A stroke kezelésére használt gyógyszerek

TAP (rekombináns szöveti plazminogén aktivátor, aktiváz, altepláz)

Intravénás adagolás esetén az adag - 0,9 mg/kg (legfeljebb 90 mg)

Aszpirin

Napi 325 mg-os dózisban, bevonattal ellátott tabletta formájában írják fel, amely a bélben oldódik. Súlyos gyomor-bélrendszeri panaszok esetén az adagot napi 75 mg-ra csökkentik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tiklopidin (Ticlid)

A szokásos adag 250 mg, naponta kétszer szájon át, étkezés közben bevéve. A kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első 3 hónapjában 2 hetente klinikai vérvizsgálatot kell végezni vérlemezkeszám és fehérvérsejtszám meghatározásával. Ezt követően a klinikai indikációknak megfelelően hematológiai vizsgálatokat kell végezni.

Klopidogrel (Plavice)

Szájon át, napi egyszeri 75 mg-os adagban adják be.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aszpirin/dipiridamol tartós felszabadulású (apreiox)

A gyógyszer 1 kapszulája 25 mg aszpirint és 200 mg késleltetett hatóanyag-leadású dipiridamolt tartalmaz. Naponta kétszer 1 kapszulát írnak fel.

[ 12 ]

Heparin

A heparin teljes dózisú intravénás beadását a parciális tromboplasztin idő kontrollja mellett végezzük (a kezelés során ezt a mutatót a kontrollhoz képest kétszeresére kell növelni). Az antikoaguláns szint legjobb szabályozását a heparin folyamatos infúziója biztosítja infúziós pumpával, óránként 1000 egység sebességgel.

Agyi infarktus nélküli betegeknél a heparint bólusban adják be 2500-5000 egység dózisban a gyorsabb hatás elérése érdekében. A parciális tromboplasztin időt 4 óránként kell mérni, amíg a mutató stabilizálódik. Az infarktusos betegeknél az intrakraniális vérzéses szövődmények kockázata miatt az infúziót kezdeti bólus nélkül kell elindítani. A vérzéses szövődmények kockázata a bólus beadása után azonnal a legnagyobb. Mivel az antikoaguláns hatás a gyógyszer intravénás beadása után gyorsan bekövetkezik, a terápiát gondosan monitorozni kell, és a lehető legnagyobb mértékben egyénre kell szabni a vérzéses szövődmények kockázatának minimalizálása érdekében. Ha az első 4 órában nincs terápiás hatás, az infúzió sebességét óránként 1200 egységre kell növelni.

Warfarin (Coumadin)

A terápiát a Nemzetközi Normalizált Arány (INR) szabályozása alatt végzik, amely a protrombin idő kalibrált analógja. Magas stroke-kockázatú betegeknél (például műbillentyű vagy visszatérő szisztémás embolia esetén) az INR-t magasabb szintre emelik (3-5). Minden más betegnél az INR-t alacsonyabb szinten tartják (2-3).

A kezelést napi 5 mg-os adaggal kezdik, amelyet addig kell fenntartani, amíg az INR emelkedni nem kezd. Az INR-t naponta kell ellenőrizni, amíg stabilizálódik, majd hetente, végül havonta. Minden alkalommal kis mértékben módosítják az adagot a kívánt INR-érték eléréséhez.

A warfarin terhesség alatt ellenjavallt, mivel többszörös magzati rendellenességeket és halvaszületést okozhat. Mivel a heparin nem jut át a méhlepényen, előnyben kell részesíteni azokban az esetekben, amikor az antikoaguláns terápia feltétlenül szükséges a terhesség alatt.

Fokozott óvatossággal kell eljárni warfarin felírásakor vérzésre hajlamos betegnek.

