Rituximab

A rituximab egy kiméra monoklonális antitest a B-sejtek CD20 antigénje ellen (rituximab, mabthera). A rituximabot 1997 óta alkalmazzák B-sejtes non-Hodgkin limfómák, valamint más, a standard terápiára rezisztens limfómák kezelésére.

A B-limfociták az immunrendszer sejtjei, amelyek részt vesznek az adaptív immunitás kialakulásában és fenntartásában. Hematopoietikus progenitor sejtekből képződnek a csontvelőben az ember élete során. A B-limfociták membránreceptorokat expresszálnak, beleértve az autoreaktívakat is, és részt vesznek a saját antigénjeikkel (autoantigének) szembeni immunológiai tolerancia fenntartásában. A B-sejt tolerancia hibái, amelyek különösen az autoreaktív B-sejtek repertoárjának zavarában nyilvánulnak meg, autoantitestek szintéziséhez vezetnek. A B-sejtek jelentősége az autoimmun betegségek kialakulásában azonban nem korlátozódik az autoantitestek szintézisére. Megállapították, hogy a B-sejtek (a T-sejtekhez hasonlóan) részt vesznek az immunválasz szabályozásában mind normális esetben, mind az immun-gyulladásos folyamatok kialakulásának hátterében. Ezért a B-sejtek ígéretes terápiás „célpontok” lehetnek a reumatoid artritisz és más autoimmun reumás betegségek esetén.

A CD20 molekula kiválasztása monoklonális antitestek célpontjaként a B-sejtek differenciálódásának sajátosságaival függ össze. Az őssejtek plazmasejtekké érésének folyamatában a B-limfociták több egymást követő szakaszon mennek keresztül. A B-sejtek differenciálódásának minden szakaszát bizonyos membránmolekulák jelenléte jellemzi. A CD20 expressziója a „korai” és az érett B-limfociták (de nem az őssejtek), a „korai” pre-B, dendritikus és plazmasejtek membránján figyelhető meg, így ezek kimerülése nem „állítja le” a B-limfocita-készlet regenerációját, és nem befolyásolja a plazmasejtek antitestszintézisét. Ezenkívül a CD20 nem szabadul fel a B-limfocita membránjából, és nincs jelen a keringő (oldható) formában, ami potenciálisan zavarhatja az anti-CD20 antitestek B-sejtekkel való kölcsönhatását. A rituximab B-sejtek eliminálására való képességét feltehetően több mechanizmus közvetíti, beleértve a komplement-függő és antitest-függő sejtes citotoxicitást, valamint az apoptózis indukcióját.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Használati javallatok és adagolás

• Nem megfelelő válasz a TNF-α-gátlókra.
• TNF-α-gátlókkal szembeni intolerancia.
• Nem megfelelő válasz a DMARD-okra.

Adagolási rend: 2 db 1000 mg-os infúzió (1. és 15. nap), a gyógyszer 500 mg-os dózisban történő alkalmazása a standard DMARD-okkal (betegségmódosító antireumatikus szerekkel) végzett terápiára rezisztens betegeknél is szignifikánsan hatékonyabb, mint a placebo. Az infúziós reakciók súlyosságának csökkentése érdekében a rituximab beadása előtt premedikáció ajánlott (100 mg metilprednizolon intravénás adagolása, és szükség esetén antihisztaminok és paracetamol). A hatás fokozása érdekében metotrexát egyidejű felírása ajánlott. Szükség esetén a kezelést 24 hét elteltével megismételjük.

Edwards szerint, aki széleskörű tapasztalattal rendelkezik a rituximab hosszú távú alkalmazásában, a gyógyszer ismételt adagolásának indikációi eddig a súlyosbodás kifejezett jelei vagy a CRP koncentrációjának a kezdeti szint 50%-ával való megnövekedett értéke (valamint az IgM RF titerek), valamint a reggeli merevség és az ízületi fájdalom fokozott intenzitása.

