A biológiai membránokat a károsodástól védő gyógyszerek

Számos patogén tényező okozza a sejtkárosodást sokk és ischaemia esetén. A különböző szervek és szövetek sejtjei egyenlőtlenül érzékenyek ezekre a tényezőkre, és ugyanazon szövetben (szervben) a károsodás leggyakrabban fokális, tükrözve a lokális mikrocirkulációs zavarok térbeli eloszlását és a citoagresszív anyagok, az anyagcserezavarok és az ATP-szintézis zavarai, a "salakok" eltávolítása és a pH-eltolódások, valamint egyéb, nehezen megmagyarázható változások hatását. A szerkezeti és funkcionális zavarok komplexuma (kezdetben reverzibilis) eredményeként kialakul egy állapot, amelyet "sokksejtnek" nevezünk.

A „sokksejt” patogenezisének számos, egymással összefüggő tényezője közül módszertanilag hasznosnak tűnik bizonyos mértékig mesterségesen kiemelni azokat, amelyek pozitív farmakológiai hatásra képesek, és lehetővé teszik számos további megközelítés kidolgozását a sokk farmakoterápiájához. Ezeket a megközelítéseket kísérletileg alaposan tanulmányozták, de a klinikai gyakorlatban csak részben alkalmazták. A további megközelítések szükségességét az magyarázza, hogy a sejt „sokkállapotba” való átmenetének megakadályozásában döntő szerepet játszanak azok az intézkedések és eszközök, amelyek a szisztémás és regionális véráramlás, a vér légzési és oxigénszállítási funkciójának, a hemokoagulációnak, a sav-bázis egyensúlynak és más terápiás beavatkozásoknak a szisztémás szinten történő korrigálására szolgáló intézkedések és eszközök. Ezt figyelembe véve a sokkbetegségek farmakológiai megelőzésének és terápiájának következő ismert és ígéretes irányai azonosíthatók, főként sejtszinten:

Biológiai membránokat károsodástól védő gyógyszerek fejlesztése és vizsgálata:

1. antioxidánsok (természetes és szintetikus);
2. proteolitikus enzim inhibitorok;
3. glükokortikoidok és más farmakológiai csoportokba tartozó gyógyszerek.

A sejtek energiapotenciálját növelő gyógyszerek fejlesztése és vizsgálata:

1. antihypoxánsok (antihypoxiás gyógyszerek);
2. oxidációs szubsztrátok és nagy energiájú vegyületek.

A sejt száraz tömegének több mint 80%-át különféle szerkezetű és funkcionális jelentőségű sejtmembránok (plazma, endoplazmatikus, mitokondriális, mikroszomális, lizoszomális, valamint a hozzájuk beágyazódott vagy szilárdan kötődő fehérjék) alkotják. Ezek teremtik meg a szerkezeti alapot a légzési láncban az elektrontranszport enzimek rendezett elrendeződéséhez és optimális működéséhez, valamint a különböző célú fehérjék és nukleotidok adaptív és reparatív szintéziséhez, az elektrolitok (Na, Ca, K, Cl, víz és hidroxil-, foszfát- és egyéb ionok) és számos metabolit energiafüggő transzportját végző enzimekhez (különböző ATPázokhoz). A különböző sejttípusok specifikus funkcionális aktivitása szorosan összefügg a sejtmembránokkal.

Természetesen a membránok integritásának és funkcionális kapacitásának zavarai a különféle természetű sokk és hipoxia során súlyos zavarokhoz vezetnek a sejtek aktivitásában és életképességében, különösen:

