Olyan gyógyszerek, amelyek védik a biológiai membránokat a károsodástól

A sokkban és az iszkémában kialakuló sejtkárosodást okozó patogenetikai tényezők számosak. A sejteket a különböző szervekben és szövetekben nem egyformán érzékeny a ezeket a tényezőket, és ugyanabban a szövetben (szervi) sérülés gyakran gócos jellegűek, ami a térbeli eloszlása helyi mikrokeringési rendellenességek és hatását tsitoagressivnyh anyagok cseréje és ATP szintézis rendellenességek visszahúzási „salak”, és a pH-eltolódások, a többi nehezen számolható változás. A strukturális és funkcionális rendellenességek komplexeként (kezdetben - reverzibilis) kialakult egy állapot, amelyet "sokkcella" -nak neveznek.

A sok, egymással összefüggő tényező patogenézisében „Shock sejtek” módszertanilag hasznos kiosztani egy bizonyos mértékig mesterséges is, hogy átadja magát az a pozitív farmakológiai hatása és lehetővé teszi számunkra, hogy dolgozzon ki egy sor kiegészítő megközelítések a gyógyszeres sokk. Ezeket a megközelítéseket alaposan tanulmányozták kísérletileg, de csak részben valósultak meg a klinikai gyakorlatban. A szükség további megközelítéseket, mert a döntő megelőzésében átmenet sejtek a „sokk” tartozik intézkedések és eszközök, korrekciós rendszer betegségei és a regionális véráramlást, a légzést, és a vér oxigén, véralvadás, sav-bázis és más terápiás beavatkozások rendszer szintjén. Tekintettel erre a helyzetre vannak a következő ismert és jövőbeli irányok elsősorban sejtszinten farmakológiai megelőzésére és terápiájára rendellenességek shock:

A biológiai membránok sérülésektől védő gyógyszerek kifejlesztése és tanulmányozása:

1. antioxidánsok (természetes és szintetikus);
2. proteolitikus enzimek inhibitorai;
3. glükokortikoidok és egyéb farmakológiai csoportok készítmények.

A sejtek energiapotenciálát növelő gyógyszerek fejlesztése és tanulmányozása :

1. antihypoxikus szerek (antihypoxikus szerek);
2. oxidációs szubsztrátok és makro-vegyületek.

Különböző szerkezetű és funkcionális jelentőségének sejtmembrán (plazma, citoplazmatikus, mitokondriális, mikroszomális, lizoszomális egybeépítve, vagy szilárdan adszorbeált fehérjék őket) alkotják több mint 80% a száraz sejt lehet. Ezek hozzon létre egy szerkezeti alapja a rendezett hajlam és optimális működésének enzimek légzési lánc elektrontranszport és az oxidatív foszforiláció, adaptív és reparatív szintézisét különböző funkcióit fehérjék, és nukleotidok, enzimek (különböző ATP-áz) részt illékony szállítás elektrolitok (Na ionokat, Ca, K , Cl, vizes és hidroxil, foszfát és egyéb ionok) és számos metabolit. A különböző típusú sejtek specifikus funkcionális aktivitása szorosan kapcsolódik a sejtmembránokhoz.

Természetesen a membránok integritásának és funkcionális kapacitásának megsértése a sokkban és a különböző típusú hypoxia esetén a sejtek aktivitásának és életképességének súlyos megzavarásához vezet, különösen:

• a sejtek energiaállapotának további romlása a légzés és a foszforiláció szétválasztása és az elhasználódott egységenkénti ATP termelés csökkentése miatt;
• Fejlesztési elektrolit egyensúly miatt zavar a membrán ATP-áz (különböző ion szivattyúk), és az elmozdulás a ionok elvész a féligáteresztő membránon keresztül összhangban egy ionos gradienssel (túlterhelés citoplazmájában ionok Na, Ca, K ionok kimerülése, és más finomabb eltolódások mikroelem készítmény);
• a bioszintézis működésének rendellenességei és a sejt reprodukciós kapacitásának csökkenése a poszt-shock időszakban;
• fokozott permeabilitása lizoszomális membránok hozzáférést a citoplazmába, organellumok zárt fehérjebontó és más hidrolitikus enzimek ismert reverzibilisen kötődnek autolízis folyamatok a sérült sejtek és az átmenet a maradandó károsodást.

Ez, a jogsértések teljes listájától távol, eléggé világosan illusztrálja a biológiai membránok sokkban történő farmakológiai védelmének problémáját. A probléma célzott fejlesztése azonban viszonylag nemrég indult, és a gyakorlati sikert eddig nagyon szerénynek tekintették.