A rituximab terápia ismételt kúráinak indikációi:

• reziduális aktivitás: DAS 28 nagyobb, mint 3,2;
• a betegség újraaktiválódása alacsony aktivitás mellett; a DAS 28-as szintjének emelkedése 3,2-re.

A rituximab hatásmechanizmusa

Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a rituximab adagolása a B-sejtkészlet (CD19) szinte teljes (több mint 97%-os) kimerülését eredményezi a véráramban néhány napon belül. Ez a hatás a betegek túlnyomó többségénél legalább 6 hónapig fennáll. A szinoviális B-sejtek számának csökkenésével együtt a T-sejtek (CD3) és a monociták/fibroblasztok (CD68) szinoviális membráninfiltrációjának csökkenését is megfigyelték. A B-sejtek száma és a rituximab terápia hatékonysága között azonban nem találtak egyértelmű összefüggést. A rituximab-rezisztens B-sejtek 80%-a CD27-pozitív, ami jellemző a memória B-sejtekre. A CD27 B-limfociták regenerációja lassú, és ezeknek a sejteknek a száma a gyógyszer infúziója után több mint 2 évig nem éri el a kezdeti szint 50%-át. A rituximab-kezelés ismételt kúrái a CD27 B-sejtek számának progresszív csökkenését eredményezik. Mivel a „patogén” autoantitestek (RF, anti-ciklikus citrullinált peptid (anti-CCP)) koncentrációja jelentősen csökken, feltételezhető, hogy a rituximab elpusztítja a rheumatoid arthritisben a kóros folyamat kialakulásában részt vevő autoreaktív B-sejteket. A rituximab hatékonysága rheumatoid arthritisben a monociták/makrofágok funkciójának jelentős változásával jár: a TNF-α szintézisének csökkenésével és az IL-10 termelésének növekedésével, amely gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik. A rituximab hatékonysága rheumatoid arthritisben korrelál az autoimmun reakciók és a gyulladás súlyosságát tükröző biológiai markerek (RF és anti-CCP, IL-6, CRP, szérum amiloid protein A, kalciumkötő protein S100 A8/9 titerek) koncentrációjának csökkenésével, valamint a csontanyagcsere markerek (1-es típusú prokollagén N-terminális propeptidje és oszteokalcin) koncentrációjának növekedésével.

Az SLE patogenezisében különös jelentőséggel bír az autoimmun válasz elnyomásának mechanizmusainak megsértése. A rituximab-kezelés hátterében értékelték a CD4/CD25+ T-szabályozó sejtek számának változását és szuppresszor funkciójukat, amelyek képesek elnyomni az autoreaktív limfociták proliferációját. A CD4/CD25+ T-szabályozó sejtek száma szignifikánsan megnőtt, és szuppresszor aktivitásuk a rituximab-kezelés utáni 30. és 90. napon fokozódott. A rituximab-kezelés hatástalansága esetén a CD4/CD25+ T-szabályozó sejtek száma kismértékben megnőtt, funkciójuk változatlan maradt. A rituximab-kezelés után remisszióban lévő betegeknél a BoxR3 (a T-szabályozó sejtek specifikus markere) szintjének emelkedését figyelték meg. A remisszió kialakulását a T-helperek és az ANF titerek aktivációjának csökkenése kísérte. A lupus nephritis részleges remissziójának elérése a CD40L CD4 T-limfocitákon történő sejtes expressziójának, a CD699 és a HLA-DR expressziójának elnyomása hátterében alakult ki. Központi idegrendszeri károsodásban szenvedő betegeknél összefüggést találtak a rituximab klinikai hatásának kezdete és a T-sejtek kostimulációjában részt vevő CD40 és CD80 expressziójának gátlása között. A rituximab-kezelés hátterében az SLE immunopatogenezisében részt vevő antitestek (nukleoszómák és DNS elleni) szintjének csökkenését figyelték meg.