Warfarin hosszú távú alkalmazása esetén fontos figyelembe venni a más gyógyszerekkel való kölcsönhatások lehetőségét: a warfarin hatékonyságát bizonyos gyógyszerek növelhetik vagy csökkenthetik. Például számos gyógyszer befolyásolhatja a warfarin vagy a véralvadási faktorok anyagcseréjét. Mivel ez a hatás átmeneti lehet, a warfarin adagjának ismételt módosítására lehet szükség más gyógyszerek egyidejű szedése esetén.

A gyógyszerkölcsönhatások életveszélyes helyzetekhez vezethetnek, ezért a betegnek tájékoztatnia kell orvosát minden új gyógyszerről, amelyet elkezd szedni. Az alkohol és a vény nélkül kapható gyógyszerek is kölcsönhatásba léphetnek a warfarinnal, különösen a jelentős mennyiségű K- és E-vitamint tartalmazó gyógyszerek. A laboratóriumi ellenőrzéseket fokozni kell, amíg az új gyógyszer hatása ismertté nem válik, és a véralvadási paraméterek stabilizálódnak.

A vérlemezke-gátló szerekkel és warfarinnal történő kezelés kilátásai

Bár az aszpirin csökkenti a stroke kockázatát azoknál a betegeknél, akik korábban stroke-on vagy TIA-n estek át, sok betegnél a kezelés ellenére is visszatérő stroke alakul ki. Alacsony költsége és kedvező mellékhatásprofilja miatt az aszpirin a választott gyógyszer a hosszú távú terápiában a magas stroke-kockázatú betegeknél. Az aszpirint nem toleráló betegek tiklopidinnel vagy klopidogrellel kezelhetők. Ha az aszpirin standard dózisait nem tolerálják, alacsony dózisú aszpirin és nyújtott hatóanyag-leadású dipiridamol kombinációja alkalmazható. A klopidogrel, valamint az aszpirin és a dipiridamol kombinációja előnyösebb a tiklopidinnel szemben a kedvezőbb mellékhatásprofiljuk miatt.

Azokban az esetekben, amikor aszpirin-kezelés alatt visszatérő ischaemiás stroke vagy TIA fordul elő, a gyakorlatban gyakran warfarint alkalmaznak. Ez a gyakorlat azonban azon a tévhiten alapul, hogy az aszpirinnek feltétlenül meg kell előznie a stroke-ot. Mivel egyes betegek rezisztensek az aszpirinre, célszerűbb őket warfarin helyett klopidogrelre vagy tiklopidinre átállítani.

Neuroprotekció

Jelenleg nincsenek olyan neuroprotektív szerek, amelyek hatékonyságát stroke esetén meggyőzően bizonyították volna. Bár számos gyógyszer kimutatta jelentős neuroprotektív hatását kísérletekben, ezt klinikai vizsgálatokban még nem igazolták.

Szív eredetű ischaemia esetén jól kidolgozott stratégiák léteznek, amelyek egyszerre állítják helyre a perfúziót és védik a szívizomot az elégtelen energiaellátás okozta károsodásoktól. A neuroprotektív módszerek célja továbbá az agysejtek ischaemiával szembeni ellenálló képességének növelése és működésük helyreállítása a vérellátás helyreállítása után. A szív eredetű ischaemia esetén alkalmazott védőterápia csökkenti a szív terhelését. A szívizom energiaigényét olyan szerek felírásával csökkentik, amelyek csökkentik az elő- és utóterhelést. Az ilyen kezelés segít megőrizni a szívműködést hosszabb ideig, és késlelteti az energiaelégtelenség és a sejtkárosodás kialakulását. Feltételezhető, hogy agyi ischaemia esetén az energiaigény csökkenése szintén megvédheti a sejteket az ischaemiától, és elősegítheti felépülésüket.

Az agyi ischaemia szövetkultúra-modelljének létrehozásával lehetővé vált a neuronális érzékenységet meghatározó tényezők meghatározása. Érdekes módon ezek a tényezők hasonlóak azokhoz, amelyek fontosak a szívizom érzékenysége szempontjából.

