A sejtek energiapotenciálát növelő gyógyszerek

Egyszerűsített formában az energia állam a sejtek (szövetek) lehet jellemezni, mint a fennálló aránnyal ATP rendszerek tömeg - ATP / ADP. Lényegében ez tükrözi a jelenlegi egyensúlyt energiafogyasztás életképességének fenntartására és sejtműködés és az ATP termelést a hordozó (glikolízis) és az oxidatív foszforiláció. Utolsó játék, természetesen, döntő szerepet és attól függ a megőrzését normális funkcionális felépítését mitokondriumok (ionpermeabilitása a külső és a belső membránok, töltésük rendelési helyét és működését, légzési lánc enzimek és ADP foszforiláció, stb) az oxigén mennyisége a küszöbértéket használva mitokondriumok, a készletből a szubsztrát oxidációs és egyéb okok miatt, tárgyalt nagy részletességgel biokémikus. Breaking mechanizmusa energiatermelés a „sokk sejt” félreérthető, mivel azok okait. Kétségtelen, hogy a vezető szerepet játszott a komplex jellege hipoxia miatt légzési elégtelenség vérkeringést a tüdőben, a vér oxigén, szisztémás betegségek, a regionális vérkeringést és mikrocirkulációt, endotoxémia. Ezért, ellenőrzése hipoxia különböző szintű oxigén kinyerési szakaszt keresztül infúziós terápia különböző kardiovaszkuláris és trombózisellenes szerek továbbra is jelentős módon annak megelőzésére és kezelésére. A második ok az, hogy fontos a bioenergia rendellenességek nagyrészt másodlagos hipoxia - sérült membrán szerkezetek, különösen a mitokondriumokban, vizsgáltuk a fenti.

Megsértése energia homeosztázis és a sejtek károsodása membránszerkezetekhez szembesíti farmakológus feladat a szoftverfejlesztés, védi a sejteket a sokk és normalizálja az energia anyagcserét. A "Traumás és sokkban a sejtszintű újraélesztés" az egyik módja annak, hogy megoldja a visszafordíthatatlan állapotok megelőzésének problémáját. Ennek az iránynak a kialakulásával összefüggésben új eszmék megvalósítása és a szervezet farmakológiai védelmi problémáinak kielégítő megoldására vonatkozó reményei társulnak. Fejlesztési antihypoxants, gyógyszerek, amelyek csökkentik vagy hatásának kiküszöbölése oxigénhiány lehet az egyik ilyen ígéretes módszereket és kulcsszerepet játszanak az anyagcsere „újraélesztés sejtek” sokkot kapott.

Javított sejtek energia állapotát lehet elérni akár azáltal, hogy csökkenti az ATP költség, amely teljesíti az adott művelet (például, nagy dózisú barbiturátok agyi ischaemia, a béta-adrenolytics vagy kalcium-antagonisták a szívizom-ischaemia), vagy használatának optimalizálása szűkös oxigén mitokondriumok és a cella egészét, és fokozza az ATP termelés a glikolízis során, és végül, köszönhetően, hogy pótolja az intracelluláris ATP-alapot külsőleg nagy energiájú vegyületek. Gyógyszerek, amelyek növelik vagy olyan módon energiapotenciálját egy cella lehet osztani kapcsolatban megelőzésére és kezelésére a sokk négy csoportra oszthatók:

1. a kápadin-csoport antihypoxánsai (a védekező tulajdonságok, a kialakult vagy feltételezett hatásmechanizmusok együttesei);
2. exogén nagy energiájú vegyületek;
3. oxidációs szubsztrátok, enzimek és koenzimek;
4. más farmakológiai csoportba tartozó készítmények.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Oxidáció szubsztrátjai, a légző lánc enzimjei és koenzimjei

A masszív a katecholaminok felszabadulása sokk csökkenése kíséri a glükóz tolerancia a szervezet, ami miatt nem csak a glikogenolízis, hanem, különösen a kezdeti fázisban a sokk, csökkent inzulin-tartalom miatt stimulálása alfa-receptorok a hasnyálmirigy B-sejtek. Ezért a sejt metabolizmusának farmakológiai szabályozása a sokkban és az iszkémia esetében javulást kell eredményeznie a glükóznak a sejtbe való bejuttatásában és az energia metabolizmusba való beépítésében. Példaként ez a terápiás megközelítés az irányított hatása szívizom „repolyarizuyuschego oldat” metabolizmus (glükóz + inzulin + kálium), kapcsolási miokardiális metabolizmus zsírsav oxidáció glükózzá energetikailag kedvezőbb. Ezt a kombinációt sikeresen alkalmazzák a myocardialis infarktus okozta sokk és más etiológia kardiovaszkuláris elégtelensége kezelésére. A használata „repolyarizuyuschego oldat” miokardiális infarktus szívét stimulált glükóz felvételét, NEFA meggátolja az oxidációt hozzájárul kálium priniknoveniyu a myocardiocytes, stimulálja a oxidatív foszforiláció és az ATP-szintézis. Hasonló hatást mutat az inzulin jelenlétében, de nem glükóz, a khamaimint.