Farmakokinetika

A rituximab farmakokinetikai paraméterei (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, clearance, megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban) függetlenek voltak attól, hogy a gyógyszert önmagában vagy ciklofoszfamiddal vagy metotrexáttal kombinálva adták-e be.

Férfiaknál az eloszlási térfogat nagyobb, mint nőknél, és a gyógyszer gyorsabban eliminálódik.

A B-sejtek (CD191) gyors, szinte teljes kimerülését figyelték meg 1000 mg x 2 rituximab adagolása mellett. A legtöbb betegnél a B-sejt populáció a rituximab kezelés után 6 hónappal kezdett helyreállni; csak a betegek kis részénél vált elhúzódóvá a perifériás B-sejtek számának csökkenése (egyetlen kezelési kúra után 2 évvel a B-sejtek száma alacsony maradt). Nem találtak közvetlen összefüggést a B-sejt készlet kimerülésének mértéke és a kezelés hatékonysága, illetve a betegség súlyosbodása között.

Rheumatoid arthritis és rituximab

A rituximab hatékonyságát és biztonságosságát vizsgáló tanulmány eredményei szolgáltak alapul a gyógyszer reumatoid artritisz kezelésére történő regisztrációjához az Egyesült Államokban, Nyugat-Európában és Oroszországban.

Megállapították, hogy a rituximab hatékony a súlyos, a standard DMARD-okkal és TNF-α-gátlókkal szemben rezisztens reumatoid artritiszben mind monoterápiában, mind metotrexáttal kombinálva. A monoterápia hatékonysága valamivel alacsonyabb, mint a kombinált terápia hatékonysága. A rituximab felírásakor a klinikai javulás gyorsan megfigyelhető (a terápia megkezdése utáni első 3 héten belül), 16 héten belül eléri a maximumát, és 6-12 hónapig tart.

Radiográfiai adatok szerint a rituximab és metotrexát kombinációs terápia gátolja az ízületi károsodás progresszióját azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a standard DMARD-okra és a TNF-α-gátlókra (az Amerikai Reumatológiai Kollégium és az Európai Reumaellenes Liga kritériumai szerint). Az ízületi károsodás lassulása nem függ a klinikai hatástól.

A rituximab hatékonysága és az RF, valamint az anti-CCP szeropozitivitás közötti összefüggésre vonatkozó adatok ellentmondásosak. Egyes vizsgálatok kimutatták, hogy a rituximab egyformán hatékony mind az RF-szeropizitív, mind az RF-szeronegatív rheumatoid arthritisben, míg másokban a hatást elsősorban a szeropizitív betegeknél figyelték meg. A rituximabot kapó RF-szeronegatív és/vagy anti-CCP betegeknél azonban a kezelés hatékonysága (jó vagy közepes válasz az Európai Reumaellenes Liga kritériumai szerint) magasabb volt, mint a placebo csoportban.

A rituximab ismételt kúrák hatékonysága azoknál a betegeknél, akik „reagáltak” vagy „nem reagáltak” a terápia első ciklusára, valamint a gyógyszerre adott válasz „előrejelzői” további vizsgálatokat igényelnek. Az ismételt terápiás kúrákról (átlagosan 6 hónap elteltével) való döntéskor a betegség klinikai és laboratóriumi megnyilvánulásainak dinamikájára kell összpontosítani. A rituximab hosszú távú (5 évnél hosszabb) alkalmazására vonatkozó adatok a betegek 80%-ánál az ismételt kúrák (5 vagy több) magas hatékonyságát mutatják.

A hatástalan TNF-α-gátlókkal kezelt betegeknél a rituximab nagyobb mértékben gátolja az ízületi gyulladás aktivitását (a DAS28 csökkenése), mint egy TNF-gátló egy másikkal való helyettesítése (p=0,01). A rituximab hatékonysága reumatoid artritiszben magasabb azoknál a betegeknél, akik egy TNF-gátlóra nem reagálnak megfelelően, mint több TNF-gátlóra, ezért a rituximab korábbi alkalmazása javasolt.

