vagy a brachyterápia. Egy második DES beültetése után az ismételt resztenózis átlagos aránya 24%, és ez nem változik, ha ugyanolyan típusú DES-t ültetnek be, vagy egy másikat.