• a sejt energiaállapotának további romlása a légzés és a foszforiláció szétválása, valamint az elfogyasztott O2 egységre jutó ATP-termelés csökkenése miatt;
• az elektrolit-egyensúly felborulása a membrán ATPázok (különböző ionpumpák) működésének megzavarása és az ionoknak az iongradiensnek megfelelően féligáteresztő képességet elvesztő membránon keresztüli mozgása miatt (a citoplazma túlterhelése Na, Ca ionokkal, K ionok kimerülése és a mikroelem-összetétel egyéb finomabb eltolódásai);
• a bioszintetikus apparátus működésének zavarai és a sejt reparatív kapacitásának csökkenése a sokk utáni időszakban;
• Ismert, hogy a lizoszomális membránok permeabilitásának növekedése az organellákban található proteolitikus és egyéb hidrolitikus enzimek citoplazmába történő felszabadulásával összekapcsolja az autolízis folyamatait a reverzibilisen sérült sejtekben és a károsodás visszafordíthatatlanná válását.

Ez a korántsem teljes lista jól szemlélteti a biológiai membránok farmakológiai védelmének fontosságát sokk esetén. A probléma célzott fejlesztése azonban viszonylag nemrég kezdődött, és a gyakorlati sikerek igen szerénynek értékelhetők.

Az ischaemiában és sokkban a membránkárosodás patogenezisének tényezői, amelyek kialakulását és hatását potenciálisan farmakológiai szerek célozhatják, eltérőek. Ennek megfelelően a védő hatású gyógyszerek feltételesen több csoportra oszthatók.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioxidánsok

A különböző membránok lipidperoxidációja (LPO) az utóbbi időben nagy jelentőséget kapott a visszafordíthatatlan sejtkárosodás mechanizmusában a csökkent vérellátású területeken, a nekrózis határán és a szöveti reperfúzió során. Az LPO-t nem enzimatikusan, főként vaskomplexek végzik, oxigén és kémiailag agresszív szabad gyökök részvételével, amelyek a károsodott anyagcsere során képződhetnek. Az ép szövetek meglehetősen erős antioxidáns rendszerrel rendelkeznek, beleértve számos enzimet (szuperoxid-diszmutáz, kataláz, peroxidáz) és redox rendszereket, amelyek nagy helyreállító aktivitással rendelkeznek, és megkötik a szabad gyököket (glutation, tokoferol stb.). A szelén kofaktorként működik az endogén antioxidáns védelem meglehetősen összetett rendszerében. Dinamikus egyensúly van az LPO faktorok komplexe és a szervezet antioxidáns rendszere között.

A szintetikus anyagok (dibunol, 3-oxipiridin-származékok, nátrium-szelinit stb.) és a természetes antioxidánsok (tokoferol, a P-vitamin-csoport növényi katechinjei, redukált glutation stb.) exogén farmakológiai antioxidánsként működhetnek. A második csoportba tartozó gyógyszerek kevésbé toxikusak, képesek bekerülni az endogén antioxidáns reakciórendszerbe, és látszólag még viszonylag hosszú távú alkalmazás esetén sem csökkentik az antioxidáns enzimek aktivitását. A szintetikus antioxidánsok nemcsak toxikusabbak, hanem fokozatosan gátolják a szöveti antioxidáns enzimek aktivitását, korlátozva a fiziológiai védelem lehetőségét. Ezért csak rövid ideig, az LPO aktiváció csúcspontján alkalmazhatók.

Számos publikáció kísérletileg megerősíti az LPO-szupresszió célszerűségét az akut miokardiális ischaemia és az azt követő reperfúzió modellezésében, szeptikus, endotoxin, vérzéses és traumás sokkban. Mivel a természetes antioxidánsok (a redukált glutation kivételével) alkalmazása akut helyzetekben technikailag lehetetlen vízben való oldhatatlanságuk miatt, különböző szerzők kísérleteiben általában szintetikus gyógyszereket alkalmaztak, amelyek szintén nagyobb antioxidáns potenciállal rendelkeztek. E meglehetősen számos kísérlet eredményei pozitívan értékelhetők: a miokardiális ischaemiában a nekrózis góc méretének csökkenését figyelték meg a határzónák megőrzése miatt, a súlyos ritmuszavarok gyakoriságának csökkenését, sokkban pedig a kísérleti állatok várható élettartamának meghosszabbodását és a túlélés növekedését a meghatározott időszakokban. Így a biológiai membránok farmakológiai védelmének ezt az irányát sokk és miokardiális infarktus (mint a lehetséges kardiogén sokk oka) esetén bekövetkező károsodástól ígéretesnek kell tekinteni. Annak ellenére, hogy az antioxidánsok hidroxilgyök-megkötőként való alkalmazásának szükségességére jó elméleti indoklás van, a klinikai alkalmazásukkal kapcsolatos tapasztalatok túl csekélyek, és az eredmények nagyrészt ellentmondásosak.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Proteolitikus enzim inhibitorok

Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek (trasilol, kontrakál, halidor stb.) alkalmazásának célja a lizoszomális proteolitikus enzimek másodlagos káros autolitikus hatásának gátlása, amelyek a lizoszóma membránok vérsejtek és szöveti elemek általi fokozott permeabilitása miatt szabadulnak fel hipoxia, acidózis, integritásuk károsodása, valamint számos lokálisan képződő biológiailag aktív anyag (autakoid) hatása alatt. A felszabaduló proteolitikus enzimek viszont elkezdik lebontani a membránok fehérjekomplexeit, és hozzájárulnak a "sokksejtek" visszafordíthatatlan károsodásának állapotába való átmenetéhez.

A proteolitikus enzim inhibitoroknak a különböző eredetű sokk és a miokardiális infarktus lefolyására gyakorolt pozitív hatását számos szerző bizonyította különféle kísérletekben. Ez megalapozta a proteolitikus inhibitorok gyakorlati alkalmazását sokk és miokardiális infarktus esetén, kielégítő eredményekkel. A probléma egészének megoldása nélkül természetesen ezek a szerek hasznos kiegészítő tényezők a sokkterápiában.

Glükokortikoidok és más farmakológiai csoportokba tartozó gyógyszerek

A glükokortikoidok sokrétű hatást gyakorolnak a szervezetre, és hatékonyságuk szeptikus és anafilaxiás sokkban ma már nem kétséges. Ami a glükokortikoidok (metilprednizolon, dexametazon stb.) makrodózisú alkalmazását illeti miokardiális infarktus és agyi ischaemia esetén, a klinikusok kezdeti túlzottan optimista értékeléseit a gyógyszerek hasznosságának fenntartása, sőt tagadása váltotta fel. A glükokortikoidok szervezetre gyakorolt sokrétű hatásából ebben a részben célszerű kiemelni a biológiai membránokra gyakorolt védő hatásukat. Ez a hatás nagyrészt (vagy egyértelműen) annak köszönhető, hogy a glükokortikoidok a sejtek genetikai apparátusán keresztül képesek aktiválni specifikus fehérjék - lipokortinok - szintézisét, gátolva a lizoszomális foszfolipázok hatását. A glükokortikoidok membránstabilizáló hatásának egyéb feltételezett mechanizmusai még nem rendelkeznek kellően komoly indoklással.

A lizoszómák foszfolipázai (A és B) megtámadják a biológiai membránok (plazma- és organellummembránok) fő alkotóelemeit - a foszfolipideket, azok pusztulását, valamint a különböző membránok szerkezeti és funkcionális szétesését okozva. A foszfolipáz A gátlása lassítja az arachidonsav felszabadulását a membránokból, és részvételét a metabolikus kaszkádban, leukotriének, prosztaglandinok és másodlagos termékeik (tromboxánok, prosztaciklin) képződésével. Így egyidejűleg gátolt ezen kémiai mediátorok funkciója az allergiás, gyulladásos és trombotikus folyamatokban.