Nincsenek olyan vizsgálatok, amelyek az ismételt rituximab-kezelés hatékonyságát vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az első kezelésre nem vagy nem kielégítően reagáltak. A TNF-α-gátlók felírása nem javasolt, ha a rituximab-terápia hatástalan, mivel ez a fertőző szövődmények magas kockázatával jár, különösen a perifériás vér B-sejtszámának csökkenésével.

Ellenjavallatok

• A gyógyszerrel vagy az egérfehérjékkel szembeni túlérzékenység.
• Súlyos akut fertőzések.
• Szívelégtelenség (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mellékhatások

A rituximab-kezelés jól tolerálható, és ritkán okoz olyan mellékhatásokat, amelyek a terápia megszakítását igénylik.

Gyakori mellékhatás az infúziós reakciók (30-35%-ban az első infúzió után, ha glükokortikoszteroidokat alkalmaznak premedikációként). Ennek a szövődménynek a gyakorisága jelentősen csökken infúziós pumpa alkalmazásával és a gyógyszer ismételt adagolásával. Az infúziós reakciók intenzitása mérsékelt, csak néha szükséges további terápiás beavatkozás (antihisztaminok, hörgőtágítók, kortikoszteroidok felírása). Súlyos reakciók rendkívül ritkán alakulnak ki, és általában nem igénylik a kezelés megszakítását. Mivel a rituximab egy kiméra antitest, infúziója antikiméra antitestek szintéziséhez vezet (kb. 10%). Az antikiméra antitestek termelődése növelheti az allergiás reakciók kockázatát és csökkentheti a B-sejt készlet kimerülésének hatékonyságát.

A rituximabot kapó betegeknél a fertőzéses szövődmények kockázata valamivel magasabb volt, mint a placebót kapó betegeknél. Nem figyeltek meg az opportunista fertőzések (beleértve a tuberkulózist), a vírusfertőzések reaktiválódásának vagy a rák előfordulásának kockázatának növekedését.

A rituximab hosszú távú alkalmazásának eredményeinek elemzése (legfeljebb 7 ismételt kúra) a gyógyszerrel végzett terápia magas biztonságosságát jelzi.

A mellékhatások és az infúziós reakciók összesített előfordulási gyakoriságának csökkenését figyelték meg. Bár a fertőzéses szövődmények előfordulása némileg nőtt (ami bizonyos mértékig korrelált az IgG és IgM immunglobulinok koncentrációjának csökkenésével), a súlyos fertőzések előfordulása nem nőtt.

A rituximab biztonságossága hepatitis B és C vírushordozó rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél nem ismert. A rituximabot sikeresen alkalmazták hepatitis C vírushordozóknál - limfómás betegeknél antivirális profilaxis nélkül, illetve hepatitis B-ben szenvedőknél lamivudinnal. Azonban fulmináns hepatitiszt jelentettek rituximabot kapó hepatitis B hordozóknál. A limfómás HIV-fertőzött betegeknél nem figyeltek meg a fertőző szövődmények fokozott kockázatát. A vakcináció kevésbé hatékony a rituximabot kapó betegeknél, ezért azt a rituximab felírása előtt kell beadni.

A kezelés hatékonyságának értékelése

A kezelés hatékonyságát standardizált kritériumok (DAS-index) alapján értékelik. A kezelést akkor tekintik hatékonynak, ha a DAS28 a kezdeti értékhez képest több mint 1,2-vel csökken, és a DAS28 értéke 3,2 alá esik.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Szisztémás lupus erythematosus