A sérülésekkel szembeni ellenállást a sejtek homeosztázisának fenntartási és helyreállítási képessége határozza meg. A sejtek fő funkciói az iongradiensek fenntartása és a sejtes "üzemanyag" oxidálása az energiatermelés érdekében. Feltételezik, hogy az NMDA receptor kulcsszerepet játszik az iszkémia kialakulásában, mivel a benne található ioncsatorna nyitott állapotban hatalmas ionáramot enged át. Sőt, ahogy az ábrán is látható, ez a csatorna áteresztő mind a nátrium, mind a kalcium számára. A mitokondriumok által ATP formájában termelt energiát a Na ⁺ /K ⁺ ATPáz fogyasztja, amely a nátriumionokat kiszivattyúzza a sejtből. A mitokondriumok pufferelő funkciót látnak el a kalciumionokkal szemben, ami befolyásolhatja a sejt energiaállapotát. Az ábra nem tükrözi a nátrium, a kalcium, a másodlagos hírvivő rendszerek és az energiaellátási folyamatok közötti számos potenciálisan fontos kölcsönhatást.

Az NMDA receptor komplex szerkezetét három számozott régió képviseli. Az 1. régió a ligand, a serkentő neurotranszmitter glutamát kötőhelye. Ezt a régiót kompetitív receptor antagonisták, például az APV vagy a CPR blokkolhatják. A 2. régió az ioncsatornán belüli kötőhely. Ha ezt a régiót egy nem kompetitív antagonista, például az MK-801 vagy a cerestát blokkolja, az ionok mozgása a csatornán keresztül leáll. A 3. régió modulátor régiók komplexuma, beleértve a glicin és a poliaminok kötőhelyét. Leírtak egy oxidációra és redukcióra érzékeny régiót is. Mindhárom régió célpontja lehet neuroprotektív szerek számára. Számos ion koncentrációgradiensének változása, a kalciumgradiens megzavarása tűnik a sejtkárosodást okozó legfontosabb tényezőnek. Az oxidatív folyamatok szigorú szabályozása szintén a sejtszerkezetek integritásának fenntartásának feltétele. A redox homeosztázis megzavarása az oxidatív stressz kialakulásával a sejtkárosodás legfontosabb tényezője. Feltételezik, hogy az oxidatív stressz a reperfúzió során a legkifejezettebb, de a sejtes homeosztázist maga az iszkémia is megzavarja. A szabad gyökök, amelyek szintjének növekedése az oxidatív stresszre jellemző, nemcsak a mitokondriális oxidatív reakciók során keletkeznek, hanem az intracelluláris jelátviteli folyamatok melléktermékeként is. Így a kalcium homeosztázis fenntartása és a szabad gyökök termelődésének korlátozására irányuló intézkedések csökkenthetik az agyi ischaemiában a sejtkárosodást.

Eputamát és NMDA receptorok.

Az idegsejtek károsodásában az egyik legfontosabb tényező az ingerlő aminosavak, amelyek közül a glutaminsav (glutamát) a legfontosabb. Más endogén vegyületek is ingerlő hatással rendelkeznek, beleértve az aszparaginsavat (aszpartát), az N-acetil-aszpartil-glutaminsavat és a kinolinsavat.

Farmakológiai és biokémiai vizsgálatok négy fő serkentő aminosav-receptorcsaládot azonosítottak. Ezek közül három ionotrop receptor, azaz olyan ioncsatorna, amelynek állapotát receptor-ligand kölcsönhatások modulálják. A negyedik típus egy metabotrop receptor, amely egy G-fehérjén keresztül kapcsolódik a másodlagos hírvivő rendszerhez.

