A sejtek energiapotenciálját növelő gyógyszerek

Leegyszerűsítve a sejtek (szövetek) energiaállapota az ATP-rendszer aktív tömegeinek - ATP/ADP - arányaként jellemezhető. Lényegében a sejt életképességének és funkcióinak fenntartására fordított energiafelhasználás, valamint a szubsztrát (glikolitikus) és oxidatív foszforiláció során termelődő ATP közötti aktuális egyensúlyt tükrözi. Ez utóbbi természetesen döntő szerepet játszik, és teljes mértékben függ a mitokondriumok normál funkcionális szerkezetének megőrzésétől (a külső és belső membránok ionos permeabilitása, töltésük, a légzési lánc és az ADP-foszforiláció enzimjeinek elrendezésének és működésének rendezettsége stb.), a mitokondriumok általi felhasználási küszöböt meghaladó mennyiségű oxigénellátástól, az oxidációs szubsztrátok ellátásától és számos egyéb októl, amelyeket a biokémikusok részletesen vizsgálnak. A "sokksejt" energiatermelési mechanizmusának zavarai nem egyértelműek, akárcsak az azokat kiváltó okok. Kétségtelen, hogy a vezető szerepet a hipoxia játssza, amely összetett jellegű, és a külső légzés, a tüdőkeringés, a vér oxigénszállítási funkciójának zavaraiból, a szisztémás, regionális keringés és a mikrokeringés zavaraiból, valamint az endotoxémiából ered. Ezért a hipoxia elleni küzdelem az oxigénkaszkád helyreállításának különböző szintjein infúziós terápia, különféle szív- és érrendszeri és antitrombotikus szerek segítségével továbbra is a megelőzésének és kezelésének fő módja. A bioenergetikai zavarok második legfontosabb okát, amely nagyrészt a hipoxia másodlagos következménye - a membránszerkezetek, különösen a mitokondriumok károsodása - fentebb tárgyaltuk.

A sejt energia-homeosztázisának megsértése és membránszerkezeteinek károsodása problémát jelent a farmakológusok számára olyan eszközök kidolgozásában, amelyekkel megvédhetik a sejtet sokk esetén és normalizálhatják energia-anyagcseréjét. A traumák és sokkok esetén a „sejtszintű újraélesztés” az egyik módja a visszafordíthatatlan állapotok megelőzésének. Ennek az iránynak a fejlesztése új ötletek megvalósításával és a test trauma és sokk esetén történő farmakológiai védelmének problémájának kielégítő megoldására irányuló reményekkel jár. Az antihypoxánsok, az oxigénhiány hatásait csökkenteni vagy kiküszöbölni képes gyógyszerek fejlesztése az egyik ilyen ígéretes megközelítés lehet, és kulcsszerepet játszhat a sejt metabolikus „újraélesztésében” sokk esetén.

A sejt energiaállapotának javítása elérhető az ATP-felhasználás csökkentésével specifikus munkára (például nagy dózisú barbiturátok agyi ischaemiában, béta-adrenolitikumok vagy kalcium antagonisták miokardiális ischaemiában), vagy a hiányos oxigén mitokondriális és egész sejt általi felhasználásának optimalizálásával és az ATP-termelés növelésével a glikolízis során, végül pedig az intracelluláris ATP-készlet feltöltésével kívülről bevitt nagy energiájú vegyületekkel. A sejt energiapotenciálját valamilyen módon növelő gyógyszerek négy csoportba sorolhatók a sokk megelőzése és terápiája szempontjából:

1. a gutimin csoport antihypoxánsai (közös védő tulajdonságok, megállapított vagy feltételezett hatásmechanizmusok egyesítik őket);
2. exogén, nagy energiájú vegyületek;
3. a légzési lánc oxidációs szubsztrátjai, enzimei és koenzimei;
4. más farmakológiai csoportokba tartozó gyógyszerek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