Az iszkémia és a sokk membrán károsodásának pathogenezisének tényezői, amelyeknek a kialakulása és hatása a farmakológiai ágensek potenciálisan célzott lehet. Ennek megfelelően a védőhatású szerek feltételesen több csoportba oszthatók.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioxidánsok

Lipid peroxidáció (LPO) különböző membránt a közelmúltban nagy jelentőséget tulajdonítanak a mechanizmus a irreverzibilis sejtkárosodás nekrózisos a határ menti övezeteiben csökkent véráramlás és a szöveti reperfúzió során. LPO végezzük nem-enzimatikusan, elsősorban vas-komplexek, ahol oxigént és kémiailag agresszív szabad gyököket, amelyek akkor képződnek során metabolikus károsodást. Intakt szövetben létezik elég erős antioxidáns rendszert tartalmaz, és egy sor enzimet (szuperoxid-dizmutáz, kataláz, peroxidáz) és redokssistem magas redukáló aktivitás lehallgató szabad gyökök (glutation, tokoferol, stb). A kofaktor az endogén antioxidáns-védelem meglehetősen összetett rendszerében a szelén. Az LPO faktor komplex és a szervezet antioxidáns rendszere között dinamikus egyensúly van.

Az exogén farmakológiai antioxidánsok hathatnak szintetikus anyag (BHT, származékok 3-hidroxi-piridin, nátrium-Selin et al.) És természetes antioxidánsok (tokoferol, növényi katechinek csoport F-vitamin, redukált glutation stb). Drugs a második csoport egy kisebb toxicitást, képes kell építeni az endogén antioxidáns rendszer reakciók és látszólag, akkor is, ha viszonylag hosszú távú használatra nem csökkentette a antioxidáns enzimek aktivitásának. A szintetikus antioxidánsok nem csak mérgezőbbek, hanem fokozatosan gátolják a szövetek antioxidáns enzimek aktivitását, korlátozva a fiziológiai védelem lehetőségét. Ezért az LPO aktiválás magasságában csak rövid utakon lehet alkalmazni.

Sok publikáció, amelyet kísérletileg igazolja megfelelőségét elnyomja lipidperoxidáció modellezés akut miokardiális iszkémia reperfúzió által követett, a szeptikus, az endotoxin, vérzéses és traumás sokk. Mivel a természetes antioxidánsok (amellett, hogy a redukált glutation) akut helyzetekben, technikailag lehetetlen miatt vízoldhatatlansága, a kísérletek különböző szerzők általánosan használt szintetikus gyógyszerek, amelyek szintén magasabb antioxidáns. Az eredmények ezen meglehetősen számos kísérletet is pozitívan értékelte: megfigyelt csökkent a mérete nekrózis terület miokardiális ischaemia miatt megőrzése a határ menti területeken, csökkenti a súlyos, szívritmuszavarok és a sokkot - kiterjesztése élettartama laboratóriumi állatokon, és nőtt a határozott idejű túlélését. Így, ebben az irányban farmakológiai védelme a biológiai membránok a sérülésektől a sokk és a szívizom infarktus (mindkét lehetséges okai kardiogén sokk) kell felismerni ígéretes. Annak ellenére, hogy jó elméleti indoka az antioxidánsok, mint a hidroxil gyök csapdák, a tapasztalat a klinikai alkalmazás túl kicsi, és az eredmények nagyrészt ellentmondásos.

[6], [7], [8], [9], [10]

Proteolitikus enzimek gátlói

A jelentését a kábítószer-használat ebben a csoportban (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Abból áll, hogy gátolja a másodlagos káros autolítikus fellépés lizoszomális proteolitikus enzimeket, amelyek felszabadulnak a megnövekedett permeabilitása a membrán lizoszómák vérsejtek és szöveti elemek miatt hipoxia, acidózis, megsértve azok integritásának és számos helyileg kialakított biológiailag aktív anyag (autacoidok) hatására. Kimenetek proteolitikus enzimek, viszont a lebontását elkezdik a fehérje és a membrán-komplexek is, elősegíti a transzlációt a „sokk sejt” olyan állapotban a maradandó károsodást.

A proteolitikus enzimek inhibitorainak pozitív hatását különböző eredetű sokk, szívizominfarktus folyamán számos szerző különféle kísérletekben mutatta. Ez alapot szolgáltatott a proteolízis-inhibitorok gyakorlati alkalmazásához sokkban és myocardialis infarctusban, kielégítő eredményekkel. Természetesen nem a probléma megoldása, ezek a jogorvoslatok hasznos kiegészítő tényezők a sokkterápiában.

Glükokortikoidok és más farmakológiai csoportok készítményei

A glükokortikoidok fejtenek sokoldalú hatása van a szervezetben, és azok hatékonyságát a szeptikus és anafilaxiás sokk hatására nem kétséges ma. Ami a sokk alkalmazása makrodoz glükokortikoidok (metilprednizolon, dexametazon, stb) A miokardiális infarktus és az agyi ischaemia, az első túlzottan optimista klinikai értékelése váltották és visszafogott arány még negáltja segédprogram készítmények. A sokoldalú hatása glükokortikoidok a szervezetben ebben a szakaszban, célszerű elkülöníteni a védő hatása a biológiai membránok. Ez a hatás nagyrészt (vagy egy) azon képessége miatt, a glükokortikoidok genetikai berendezés sejtek aktiválásához a szintézis specifikus fehérjék - lipokortinov hatásának gátlására lizoszomális foszfolipáz. A glükokortikoidok membránstabilizáló hatásának más feltételezett mechanizmusai még nem mutatnak kellően komoly indokolást.