A három ionotrop receptor közül az NMDA (N-metil-D-aszpartát) receptorcsaládot vizsgálták a legintenzívebben. Ez a receptortípus kulcsszerepet játszhat az idegsejtek károsodásában, mivel ioncsatornája áteresztő mind a nátrium, mind a kalcium számára. Mivel a kalcium vezető szerepet játszik a sejtkárosodás kialakulásában, nem meglepő, hogy az NMDA receptorok blokkolása neuroprotektív hatású laboratóriumi állatokon végzett agyi iszkémia kísérleti modelljében. Bár vannak bizonyítékok arra, hogy más ionotrop serkentő aminosav-receptorok blokkolása védő hatású lehet szövettenyészetben és a stroke kísérleti modelljeiben, jelenleg csak az NMDA receptor antagonisták állnak nagyszabású klinikai vizsgálatok alatt. Tekintettel a serkentő aminosavak fontos szerepére az agyműködésben, várható, hogy az ezen anyagok receptorait blokkoló gyógyszerek számos, és esetleg nagyon súlyos mellékhatással járnak majd. A preklinikai és klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy bár ezek a szerek negatív hatással vannak a kognitív funkciókra és szedációt okoznak, általában viszonylag biztonságosak, talán azért, mert a központi idegrendszeren kívül nagyon kevés serkentő aminosav-receptor található.

Szívizom esetében a terhelés csökkentése elegendő a szívizomsejtek sérüléssel szembeni ellenálló képességének növeléséhez. Ennek érdekében meglehetősen radikális intézkedések is tehetők, hasonlóak a szív transzplantáció során történő védelmére alkalmazottakhoz. Ennek a megközelítésnek azonban vannak korlátai, mivel a terhelést nem szabad olyan szintre csökkenteni, amely veszélyeztetné a szívműködést. Az agyban nem szükséges teljesen blokkolni az összes serkentő rendszert és kómát előidézni az idegsejtek ischaemiától való védelme érdekében. Természetesen a cél nem az, hogy az idegsejteket sebezhetetlenné tegyük az ischaemiával szemben, hanem az, hogy növeljük az ellenállásukat az artériás elzáródás okozta csökkent perfúzió negatív hatásaival szemben.

Számos szövettenyészetből és állatmodellekből származó bizonyíték van arra, hogy a glutamátreceptor-antagonisták növelik az idegsejtek ischaemiás sérüléssel szembeni ellenállását. A kezdeti állatkísérletek globális ischaemia létrehozásán alapultak, a szívmegállást szimulálva. Ebben az esetben a perfúziót rövid időre (kevesebb mint 30 percre) nagyon alacsony szintre csökkentették. Ebben az esetben a károsodás az agy legérzékenyebb területeire korlátozódik, és a hippocampusban a legészrevehetőbb. Ennek a modellnek a jellemzője a neuronális károsodás késleltetett jellege: a hippocampus neuronjai az ischaemia után több napig épek maradnak, és csak ezt követően degenerálódnak. A károsodás késleltetett jellege lehetővé teszi az idegsejtek megmentését egy ideig a glutamátreceptorok blokkolásával. Ebben a modellben kimutatták, hogy az ischaemiát az extracelluláris glutamátszint hirtelen emelkedése kíséri. A magas glutamátszint fontos szerepet játszhat az idegsejt-károsodás kezdetében. Káros hatásai azonban a felépülési időszakban is fennállhatnak, mivel a glutamátreceptor-antagonisták védőhatást fejtenek ki még akkor is, ha az ischaemiás epizód után több órával adják be őket.

A stroke során lejátszódó folyamatok megfelelőbb modellje a fokális ischaemia, amely az egyik ér elzáródásával jön létre. A glutamátreceptor-antagonisták ebben a modellben is hatékonynak bizonyultak.

Valószínű, hogy a penumbrában található neuronok ischaemiás sérülése lassan következik be az alacsony perfúzió, a serkentő aminosavak hatása által okozott metabolikus és ionos stressz hátterében, ami növeli a szövetek ischaemiával szembeni érzékenységét és súlyosbítja az energiadeficitet. A penumbrában regisztrált, ionmozgásokkal és pH-eltolódásokkal összefüggő neuronok ismételt depolarizációja hozzájárulhat az ischaemiás szövet károsodásához.