Anaerob körülmények között, mellett glikolízis, az ATP szintézis lehetséges kezelésekor reakciók dikarbonsav részét a trikarbonsav ciklusban alkotnak egy szukcinát mint végterméket. Továbbá, a fumarát és a szukcinát csökkentése során az ATP mellett oxidált NAD képződik, azonban az acidózis, a szukcinát felhalmozódása és a hexóz hiánya korlátozza ezt a reakciót. Kísérletek használni a klinikán foszforilált hexózok, például éterben Corey (glükóz-1-foszfát, fruktóz-1,6-difoszfát) gyakorlatilag kevés sikeres.

Az egyik oka az alvadék éhínségének sokkjában egyfajta blokk kialakulása a piruvátnak a trikarbonsavak ciklusába való bejutásával. Ezért a sejt energiapotenciáljának növelésének egyik módja lehet a trikarbonsav ciklus szubsztrátjainak alkalmazása, és elsősorban a szukcinát és a fumarát. A szukcinát alkalmazását az oxigénhiány különböző formáira elméletileg jól megalapozta MN Kondrashova és társszerzők. (1973). Az oxigénes éhezés során a sejt elsősorban borostyánkősavat használ, mivel az oxidáció nem kapcsolódik a NAD + -hoz. Ez a NAD-függő szubsztrátumok (pl. Alfa-ketoglutarát) szukcinátjának kétségtelen előnye. A szukcinátcellában lévő oxidációs reakció a fumaráthoz hasonlóan "oldalsó bejutás" a légúti láncba, és nem függ a NAD + más szubsztrátumokkal való versengéstől. A szukcinát képződése a Robertson ciklusban is lehetséges, amelynek közbenső metabolitjai a GABA, a GHB és az amber fél-aldehid. A szukcinátképződés stimulálása szintén összefügg a nátrium-oxibutirát antihipoxiás hatásával. A szukcinát és fumarát antiszociás plazmahelyettesítõ oldatainak felvitele a készítményekben lehetõvé teszi hemodinamikai hatásuk és terápiás hatásuk jelentõs emelkedését hemorrágiás és égési sokkokkal.

A légúti lánc mentén az elektronmozgás sokkjának zavara határozottan szükségessé teszi olyan gyógyszerek alkalmazását, amelyek szelektíven befolyásolják a sejtben az oxidációs redukciós folyamatokat. Úgy véljük, hogy a használat antigipoksantov elektronaktseptornymi tulajdonságai a természetes típusú elektron-hordozó citokróm c vagy szintetikus hordozók, lehetővé teszi, hogy bizonyos mértékig kompenzálja a hiányát a végső elektron akceptor - részben vissza az oxigén és az oxidatív foszforiláció. Ugyanakkor bizonyos célokat követnek: az elektronok "eltávolítása" a légző lánc közbenső kapcsolatairól és a piridin nukleotidok oxidációjáról a citoszolban; a magas koncentrációjú laktát felhalmozódásának megakadályozása és a glikolízis gátlása, további feltételek létrehozása a glikolízis mellett az ATP-t szállító szubsztrát foszforilezési reakciók.

A mesterséges redox rendszerek kialakítására alkalmas készítményeknek meg kell felelniük a következő követelményeknek:

1. optimális redoxpotenciál;
2. konformációs hozzáférhetőséggel rendelkeznek a légzőszervi enzimekkel való kölcsönhatás céljából;
3. képes egyszerre és kettős elektronsav átvitelre.

Ilyen tulajdonságok vannak jelen néhány orto-benzokinonban és 1,4-naftokinonban.