Foszfolipáz (A és B) lizoszómális támadják a fő összetevői a biológiai membránok (plazma membrán és organellumok) - foszfolipidek, így ezek megsemmisítése, strukturális és funkcionális szétesési különböző membránok. Gátlása foszfolipáz is gátolja a arachidonsav felszabadulását a membránnal és a részvételét a metabolikus kaszkád alkotnak leukotriének, prosztaglandinok és azok másodlagos termékek (tromboxánok, prosztaciklin). Így gátolható egyidejűleg ezeknek a kémiai közvetítőknek az allergiás, gyulladásos és thrombotikus folyamatokban betöltött funkciója.

Hangsúlyozni kell azonban, hogy az energiahiányos körülmények között a lipokortinok nagyon energiaigényes szintézise nehéz lehet, és a foszfolipázok mediált gátlásának mechanizmusa megbízhatatlannak bizonyulhat. Ez arra késztette a kutatókat, hogy olyan egyszerű szintetikus anyagokat keressenek, amelyek képesek szelektíven gátolni a foszfolipázok hidrolitikus hatásait. Az ebben az irányban elért első sikerek lehetővé teszik számunkra, hogy optimálisan értékeljük a "sokksejtek" védelmét a membránszerkezetektől való autolítikus károsodás elleni védelemre.

Egy másik tényező a membrán károsító sokk és a szívizom infarktus, nem-észterezett zsírsav (NEFA) hosszú (C12-C22) szénláncú, amelyek a biológiai membránok detergens hatást. A patológiát kísérő stresszel igen kedvező feltételek vannak - a katecholaminok és az ACTH kiválása. Ezek a stressz hormonok végre (katekolaminok - keresztül béta-AP), adenilát-cikláz aktiválását az adipocitákban át egy aktív formává lipázok felosztása zsírt tárolja és hozzáférés jelentős mennyiségű vér NEFA. Ez utóbbi nem csak káros hatással van a membránokra, hanem versenyképesen gátolja a glükóz sejtek általi felhasználását. A legjellegzetesebb gátló hatást gyakorol a hozam a NEFA van stressprotektivnye szerek és béta-adrenolytics (propranolol vagy propranolol és mtsai.). A béta-adrenoceptorok alkalmazása a myocardialis infarctus kezdeti szakaszára korlátozódik, ha számukra nincs ellenjavallat. Ebben az esetben hozzájárulásuk jelentős lehet, azonban a stresszvédelmi eszközök gyakoribbak.

Egy másik módszer a NLC feleslegének csökkentésére az, hogy fokozza a sejtek felhasználását a mitokondriumok teljes végső oxidációs útján. Az egyik olyan lépés, amely korlátozza a NEFIC felhasználását, a mitokondrium belső membránján keresztül történő szállítás. Az eljárást transzferázzal és alacsony molekulatömegű hordozóanyaggal - karnitinnel végezzük. Synthesis karnitin meglehetősen egyszerű, és annak használata a kísérleti és klinikai in miokardiális ischaemia és a sokk szintjét csökkenti NEFA a vérben miatt intenzívebb hasznosítását a szövetekben és a nekrózis hozzájárul méretének csökkenése a szív, egy kedvezőbb során sokk.

Membrán stabilizáló hatását, és egy csoport kábítószerek antihipoxiás tulajdonságokkal, amelyek fokozzák valamilyen módon energia potenciálját a sejtek. Mivel fenntartására a félig-áteresztő képessége a biológiai membránok és a különböző közlekedési ATP-áz (ion-szivattyú) van szükség a folyamatos ATP energiatakarékos funkcionális membrán szerkezetében, díjat a felületük, a képességét, membránreceptorok reagálnak neurotranszmitterek és hormonok, és a mitokondrium - elvégzéséhez oxidatív foszforiláció közvetlenül kapcsolódó a sejt energiapotenciáljával. Ezért speciális antihipoxiás hatása a gyógyszerek ebben a csoportban, valamint a magas exogén vegyületek már eleve hozzájárul membránstabilizációs hipoxiás körülmények között kísérő bármilyen típusú sokk. Ezen túlmenően, egyes gyógyszerek antihipoxiás (. Gutimine, amtizol, etamerzol stb) rejlő antihipoxiás hatása jelentősen felülmúlja tokoferol - egyfajta szabvány antioxidánsok. Ellentétben antihipoxiás szerek (antigipoksantov), melyek antioxidáns tulajdonságait nem kötelező, és hasznos Amellett, hogy a primer aktivitás, tipikus antioxidánsok (BHT, oksimetatsin, tokoferol, stb), teljesen mentes antihypoxiás hatást.