Fontos meghatározni a tünetek megjelenésétől számított mennyi idő alatt érdemes megkezdeni a kezelést. Ismert, hogy a trombolitikus terápiát a lehető leghamarabb el kell végezni. Ellenkező esetben a vérzéses szövődmények kockázata meredeken megnő, érvénytelenítve a reperfúzió összes eredményét. A neuroprotektív szerek "terápiás ablakának" időtartamát azonban még nem határozták meg. Egy kísérletben az az időszak, amely alatt a neuronális károsodás csökkenthető, az iszkémia modelljétől és súlyosságától, valamint az alkalmazott neuroprotektív szertől függ. Bizonyos esetekben a gyógyszer csak akkor hatékony, ha az iszkémia kezdete előtt adják be. Más esetekben a károsodás csökkenthető, ha a gyógyszert az iszkémia beállta után 24 órán belül adják be. A klinikai helyzet összetettebb. A kísérleti modellben a standard körülményektől eltérően a beteg érelzáródásának mértéke idővel változhat. Fennáll az ischaemiás zóna kiterjedésének veszélye is a stroke utáni első napokban. Így a késleltetett terápia inkább a közeljövőben károsodó területeket védheti, mintsem a már sérült területek helyreállítását elősegítené.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Neuroprotektív szerek

Amikor a védelmet az anyagcsere-stressz kontextusában vizsgáljuk, világossá válik, hogy az ilyen sokféle ágens miért képes csökkenteni az ischaemiás sejtkárosodást szövetkultúrákban vagy kísérleti állatokban. Számos, feltételezett neuroprotektív hatású anyag jelenleg klinikai vizsgálatok alatt áll, beleértve a III. fázisú vizsgálatokat is.

Cerestat

A Cerestat egy nem kompetitív NMDA receptor antagonista. A gyógyszert nemrégiben tesztelték egy III. fázisú vizsgálatban, de felfüggesztették. Az NMDA receptor blokáddal kapcsolatos fő mellékhatások az álmosság és a pszichotomimetikus hatás voltak. Emlékeztetni kell arra, hogy a fenciklidin (egy visszaélést okozó pszichoaktív anyag) és a ketamin (egy disszociatív érzéstelenítő) szintén nem kompetitív NMDA receptor antagonisták. Az NMDA receptor antagonisták fejlesztésével kapcsolatos egyik legfontosabb probléma a neuroprotektív, de nem pszichotomimetikus hatást kiváltó dózis meghatározása.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefén)

A Querven egy opioid receptor antagonista, amelyet a klinikusok már alkalmaztak az opioidok hatásainak blokkolására. Az opioid receptor antagonista neuroprotektív hatást fejt ki a stroke állatmodelljeiben, valószínűleg a glutamát felszabadulását gátló képességének köszönhetően.

[ 27 ], [ 28 ]

Leállás (lubeluzol)

A prosynap hatásmechanizmusa továbbra sem ismert, bár kimutatták, hogy csökkenti a glutamátreceptor aktivációja által közvetített szövettenyészet-károsodást.

[ 29 ]

Citikolin (citidil-difoszfokol)

A citikolin hatása nem tűnik összefüggésben a glutamáterg transzmisszió gátlásával. A citikolin egy természetes anyag, amely prekurzorként szolgál a lipidszintézis folyamatában. Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy orális adagolás után főként két komponenssé metabolizálódik - citidinné és kolinná. Patkányokban az orálisan adagolt citikolin megváltoztatja az agy lipidösszetételét. A gyógyszer neuroprotektív tulajdonságait vizsgáló legújabb klinikai vizsgálatokban a gyógyszer hatástalannak bizonyult, ha a tünetek megjelenésétől számított 24 órán belül adták be.

A stroke-betegeken végzett legújabb, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok sem igazolták a GABA-receptor agonista klometiazol neuroprotektív aktivitását.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]