A mai napig több mint 200 SLE-s betegnél (felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt) alkalmaztak rituximabot. A betegek túlnyomó többségénél a betegség súlyos lefolyású volt (a betegek felénél proliferatív lupus nephritis alakult ki), amely nem reagált a standard terápiára. A betegek körülbelül fele a limfómák kezelésére kidolgozott protokoll szerint kapta a rituximabot (4 infúzió és egy hét 375 mg/m2 dózisban ⁾, a betegek 30%-ának rituximabot írtak fel ciklofoszfamiddal kombinálva. A megfigyelés időtartama 3-46 (átlagosan 12) hónap volt. A rituximabot kapó betegek több mint 80%-ánál a betegség aktivitása jelentősen csökkent. Az ismételt biopsziák szerint a rituximib-terápia után egy évvel a vese glomerulusaiban a morfológiai változások pozitív dinamikáját figyelték meg. A lupus nephritis aktivitásának elnyomása mellett az SLE extrarenális manifesztációinak (bőr- és központi idegrendszeri elváltozások, ízületi gyulladás, thrombocytopenia, hemolitikus anémia) pozitív dinamikáját is megfigyelték. A rituximabot létfontosságú indikációk esetén alkalmazták súlyos központi idegrendszeri elváltozásokban (eszméletvesztés, görcsrohamok, dezorientáció, ataxia, szenzoros neuropátia) és citopéniás krízisben (anémia, thrombocytopenia, leukopénia) szenvedő betegeknél. A rituximab adagolása minden esetben gyors javuláshoz vezetett, amely a kezelés megkezdésétől számított néhány napon belül kialakult. A pozitív dinamika növekedését, majd stabil javulást 6-7 hónapig figyelték meg.

Ebben az időszakban minden betegnek sikerült jelentősen csökkentenie a prednizolon adagját. A rituximab katasztrofális APS esetén is hatékony.

Mindez a rituximab alkalmazásának kilátásait jelzi az SLE kritikus állapotainak kialakulásában, amelyek veszélyeztetik a betegek életét.

A rituximab-kezelés ismételt kúrái (7 beteg - összesen 18 kúra, átlagosan 3 kúra betegenként) rendkívül hatékonyak a remisszió 6-12 hónapos fenntartásában.

Idiopátiás gyulladásos myopathiák

A polimiozitisz és a dermatomyositis kezelése nagyrészt empirikus, és általában GC és immunszuppresszánsok kombinációjából áll. Sok beteg számára ez a terápia nem elég hatékony, ezért a rituximab alkalmazása IMM-ben kétségtelenül érdekes. A rituximab hatékonyságát vizsgálták hét dermatomyositisben szenvedő betegnél (akik közül hat rezisztens volt számos immunszuppresszív gyógyszerre). A betegek egy hónapon keresztül hetente egy rituximab infúziót kaptak további kezelés nélkül ezzel a gyógyszerrel. A megfigyelést 1 évig végezték. Ennek eredményeként minden beteg klinikai és laboratóriumi javulást mutatott. A maximális hatást az első injekció beadása után 12 héttel érték el, és a CD20 B-sejtek számának csökkenésével korrelált. Ezt követően négy betegnél a betegség súlyosbodott (az 52 hetes megfigyelés vége előtt), ami egybeesett a CD20 B-sejtek számának növekedésével a vérben. A betegség olyan megnyilvánulásainak csökkenését figyelték meg, mint a bőrkiütés, a hajhullás és az erőltetett vitálkapacitás növekedése. A gyógyszert jól tolerálták. Más szerzők rituximabot (2 x 1000 mg-os infúzió kétszer 14 napos időközönként) alkalmaztak három, refrakter dermatomyositisben szenvedő betegnél. A kezelés során a CPK normalizálódása (átlagosan 4,6 hónap után) és az izomerő növekedése volt megfigyelhető; a terápia eredményeként csökkenteni lehetett a glükokortikoszteroidok és a metotrexát adagját. Klinikai megfigyelések szerint a rituximabot sikeresen alkalmazták antiszintézis szindrómában és intersticiális tüdőfibrózisban szenvedő betegeknél. A rituximabbal történő kezelés (375 mg/m2 ^, havi négy injekció) során a tüdő diffúziós kapacitásának javulását figyelték meg (a kezelés megkezdése után 4 hónappal), ami lehetővé tette a glükokortikoszteroidok adagjának csökkentését.