Hangsúlyozni kell azonban, hogy energiahiányos körülmények között a lipokortinok nagyon energiaigényes szintézise nehézkes lehet, és a foszfolipázok közvetített gátlásának mechanizmusa megbízhatatlannak bizonyulhat. Ez arra kényszerítette a kutatókat, hogy egyszerű szintetikus anyagokat keressenek, amelyek képesek szelektíven gátolni a foszfolipázok hidrolitikus hatásait. Az ebben az irányban elért első sikerek lehetővé teszik számunkra, hogy optimistán értékeljük egy ilyen megközelítés kilátásait a "sokksejtek" membránszerkezetek autolitikus károsodásától való védelmében.

Egy másik, a sokkban és a miokardiális infarktusban a membránokat károsító tényező a hosszú (C12-C22) szénláncú, nem észterezett zsírsavak (NEFA), amelyek detergens hatást gyakorolnak a biológiai membránokra. A patológiát kísérő stressz során meglehetősen kedvező feltételek alakulnak ki - katekolaminok és ACTH felszabadulása. Ezek a stresszhormonok (katekolaminok - béta-AR-on keresztül) aktiválják az adenilát-ciklázt az adipocitákban, a lipázok aktív formává alakulásával, a zsírraktárak lebontásával és jelentős mennyiségű NEFA felszabadulásával a vérbe. Ez utóbbiak nemcsak a membránokra hatnak károsan, hanem kompetitíven gátolják a sejtek glükózfelhasználását is. A NEFA felszabadulására a legkifejezettebb gátló hatást a stresszvédő szerek és a béta-adrenolitikumok (anaprilin vagy propranolol stb.) fejtik ki. A béta-adrenolitikumok alkalmazása a miokardiális infarktus kezdeti szakaszára korlátozódik, kivéve, ha ellenjavallatok állnak fenn. Ebben az esetben hozzájárulásuk jelentős lehet, de a stresszvédő szerek általánosabb jelentőséggel bírnak.

A NEFA-felesleg csökkentésének egy másik módja a sejtek általi felhasználásuk növelése a mitokondriumokban zajló általános végső oxidációs útvonalon. A NEFA-felhasználást korlátozó lépések egyike a belső mitokondriális membránon keresztüli transzportjuk. A folyamatot transzferáz és egy kis molekulatömegű ingaszállító - karnitin - segítségével hajtják végre. A karnitin szintézise meglehetősen egyszerű, és kísérletekben és klinikai gyakorlatban történő alkalmazása miokardiális ischaemia és sokk esetén lehetővé teszi a NEFA-szint csökkentését a vérben a szövetekben való intenzívebb felhasználásuk miatt, és segít csökkenteni a szívben lévő nekrotikus góc méretét, ami a sokk kedvezőbb lefolyását eredményezi.

Az antihypoxiás tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati anyagok egy csoportja, amelyek valamilyen módon növelik a sejtek energiapotenciálját, membránstabilizáló hatással is rendelkeznek. Mivel az ATP-energia állandó beáramlása szükséges a biológiai membránok féligáteresztő képességének fenntartásához és a különböző transzport ATPázok (ionpumpák) működéséhez, a membránok funkcionális szerkezetének fenntartása, felületi töltésük, a membránreceptorok mediátorokra és hormonokra adott válaszképessége, valamint a mitokondriumok oxidatív foszforilációjának végrehajtása közvetlenül összefügg a sejt energiapotenciáljával. Következésképpen az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek, valamint az exogén nagy energiájú vegyületek specifikus antihypoxiás hatása már lényegében hozzájárul a membránok stabilizálásához bármilyen típusú sokkot kísérő hipoxia esetén. Ezenkívül egyes antihypoxiás gyógyszerek (gutimin, amtizol, etamerzol stb.) szintén antihypoxiás aktivitással rendelkeznek, jelentősen meghaladva a tokoferolt, az antioxidánsok egyfajta standardját. Az antihypoxikus szerekkel (antihypoxánsokkal) ellentétben, amelyek antioxidáns tulajdonságai nem szükségesek, és hasznos kiegészítői fő aktivitásuknak, a tipikus antioxidánsok (dibunol, oximetacin, tokoferol stb.) teljesen mentesek az antihypoxikus hatástól.