A légzési lánc oxidációs szubsztrátjai, enzimei és koenzimei

A katekolaminok tömeges felszabadulása sokkban a glükóztolerancia csökkenésével jár, amelyet nemcsak a glikogenolízis okoz, hanem – különösen a sokk kezdeti fázisában – a hasnyálmirigy B-sejtjeinek alfa-receptorainak stimulációja miatti csökkent inzulinszint is. Ezért a sejtes anyagcsere farmakológiai szabályozásának sokk és ischaemia esetén biztosítania kell a glükóz jobb sejtbe juttatását és bevonását az energia-anyagcserébe. Egy ilyen terápiás megközelítésre példa a „repolarizáló oldat” (glükóz + inzulin + kálium) célzott hatása a szívizom-anyagcserére, a szívizom-anyagcserét a zsírsav-oxidációról az energetikailag kedvezőbb glükózra kapcsolva. Egy ilyen kombinációt sikeresen alkalmaznak a sokk kezelésére miokardiális infarktusban és más etiológiájú szív- és érrendszeri elégtelenségben. A „repolarizáló oldat” alkalmazása miokardiális infarktusban serkenti a glükóz szív általi felszívódását, gátolja a NEFA oxidációját, elősegíti a kálium penetrációját a miokardiocitákba, serkenti az oxidatív foszforilációt és az ATP-szintézist. A gutimin hasonló hatást fejt ki inzulin jelenlétében, de nem glükóz jelenlétében.

Anaerob körülmények között a glikolízis mellett az ATP szintézis is lehetséges a trikarbonsav-ciklus dikarbonsav-részében lejátszódó reakciók visszafordításával, így szukcinát keletkezik végtermékként. Ebben az esetben a fumarát szukcináttá történő redukciója során az ATP mellett oxidált NAD is keletkezik, de az acidózis, a szukcinát felhalmozódása és a hexózok hiánya korlátozza ezt a reakciót. A Cori-észter típusú foszforilált hexózok (glükóz-1-foszfát, fruktóz-1,6-difoszfát) klinikai alkalmazására tett kísérletek kevés gyakorlati sikerrel jártak.

A szubsztrátéhezés egyik oka sokkban a piruvát trikarbonsav-ciklusba való bejutásának útjában fellépő blokk. Ezért a sejt energiapotenciáljának növelésének egyik módja lehet a trikarbonsav-ciklus szubsztrátjainak, elsősorban a szukcinátnak és a fumarátnak a használata. A szukcinát oxigénéhezés különböző formáiban történő alkalmazását elméletileg jól alátámasztja MN Kondrashova és munkatársai (1973). Az oxigénéhezés során a sejt főként borostyánkősavat használ, mivel annak oxidációja nem kapcsolódik NAD+-hoz. Ez a szukcinát kétségtelen előnye a NAD-függő szubsztrátokkal (például alfa-ketoglutaráttal) szemben. A szukcinát oxidációs reakciója a sejtben fumaráttá egyfajta "oldalsó bejárat" a légzési láncba, és nem függ a NAD+-ért folytatott más szubsztrátokkal való versenytől. A szukcinát képződése a Robertson-ciklusban is lehetséges, amelynek köztes metabolitjai a GABA, a GHB és a borostyánkősav-szemialdehid. A nátrium-oxibutirát antihipoxiás hatása szintén összefügg a szukcinátképződés stimulálásával. A szukcinát és a fumarát hozzáadása az anti-sokk plazma-helyettesítő oldatok készítményeibe lehetővé teszi hemodinamikai hatásuk és terápiás hatásuk jelentős növekedését vérzéses és égési sokkban.

A légzési lánc mentén az elektrontranszport sokk esetén sürgősen szükségessé teszi olyan szerek alkalmazását, amelyek szelektíven befolyásolják a sejt oxidációs-redukciós folyamatait. Feltételezhető, hogy az elektron-akceptor tulajdonságokkal rendelkező antihypoxánsok, mint például a természetes elektronhordozó citokróm C vagy szintetikus hordozók alkalmazása bizonyos mértékig kompenzálja a végső elektron-akceptor - az oxigén - hiányát, és részben helyreállítja az oxidatív foszforilációt. Ebben az esetben bizonyos célokat követnek: az elektronok "eltávolítása" a légzési lánc közbenső láncszemeiből és a piridin nukleotidok oxidációja a citoszolban; a magas laktátkoncentrációk felhalmozódásának megakadályozása és a glikolízis gátlása, a glikolízis mellett további, az ATP-t szolgáltató szubsztrát-foszforilációs reakciók feltételeinek megteremtése.

A mesterséges redoxrendszerek létrehozására képes készítményeknek a következő követelményeknek kell megfelelniük:

1. optimális redoxpotenciállal rendelkeznek;
2. konformációs hozzáférhetőséggel rendelkeznek a légzőenzimekkel való kölcsönhatáshoz;
3. képesek mind egy-, mind kételektron-átvitelre.

Ilyen tulajdonságok találhatók egyes ortobenzokinonokban és 1,4-naftokinonokban.