Szisztémás vaszkulitisz

Jelenleg három pilot prospektív vizsgálatot (összesen 28 beteg) és négy retrospektív megfigyelést (35 beteg) végeztek, amelyek a rituximab hatékonyságát jelzik a neutrofil citoplazma elleni antitestekkel (ANCA) összefüggő szisztémás vaszkulitiszben. A rituximab hatékonysága magas, eléri a 90%-ot. A betegek 83%-ánál teljes remissziót értek el, amely terápia hiányában vagy kis dózisú glükokortikoszteroidok szedése mellett is fennmaradt. 14 betegnél (9-21 hónap után) súlyosbodás alakult ki, amelyet a rituximab ismételt adagolásával sikeresen leállítottak. A rituximab-kezelést mind citotoxikus terápia hátterében, mind monoterápiaként (kis dózisú glükokortikoszteroidokkal kombinálva) végezték. Hangsúlyozni kell, hogy a rituximab monoterápiaként történő alkalmazásának lehetséges korlátja a teljes klinikai válasz kialakulása a kezelés befejezése után 3 hónappal, ami elfogadhatatlan a belső szervkárosodás gyors progressziójával rendelkező betegeknél.

Sjögren-szindróma

A rituximab primer Sjögren-szindróma és a MALT (nyálkahártya-asszociált nyirokszövet) limfómával összefüggő Sjögren-szindróma korai manifesztációiban történő alkalmazásával kapcsolatos vizsgálatok előzetes eredményei (összesen 37 beteg) a gyógyszer magas hatékonyságát mutatják a betegség szisztémás manifesztációival szemben. A szárazság tüneteinek szubjektív csökkenését és a nyálmirigyek működésének javulását is megfigyelték. Ezek az adatok lehetővé tették számunkra, hogy megfogalmazzuk a rituximab Sjögren-szindrómában történő alkalmazásának indikációit. Ezek közé tartozik az ízületi gyulladás, perifériás neuropátia, glomerulonefritisz, krioglobulémiás vaszkulitisz, refrakter szkleritisz, súlyos citopénia, B-sejtes limfómák. Meg kell jegyezni, hogy Sjögren-szindrómában szenvedő betegeknél az infúziós reakciók (az antikiméra antitestek szintézisével összefüggő) gyakorisága magasabb, mint más betegségekben. Sjögren-szindrómában a rituximabot előnyösen nem monoterápiában, hanem glükokortikoszteroidokkal és más immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinálva írják fel.

Így a rituximab hatékony és viszonylag biztonságos gyógyszer a reumatoid artritisz és más súlyos autoimmun reumás betegségek kezelésére, bevezetése a klinikai gyakorlatba joggal tekinthető a 21. század elején a reumatológia egyik jelentős eredményének. Jelenleg a rituximab helyét a reumatoid artritisz kezelésében csak most kezdik tanulmányozni. A közeljövőben optimalizálni kell a kezelési taktikát (meghatározni a minimálisan hatásos dózist, az ismételt kúrák optimális idejét, a kombinált terápia lehetőségét más DMARD-okkal és biológiai szerekkel), meg kell határozni a hatékonyság és a terápia rezisztenciájának "előrejelzőit" (beleértve a másodlagos hatástalanságot is), a rituximab alkalmazásának lehetőségét korai reumatoid artritiszben és első biológiai gyógyszerként. Nincs teljes válasz a mellékhatások (fertőző szövődmények, rosszindulatú daganatok stb.) kialakulásának kockázatával kapcsolatos kérdésekre a B-sejtkészlet hosszú távú kimerülése, az optimális oltási stratégia, a rituximab más biológiai szerekkel kombinált biztonságos alkalmazása, a rituximab terhesség és szoptatás alatt álló nőknél, valamint a rosszindulatú daganatok előfordulásával küzdő betegeknél.