Így, egy reprezentatív orto-benzokinonok anilo-metil-orto-benzokinon képes reagálni mind a mitokondriális piridin-nukleotid alap és exogén NAD és a NADH. Úgy találták, hogy ez a gyógyszer képes átvinni az elektronokat a koenzim Q vagy metadion reduktáztól nemcsak a citokróm C-re, hanem közvetlenül az oxigénre is. Képes elvégezni benzokinonok extramitochondrial NADH oxidációját során keletkezett glikolipa, megakadályozza, hogy a felhalmozódása magas koncentrációjú laktát gátlása és a glikolízis őket. Pozitív tulajdonságait mesterséges elektron-hordozóként, hogy képesek gátolni a laktát, amely még kifejezettebb, mint a készítmények gutiminovoy csoportban sejtek és a pH növelése. Ezzel együtt, ortobenzohinonov származékok képesek közötti kommunikáció funkcionális légzési lánc komplexek, beleértve a párosítási a terméket, amikor végrehajtja ezt „shuttle funkciót”, hasonlóan ubikinon.

Ubikinon vagy koenzim Q jelentése egy zsírban oldódó kinon, szerkezetileg rokon a belső membrán a mitokondriumok, végez egy gyűjtő működés egy sejtben, gyűjtése ekvivalens visszanyert nemcsak NADH dehidrogenáz, hanem számos más flavinzavisimyh dehidrogenázok. A használata endogén ubikinon egy kísérlet akut szívizominfarktus során csökkentette az infarktus méretét szívizom terület csökkent vér laktát és kreatin-kináz aktivitást, a szérumban és lakgatdegidrogenazy. Ubiquinon „lágyított” a kiürített zóna az iszkémiás szívizom állomány CK és LDH és a tartalom fosfokreltina a szívizomban. Az ubiquinon pozitív hatását figyelték meg a máj iszkémia esetén.

A khámaini csoport antihipoxantjai

Az e csoportba tartozó készítmények antihipoxiás hatásának mechanizmusa polivalens és molekuláris szinten valójában nem tisztázott. Számos kísérleti és kisebb klinikai vizsgálatban a gyógyszerek meglehetősen nagy hatékonyságának bizonyítéka fenomenológiai természetű. Ebben a csoportban a kápadin és az amtisol védő hatása jobb, mint mások a sokkban, a miokardiális és agyi ischaemiában, a vesékben, a májban, az intrauterin magzati hipoxiában. A Gutimin és analógjai csökkentik a szövetek oxigénigényét, és ez a csökkenés könnyen visszafordítható, és az oxigén gazdaságos felhasználása, nem pedig a szervek funkcionális aktivitásának csökkenése révén érhető el.

Amikor a sokk ismert, hogy felhalmozódnak glikolízis termékek (főként laktát) kombinálva a hiány a oxidációs szubsztrátok és intenzitásának növelésével csökkentési piridin korlátozza a glikolízis aktivitás gátlására laktát-dehidrogenáz. Ilyen körülmények között lehetőség van arra, hogy elérjék a átadása glikolízis alaktatny útjának vagy mobilizálására glükoneogenezis, Krebs-ciklus, vagy kapcsolási a oxidációját piruvát helyett zsírsavak. A kápadin és analógjainak használata lehetővé teszi számunkra, hogy lényegében az első farmakológiai megközelítést felismerjük. Ennek a csoportnak az előkészületei növelik a glükóz hipoxiás körülmények között történő sejtszaporodását, glikolízist aktiválnak az agyban, a szívben, a májban és a vékonybélben. Ugyanakkor csökkentik a laktát felhalmozódását a szervekben és a metabolikus acidózis mélységét. Olyan körülmények között, elegendő oxigénellátás és a máj vese készítmények gutiminovoy csoport stimulálja glükoneogenezis, gátolják a lipolízist, által indukált ACTH és katekolaminok.

Gutimine és analógjai stabilizált biológiai membránok, miközben az elektromos potenciál és ozmotikus rezisztenciát, csökkenti a hozam a sejtek bizonyos enzimek (LDH, CPK, transzferázok, foszfatázok, katepszin). Az egyik fő megnyilvánulása a védőhatás antigipoksantov gutimine csoportok a membrán szerkezetében, hogy megőrizze a szerkezeti integritást, és funkcionális aktivitását mitokondriumok oxigénhiányos. A gutinin gátolja a mitokondriális membránok kalcium transzport funkciójának megzavarását, ezáltal elősegítve a konjugáció és a foszforiláció fenntartását.