Így az orto-benzokinonok egyik képviselője, az anilo-metil-orto-benzokinon, képes kölcsönhatásba lépni mind a piridin-nukleotidok mitokondriális alapjával, mind az exogén NAD-dal és NADH-val. Kimutatták, hogy ez a gyógyszer képes elektronokat átvinni a koenzim Q-ból vagy a metadon-reduktázból nemcsak a citokróm C-be, hanem közvetlenül az oxigénbe is. A benzokinonoknak az a képessége, hogy a glikolipidek során képződő NADH extramitokondriális oxidációját végzik, megakadályozza a laktát magas koncentrációjának felhalmozódását és a glikolízis gátlását. A mesterséges elektronhordozók pozitív tulajdonságai közé tartozik a laktáttermelés gátlása, amely kifejezettebb, mint a gutimin csoportba tartozó gyógyszerekben, valamint a sejt pH-értékének növelése. Emellett az orto-benzokinonok származékai képesek funkcionális kapcsolatokat létrehozni a légzési lánc komplexei között, beleértve a konjugációs pontokat is, miközben az ubikinonhoz hasonlóan "ingafunkciókat" is ellátnak.

Az ubikinon vagy koenzim Q egy zsírban oldódó kinon, amely szerkezetileg kapcsolódik a belső mitokondriális membránhoz, gyűjtő funkciót tölt be a sejtben, nemcsak az NADH-dehidrogenázból, hanem számos más flavin-függő dehidrogenázból is összegyűjti a redukált ekvivalenseket. Az endogén ubikinon alkalmazása akut miokardiális ischaemiával végzett kísérletben csökkentette a miokardiális infarktus zóna méretét, csökkentette a vér laktáttartalmát, valamint a szérum kreatin-kináz és laktát-dehidrogenáz aktivitását. Az ubikinon "enyhítette" a CPK- és LDH-tartalékok kimerülését a szívizom ischaemiás zónájában, valamint a szívizom foszfokretin-tartalmát. Az ubikinon pozitív hatását figyelték meg máj ischaemiában.

Gutimin csoport antihypoxánsai

Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek antihypoxiás hatásmechanizmusa polivalens, és molekuláris szinten nem tisztázott. Számos kísérleti és kisebb számú klinikai vizsgálatban a gyógyszerek meglehetősen magas hatékonyságára vonatkozó bizonyítékok fenomenológiai jellegűek. Ebben a csoportban a gutimin és az amtizol védőhatását sokk, miokardiális és agyi ischaemia, vese-, máj- és magzati intrauterin hipoxia esetén jobban tanulmányozták, mint másokat. A gutimin és analógjai csökkentik a szövetek oxigénigényét, és ez a csökkenés könnyen visszafordítható, és az oxigén gazdaságos felhasználásának, nem pedig a szervek funkcionális aktivitásának csökkenésének eredményeként érhető el.

Sokk esetén, mint ismert, a glikolízis-termékek (főként laktát) felhalmozódása az oxidációs szubsztrátok hiányával és a piridin-nukleotidok redukciójának fokozódásával kombinálva korlátozza a glikolízis intenzitását a laktát-dehidrogenáz aktivitásának gátlásával. Ilyen körülmények között a glikolízis átvihető az alaktát-útvonalra, akár a glükoneogenezis mobilizálásával, akár a Krebs-ciklus piruvát oxidációjára való átkapcsolásával a zsírsavak helyett. A gutimin és analógjai alkalmazása lehetővé teszi főként az első farmakológiai megközelítés megvalósítását. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek fokozzák a glükóz transzportját a sejtekbe hipoxia alatt, aktiválják a glikolízist az agyban, a szívben, a májban és a vékonybélben. Ugyanakkor csökkentik a laktát felhalmozódását a szervekben és a metabolikus acidózis mélységét. A máj és a vesék megfelelő oxigénellátása esetén a gutimin csoport gyógyszerei stimulálják a glükoneogenezist, gátolják a katekolaminok és az ACTH által kiváltott lipolízist.

A gutimin és analógjai stabilizálják a biológiai membránokat, fenntartva azok elektromos potenciálját és ozmotikus ellenállását, csökkentve számos enzim felszabadulását a sejtekből (LDH, CPK, transzferázok, foszfatázok, katepszin). A gutimin csoport antihypoxánsainak a membránszerkezetekre gyakorolt védő hatásának egyik legjelentősebb megnyilvánulása a mitokondriumok szerkezeti integritásának és funkcionális aktivitásának megőrzése oxigénhiány esetén. A gutimin megakadályozza a mitokondriális membránok kalciumtranszport funkciójának zavarát, ezáltal elősegítve a konjugáció és a foszforiláció fenntartását.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Exogén nagy energiájú vegyületek

Számos kísérlet történt az ATP parenterális adagolásának alkalmazására a sejtek anyagcsere-folyamatainak szabályozására sokk és ischaemia esetén. Az exogén ATP jelentős energia-hozzájárulásának elvárása a sejtek energiájához irreális, mivel az gyorsan hidrolizálódik, amikor a gyógyszert az érrendszerbe juttatják. Az ATP liposzómákba való beépítése lehetővé tette a gyógyszer hatásának meghosszabbítását és antihipoxiás aktivitásának fokozását.