[7], [8], [9]

Exogén nagy energiájú vegyületek

Számos kísérlet történt arra, hogy az ATP parenterális adagolását alkalmazzuk a sejtekben a metabolikus folyamatok szabályozására a sokk és az ischaemia során. Az exogén ATP súlyos energia-hozzájárulásának kiszámítása a sejt energiájához alacsony, mivel ha a hatóanyagot az érrendszernek adjuk be, gyorsan hidrolizálódik. Az ATP liposzómákba való felvétele lehetővé tette a hatóanyag hatásának meghosszabbítását és a vérnyomáscsökkentő hatás fokozását.

Számos tanulmány foglalkozik a használatát ATP-M5S12 komplexum különböző formáinak akut „energia krisiza” sejtek: vérzéses sokk és súlyos égési sérülést, szepszis, peritonitis, endotoxikus sokk és az ischaemiás májkárosodás. Meggyőzően bizonyított, hogy ha a sokk és ischaemia különböző szervek (szív, máj, vese) ATP-M ^ C ^ normalizálja az energia homeosztázis és a sejt funkció, korrigiruya megsértése metabolizmusának stimulálásával az eljárásokkal számos endogén ATP, de információt annak klinikai alkalmazása nem. Az ATP-M5C12 sejtszintű hatásmechanizmusa nem teljesen egyértelmű. Ismeretes, hogy a citoplazmában, ami jellemző a magas tartalma ionok Mg2 +, az ATP és az ADP vannak jelen elsősorban a formájában a komplexet magnézium - M5-ATF2 MgADF ~ ÉS ~. Sok enzimatikus reakciókban, amelyekben az ATP részt vesz, mint a donor a foszfát-csoport, az aktív ATP formájában pontosan komplex magnézium - M5ATF2 ~. Ezért feltételezhető, hogy az exogén komplex ATP-M5C12 képes elérni a sejtet.

A nagy energiájú foszfátok, a foszfokreatin (neoton) egy másik képviselője sikeresen alkalmazható terápiás célokra a myocardialis ischaemiában. A védő hatását foszfokreatin a szívizom-ischaemia szívizomban való felhalmozódása miatt, perzisztencia adeninnukleotidnogo medence és stabilizálása sejtmembránok. Úgy véljük, hogy a kevésbé hangsúlyos károsíthatja a szarkolemma kardiomiociták és kevésbé markáns hidrolízise adenin nukleotidok az isémiás szívizmot beadás után foszfokreatin kötött, látszólag gátlási aktivitást és 5-nukleotidáz foszfatáz. A myocardiális iszkémia hasonló hatásait a foszfokreatin okozza.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Más farmakológiai csoportok előkészítése

A gyógyszerek ebbe a csoportjába tartoznak a nátrium-oibibutirát és a piracetám.

Nátrium-hidroxi-butirát (GHB, GHB) rendelkezik egy hangsúlyos antihipoxiás aktivitást és növeli a szervezet ellenállóképességét, ideértve az agyszövet, szív és a retina a hipoxia, és rendelkezik az anti-sokk hatása, amikor súlyos trauma és vérveszteség. A sejtek anyagcseréjére gyakorolt hatása igen széles.

A GHB-nak a celluláris metabolizmusra gyakorolt szabályozó hatását a mitokondriumok szabályozott légzésének aktiválásával és a foszforiláció mértékének növelésével végezzük. Ebben az esetben a gyógyszer képes aktiválni a citokróm oxidázot, megvédeni az extra-mitokondriális ATP-t az ATP-as hidrolízisektől, gátolni a laktát szövetekben való felhalmozódását. A GHB antihipoxiás hatásának mechanizmusa nem korlátozódik az oxidatív metabolizmus stimulálására. GHB és redukciós termékének - borostyánkősav-szemialdehid-- kialakulásának elkerülése jellemző hipoxia nitrogén-anyagcsere rendellenességek, megakadályozza a felgyülemlése az agyban szövetekben a szív és az ammónia, az alanin, és növekvő koncentrációjú glutamát.

A piraketám (nootropil) a GABA ciklikus formája, azonban a farmakológiai tulajdonságai nem kapcsolódnak a GABA receptorokra gyakorolt hatáshoz. A gyógyszer serkenti a redox folyamatokat az agyban és fokozza a hipoxia ellenállóképességét. A kísérletben és az agyi iszkémia klinikánál tapasztalt tapasztalatok azt mutatják, hogy a legjobb hatás a korai alkalmazása során proteázinhibitorokkal (transzilol vagy gadox) kombinációban figyelhető meg.