Számos tanulmány foglalkozik az ATP-M5C12 komplex alkalmazásával az akut sejtes "energiakrízis" különböző formáiban: vérzéses sokk és súlyos égési sérülések, szepszis és hashártyagyulladás, endotoxin sokk és ischaemiás májkárosodás. Meggyőzően bebizonyosodott, hogy különböző szervek (szív, máj, vesék) sokkja és ischaemiája esetén az ATP-M5C12 normalizálja az energia-homeosztázist és a sejtek működését, korrigálja az anyagcserezavarokat és serkenti az endogén ATP-szintézis folyamatait, de klinikai alkalmazásáról nincsenek információk. Az ATP-M5C12 sejtszintű hatásmechanizmusa nem teljesen világos. Ismert, hogy a citoplazmában, amelyet magas Mg2+ iontartalom jellemez, az ATP és az ADP főként magnéziummal alkotott komplexek formájában van jelen - M5-ATP2~ és MgADP~. Számos enzimatikus reakcióban, amelyekben az ATP foszfátcsoport donorként vesz részt, az ATP aktív formája pontosan a magnéziummal alkotott komplexe - M5ATP2~. Ezért feltételezhető, hogy az exogén ATP-M5C12 komplex képes elérni a sejtet.

A nagy energiájú foszfátok egy másik képviselője, a foszfokreatin (neoton), sikeresen alkalmazható terápiás célokra miokardiális ischaemiában. A foszfokreatin védő hatása miokardiális ischaemiában a miokardiális felhalmozódásának, az adenin nukleotid készlet megőrzésének és a sejtmembránok stabilizációjának köszönhető. Úgy vélik, hogy a foszfokreatin bevezetése után a szívizomsejtek szarkolemmájának kevésbé kifejezett károsodása és az adenin nukleotidok kevésbé kifejezett hidrolízise az ischaemiás miokardban nyilvánvalóan az 5-nukleotidáz és a foszfatáz aktivitásának gátlásával jár. A foszfokreatin hasonló hatásokat okoz miokardiális ischaemiában is.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Más farmakológiai csoportokba tartozó gyógyszerek

A nátrium-ousibutirátot és a piracetámot ebbe a gyógyszercsoportba kell sorolni.

A nátrium-oxibutirát (gamma-hidroxivajsav, GHB) kifejezett antihypoxiás aktivitással rendelkezik, és növeli a szervezet, beleértve az agy, a szív és a retina szöveteinek oxigénhiánnyal szembeni ellenállását, valamint súlyos sérülések és vérveszteség esetén anti-sokk hatású. A sejtek anyagcseréjére gyakorolt hatásainak spektruma nagyon széles.

A GHB szabályozó hatása a sejtek anyagcseréjére a kontrollált mitokondriális légzés aktiválásával és a foszforiláció sebességének növelésével érhető el. A gyógyszer képes aktiválni a citokróm-oxidázt, megvédeni az extramitokondriális ATP-készletet az ATPáz általi hidrolízistől, és gátolni a laktát felhalmozódását a szövetekben. A GHB antihipoxiás hatásának mechanizmusa nem korlátozódik az oxidatív anyagcsere stimulálására. A GHB és redukciós terméke, a borostyánkősav-szemialdehid megakadályozza a hipoxiára jellemző nitrogén-anyagcsere-zavarok kialakulását, megakadályozza az ammónia és az alanin felhalmozódását az agy- és szívszövetekben, és növeli a glutamát koncentrációját.

A piracetám (nootropil) a GABA ciklikus formája, de farmakológiai tulajdonságai nem kapcsolódnak a GABA receptorokra gyakorolt hatásához. A gyógyszer serkenti az agy oxidációs-redukciós folyamatait, és növeli annak hipoxiával szembeni ellenállását. A gyógyszer agyi ischaemiával kapcsolatos kísérletekben és klinikai vizsgálatokban szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy a legjobb hatást proteázgátlókkal (trasylol vagy godox) kombinált korai alkalmazásával figyelték meg.